JP2006508925A - 重篤患者を治療するための方法および調製物 - Google Patents
重篤患者を治療するための方法および調製物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2006508925A JP2006508925A JP2004536697A JP2004536697A JP2006508925A JP 2006508925 A JP2006508925 A JP 2006508925A JP 2004536697 A JP2004536697 A JP 2004536697A JP 2004536697 A JP2004536697 A JP 2004536697A JP 2006508925 A JP2006508925 A JP 2006508925A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- mbl
- use according
- polypeptide
- medicament
- patients
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000028399 Critical Illness Diseases 0.000 title claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 21
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 4
- 102000009112 Mannose-Binding Lectin Human genes 0.000 claims abstract description 273
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 claims abstract description 273
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 37
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 28
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 17
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims abstract description 11
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 37
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 36
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 34
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 33
- 230000034994 death Effects 0.000 claims description 12
- 231100000517 death Toxicity 0.000 claims description 12
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 10
- 101001056128 Homo sapiens Mannose-binding protein C Proteins 0.000 claims description 8
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 claims description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000013638 trimer Substances 0.000 claims description 3
- 230000008733 trauma Effects 0.000 claims 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 abstract description 6
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 16
- 108700041239 Mannose-Binding Protein Deficiency Proteins 0.000 description 13
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 12
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 208000034486 Multi-organ failure Diseases 0.000 description 11
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 11
- 208000029744 multiple organ dysfunction syndrome Diseases 0.000 description 11
- 208000010718 Multiple Organ Failure Diseases 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 102100026061 Mannan-binding lectin serine protease 1 Human genes 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 8
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 8
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 6
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920000057 Mannan Polymers 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 206010051379 Systemic Inflammatory Response Syndrome Diseases 0.000 description 5
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 5
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 5
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 4
- 101001055956 Homo sapiens Mannan-binding lectin serine protease 1 Proteins 0.000 description 4
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 4
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 4
- 101710117390 Mannan-binding lectin serine protease 1 Proteins 0.000 description 4
- 102100026046 Mannan-binding lectin serine protease 2 Human genes 0.000 description 4
- 101710117460 Mannan-binding lectin serine protease 2 Proteins 0.000 description 4
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000005227 gel permeation chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000007124 immune defense Effects 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 3
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 3
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 206010036105 Polyneuropathy Diseases 0.000 description 3
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 3
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 101150011109 mbl gene Proteins 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 3
- 230000035939 shock Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 2
- 206010048998 Acute phase reaction Diseases 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 238000001135 Friedman test Methods 0.000 description 2
- 108700039691 Genetic Promoter Regions Proteins 0.000 description 2
- 241000701074 Human alphaherpesvirus 2 Species 0.000 description 2
- 206010020843 Hyperthermia Diseases 0.000 description 2
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 2
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 2
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007675 cardiac surgery Methods 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000004154 complement system Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Chemical group 0.000 description 2
- 230000036031 hyperthermia Effects 0.000 description 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010202 multivariate logistic regression analysis Methods 0.000 description 2
- 206010034674 peritonitis Diseases 0.000 description 2
- 230000007824 polyneuropathy Effects 0.000 description 2
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 230000008718 systemic inflammatory response Effects 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- 241000299495 Arbacia crassispina Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- 241001155430 Centrarchus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010009192 Circulatory collapse Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000004405 Collectins Human genes 0.000 description 1
- 108090000909 Collectins Proteins 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 201000007336 Cryptococcosis Diseases 0.000 description 1
- 241000221204 Cryptococcus neoformans Species 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N D-mannomethylose Natural products CC1OC(O)C(O)C(O)C1O SHZGCJCMOBCMKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- -1 DNA encoding MBL Chemical class 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 1
- PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N Fucose Natural products C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C=O PNNNRSAQSRJVSB-SLPGGIOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- 241000713340 Human immunodeficiency virus 2 Species 0.000 description 1
- 206010021113 Hypothermia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N L-fucopyranose Chemical compound C[C@@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O SHZGCJCMOBCMKK-DHVFOXMCSA-N 0.000 description 1
- 108010042484 Mannose-Binding Protein-Associated Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029240 Neuritis Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108020005187 Oligonucleotide Probes Proteins 0.000 description 1
- 206010053159 Organ failure Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000004658 acute-phase response Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000656 anti-yeast Effects 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940125690 blood glucose regulator Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 230000008777 canonical pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 235000021277 colostrum Nutrition 0.000 description 1
- 210000003022 colostrum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000012050 conventional carrier Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 102000043411 human MBL2 Human genes 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000002998 immunogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 208000037797 influenza A Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 102000036209 mannose binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108020003928 mannose binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 125000000311 mannosyl group Chemical group C1([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000696 methanogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002751 oligonucleotide probe Substances 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007918 pathogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 208000019629 polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000012959 renal replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 238000004879 turbidimetry Methods 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000003519 ventilatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/27—Growth hormone [GH], i.e. somatotropin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本発明は、重篤患者を処置または治療するための救命薬を製造するための血液マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）レギュレーターの使用に関する。さらに、重篤度ＩＣＵ患者における死亡率を予測するためのＭＢＬの測定の使用を包含する。本発明の１つの別の態様は、集中治療室(ＩＣＵ)に入れられる患者の予防的および／または治療的処置におけるＭＢＬのモノマーおよびオリゴマーの使用である。
Description
技術分野
本発明は、重篤患者を処置または治療するための救命薬（life saving drug）を製造するための血液マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）レギュレーターの使用に関する。さらに、重篤ＩＣＵ患者における死亡率を予測するためのＭＢＬの測定値の使用を請求する。本発明の１つの別の態様は、集中治療室(ＩＣＵ)に入る患者の予防的および／または治療的処置におけるＭＢＬのモノマーおよびオリゴマーの使用である。
本発明は、重篤患者を処置または治療するための救命薬（life saving drug）を製造するための血液マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）レギュレーターの使用に関する。さらに、重篤ＩＣＵ患者における死亡率を予測するためのＭＢＬの測定値の使用を請求する。本発明の１つの別の態様は、集中治療室(ＩＣＵ)に入る患者の予防的および／または治療的処置におけるＭＢＬのモノマーおよびオリゴマーの使用である。
本発明の背景
長期化した重篤患者の死亡率は２０％を越えており、ほとんどの死亡が敗血症および多臓器不全を起因としている(Van den Berghe G et al. , N Engl J Med 2001; 345 (19): 1359-67; Takala J, et al. N Engl J Med 1999; 341 (11):785-92)。毎年、これらの病状は、アメリカ合衆国だけで５０００００以上の患者に影響する(Wheeler AP et al. N.Engl. J. Med. 1999; 340 (3): 207-14)。重篤中の重度の感染の増加は、臓器機能に対する過剰な全身性炎症応答の有害作用と同様処置可能である。
長期化した重篤患者の死亡率は２０％を越えており、ほとんどの死亡が敗血症および多臓器不全を起因としている(Van den Berghe G et al. , N Engl J Med 2001; 345 (19): 1359-67; Takala J, et al. N Engl J Med 1999; 341 (11):785-92)。毎年、これらの病状は、アメリカ合衆国だけで５０００００以上の患者に影響する(Wheeler AP et al. N.Engl. J. Med. 1999; 340 (3): 207-14)。重篤中の重度の感染の増加は、臓器機能に対する過剰な全身性炎症応答の有害作用と同様処置可能である。
成人集団におけるＭＢＬの平均血清濃度は、１０００−２０００ ng/mlで、非常に変動が大きい(Turner MW and Hamvas RM. Rev.Immuno genet. 2000; 2 (3): 305-22)。血清濃度における患者間の差違は、基本的に遺伝子的要因によって生じる。エキソン１内と同様ＭＢＬ遺伝子のプロモーター領域でのポイントミューテーションは、高い発生率で起こる。結果として、ほぼ集団の３分の１は、５００ng/ml以下のＭＢＬ濃度を示し、その１０％以上は、５０ng/ml以下のＭＢＬ濃度を示す(Steffensen R, et al. J. Immunol. Methods 2000; 241 (1-2): 33-42)。通常、ＭＢＬレベルの対象内の変動は非常に少ないが(Hansen TK, et al. J. Clin.Endocrinol. Metab 2001; 86 (11): 5383-8)、血清濃度は急性期応答中に増加し(Thiel S, et al. Clin. Exp. Immunol. 1992; 90 (1): 31-5)、成長ホルモン(ＧＨ)投与(Hansen TK, et al. J. Clin. Endo- crinol. Metab 2001; 86 (11): 5383-8)によって特異的に誘導され得る。ＭＢＬの欠乏は、感染事象の増加と関連があるが(Super M, et al. Lancet 1989; 2 (8674): 1236-9; Koch A, et al. JAMA 2001 ; 285 (10): 1316-21; Summerfield JA, et al. BMJ 1997; 314 (7089): 1229-32; Garred P, et al Lancet 1995; 346 (8980): 941-3）、免疫系の過剰のために、他の共存する免疫異常が存在する場合、リスク増加が表面化する。これと一致して、癌の化学療法を受けている患者におけるＭＢＬの低レベルが、発熱性好中球減少の出現および重度な感染の頻度増加と関連があると最近報告されている(Neth O, Hann I, et al. Lancet 2001; 358 (9282): 614-8.; Peterslund NA, et al. Lancet 2001; 358 (9282): 637-8)。免疫適格の重篤患者におけるＭＢＬ濃度の減少に対する疾患の経緯への影響力は、いまだ試験されておらず、本発明の一つの目的である。
本試験では、ＭＢＬが重篤患者の予後にどのように影響するのかが調査された。処置に関係なく全ての患者において、ＭＢＬ濃度は集中治療の時間と共に有意に増加し(Ｐ＜0.0001)、この増加は、ベースラインＭＢＬ濃度に独立して上昇するが、生存者によるものであった。本試験では、低いＭＢＬレベルが、重篤患者における負の結果であった。ベースラインでのＭＢＬ濃度は、生存者中の濃度が非生存者のほぼ３倍であった(p=0.04)。
本発明は、重篤患者におけるＭＢＬレベルを、通常レベル、好ましくは２５０μg/1血清以上のレベル、より好ましくは、５００μg/ｌの血清以上のレベルまで、より好ましくは１０００ng/ml以上のレベルに、そして最も好ましくは１０００ng/ml〜２０００ng/mlのレベルに回復することが、集中治療室(ＩＣＵ)内の重篤患者の生存などの予後を改善するために使用され得ることを示す。しかし、本発明に従って、肝細胞を刺激して、ＭＢＬを合成および／または放出し、その結果、循環するＭＢＬレベルの増加を用いると同じ結果を得る活性なＭＢＬ誘導体または生物学的に活性な物質群の化合物が、同じ結果を得るということは当業者には明からであろう。
ＭＢＬは、様々な源から入手し得る。
マンナン結合レクチンは、Ｃａイオンの存在下でマンナンセファロース(セファロースマトリックス結合されたマンナン)でアフィニティークロマトグラフィーによって、1983年にヒト血清から最初に単離された(Kawasaki N. et al, J. Biochem (Tokyo), 1983, 94, 937-947)。アフィニティーカラムからＭＢＬの溶出が、ＥＤＴＡを用いて行われた。マンノース結合タンパク質の精製に関する改良された方法が、下記文献に記載されている：Ezewkowitz Raymond US 5270199; S. M. Tan et al Biochemical journal Vol. 319, no 2,15 October 1996, pages 329-332;R Koppel et al Journal of chromatography B.: Biomedical Applications. , vol. 662, no 2,1994 pages 191-196.; D. C. Kilpatrick Transfusion Medicine, vol. 7, no. 4,1997 pages 289-294 and WO99/64453 Laursen Inga。ＭＢＬは、Wild et al. , Biochem. J. , 210: 167-174 1983 または Drickamer et al. , J. of Bio. Chemistry, 261: 6878-6887 1986に記載のようにマンノース・セファロースカラムから溶出することによって単離され得る。ＭＢＬは、遺伝子工学的に処理された細胞において産生されうる。組み換体ＭＢＬは、哺乳類動物細胞、例えば、ミエローマ細胞、チャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、ヒト肝細胞およびヒト胚腎臓(ＨＥＫ)細胞培養(Vorup-Jensen,-T et al. IntImmunopharmacol. 2001 Apr; 1 (4): 677-87)によって、または、例えばUS6337193に記載されているようにメタン産生酵母株でＭＢＬの発現によって、産生された(Ezekowitz, U. S. Pat. No. 5,270, 1999)。
マンナン結合レクチンは、Ｃａイオンの存在下でマンナンセファロース(セファロースマトリックス結合されたマンナン)でアフィニティークロマトグラフィーによって、1983年にヒト血清から最初に単離された(Kawasaki N. et al, J. Biochem (Tokyo), 1983, 94, 937-947)。アフィニティーカラムからＭＢＬの溶出が、ＥＤＴＡを用いて行われた。マンノース結合タンパク質の精製に関する改良された方法が、下記文献に記載されている：Ezewkowitz Raymond US 5270199; S. M. Tan et al Biochemical journal Vol. 319, no 2,15 October 1996, pages 329-332;R Koppel et al Journal of chromatography B.: Biomedical Applications. , vol. 662, no 2,1994 pages 191-196.; D. C. Kilpatrick Transfusion Medicine, vol. 7, no. 4,1997 pages 289-294 and WO99/64453 Laursen Inga。ＭＢＬは、Wild et al. , Biochem. J. , 210: 167-174 1983 または Drickamer et al. , J. of Bio. Chemistry, 261: 6878-6887 1986に記載のようにマンノース・セファロースカラムから溶出することによって単離され得る。ＭＢＬは、遺伝子工学的に処理された細胞において産生されうる。組み換体ＭＢＬは、哺乳類動物細胞、例えば、ミエローマ細胞、チャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細胞、ヒト肝細胞およびヒト胚腎臓(ＨＥＫ)細胞培養(Vorup-Jensen,-T et al. IntImmunopharmacol. 2001 Apr; 1 (4): 677-87)によって、または、例えばUS6337193に記載されているようにメタン産生酵母株でＭＢＬの発現によって、産生された(Ezekowitz, U. S. Pat. No. 5,270, 1999)。
臨床で使える等級のＭＢＬが得られ、点滴に対して安全であることが示されてきた。例えば、プールされたヒトドナー血清誘導ＭＢＬが、安全に患者に投与され得ることが長期疾患に罹った患者においてすでに示されている(Garred,-Peter ; et al.Pediatr-Puhnonol. 2002 Mar; 33 (3): 201-7)。さらに、本発明は、以前に免疫抑制状態とされていなかった(例えば、臓器移植後または疾患による免疫抑制されていない)ＩＣＵの重篤患者に対する有効なＭＢＬ治療を初めて明らかにする。
さらに、肝細胞を刺激して、ＭＢＬを合成および／または放出し、その結果、循環するＭＢＬレベルを増加させる生物学的に活性な物質の群の化合物は、予防的または治療的処置に使用し、その結果、ＩＣＵの重篤患者の生存率を改善し得ることは、当業者には明からであろう。成長ホルモンのようなＭＢＬの分泌を促進する活性を有する化合物は、本発明の時期以前にすでに充分に開示されていた(Hansen,-T-Ket al. J-Clin-Endocrinol-Metab. 2001 Nov; 86 (11): 5383-8)。
ＭＢＬの一般構造は、ＥＰ０３７５７３６Ｂ１（１９９８年５月１３日、１９９８年８月５日）に示されている。
核酸、例えばＭＢＬをコードするＤＮＡは、例えばＵＳ５２７０１９９に記載のような標準的な技術によって単離され得る。例えば、核酸に特異的なオリゴヌクレオチドプローブが構築され、Drickamer et al, J. Biol. Chem., 261: 6878 (1986)に記載されているようなゲノムまたはｃＤＮＡライブラリーのいずれかがプローブに使用され得る。あるいは、関連遺伝子由来のゲノムフラグメントがプローブとして用いられ得る。好ましくは、該プローブは、ＭＢＬの糖鎖結合ドメインの領域と相同である。この技術によって単離されたクローンは、遺伝子工学的に構築した核酸を含有する。一旦単離してから、ＭＢＬをコードする遺伝子は、組み換体ＭＢＬまたはそのペプチドフラグメントを製造するために有用である。さらに、該核酸は、修飾ペプチオドを発現するための標準技術によって修飾され得る。例えば、ヒト肝臓ｃＤＮＡライブラリーは、Woods ら（Proc Natl. Acad. Sci. USA. 5661,1982）によって説明されるような標準的技術によって構築された。
このライブラリーは、Ｄrickamer (J. Biol. Chem. 263: 9557,1988)に記載のようなＸｈｏＩおよびＥｃｏＲＩを用いて、切断したゲル精製した放射性標識ラットＭＢＬ−ＣｃＤＮＡ配列を用いてプローブされた。かかるプローブは、非ストリンジェントな条件下で用いて潜在的に有用なクローンを同定した(Kwiatkowski et al. 323 Nature 455,1986 ; Messing et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 74:3642, 1977)。ＭＢＬｃＤＮＡクローンは、例えばヒトゲノムライブラリーのためのプローブとして使用される。かかるライブラリーは、例えば標準的な技術によって構築され、ストリンジェントな条件下でハイブリダイズしたクロ−ンが単離され得る。
ＭＢＬペプチドフラグメントの発現は、標準的方法によってなされ得る。例えば、ＭＢＬをコードするＤＮＡ、好ましくはｃＤＮＡの所望の領域は、上記クローンの１つから単離され、いくつかの標準的発現ベクターのいずれか１つに挿入される。発現のための好ましい領域は、海洋性 urchin A. crassispina の体腔液から単離された糖鎖結合レクチン (Giga et al. , J. Biol. Chem. 13: 6197,1987); チキン軟骨・コア・プロテオグリカンタンパク質(Shigaku et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83: 5081,1986)およびＩｇＥ Ｆｃ 受容体(Ikuta et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA 84: 819,1987)をコードしている領域である。
このように発現されたペプチドまたはＭＢＬそれ自身に対する抗体は、標準技術によって産生され得る。それらは、モノクローナルまたはポリクローナルであり、動物の血清内または臨床診断テストにおいてペプチドの同定に有用であり得る。
多くの糖鎖結合タンパク質（レクチンなど）は、ヒトにおいてよく知られている。１つのグループはＣ型レクチンである。このＣ型レクチンは、カルシウム依存性の糖鎖認識ドメインである（Ｃ型ＣＲＤ)(Weis WI, Taylor ME and Drickamer K (1998) Immunological Reviews 163: 19-34)。マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）は、マンノース-結合レクチン、マンナン-結合タンパク質またはマンノース-結合タンパク質（ＭＢＰ) と同義であり、コレクチンと呼ばれているＣ型レクチンのサブグループに属する。これらの可溶性タンパク質は、コラーゲン軸に結合した３つのＣＲＤが存在しているサブユニットから構成される (Holmskov, U. , Malhotra, R. , Sim, R. B., and Jensenius, J. C. (1994) Immunol. Today 15: 67-74)。ＭＢＬは、広い範囲の微生物によって示される糖鎖と相互作用し、蓄積している証拠から、それは内在的免疫防御において重要な役割を果たすことを示す(Turner, M. W. (1996) Immunol. Today 17: 532-540)。
ＭＢＬは、糖鎖に結合すると補体系を活性化され得る。補体系は、３つの異なる経路を介して活性化される：標準的経路、代替経路およびＭＢＬを微生物によって示された糖と結合することによって開始されるマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）経路。代替経路およびＭＢＬ経路の成分は内在的免疫防御の一部であり、天然のまたは非クローナル、免疫防御とも呼ばれ、一方標準的経路は特定の免疫防御の抗体との協力を包含する(Janeway CA, et al (1999) Immunobiology, the Immune system in health and disease, Fourth Edition, Churchill Livingstone)。
ＭＢＬは、肝細胞によって肝臓内で合成され、血液中に分泌される。それは、細菌、酵母、寄生原生動物およびウイルス上の糖鎖構造物と結合し、末端の細胞溶解性の補体成分の活性化によって微生物を殺傷するか、または食作用の増進 (オプソニン化) により、その抗菌活性を示す。ＭＢＬのsertiform構造は、標準的経路における第一成分のイムノグロブリン結合副次的成分であるＣｌｑのブーケ様構造にいくらか類似している(Turner, M. W. (1996) Immunol. Today 17: 532-540)。Ｃｌｑは、２つのセリンプロテアーゼ、ＣｌｒおよびＣｌｓと関連し、Ｃｌ複合体を形成する。同様に、ＭＢＬは、セリンプロテアーゼＭＡＳＰ-１(Matsushita, M. and Fujita, T (1992). J. Exp. Med. 176: 1497-1502)、ＭＡＳＰ-２ (Thiel S, et al. Nature, 386 (6624): 506-510)、ＭＡＳＰ-３(Dahl MR, et al. Immunity. 2001; 15(1): 127-35)およびＭＡＰｌ９と呼ばれる別のタンパク質 (Stover CM, et alJ Immunol 162 : 3481-3490) と関連している。ＭＡＳＰ-１、ＭＡＳＰ-２およびＭＡＳＰ-３は、ＣｌｒおよびＣｌｓのものと同一のモジュラー構造を有する（Dahl MR, et al Immunity. 2001; 15(1) : 127-35）。ＭＢＬの糖鎖への結合は、ＭＡＳＰ-１、ＭＡＳＰ-２およびＭＡＳＰ-３の活性化を誘導する。次いで、活性化されたＭＡＳＰ-２は、補体ファクターＣ４およびＣ２の解裂によりＣ３変換酵素、Ｃ４ｂＣ２ｂを生じる(Thiel Set al (1997) Nature, 386 (6624): 506-510)。この研究報告は、ＭＡＳＰ-１がＣ３を直接活性化し得ることを示唆する(Matsushita M. et al J. Exp. Med. 1992; 176 (6): 1497-502)。ＭＡＳＰ-３の基質となりうるものは知られていない。ＭＢＬ／ＭＡＳＰ複合体の化学量論および活性化経路は全く知られていない。ＭＢＬは、別の動物、例えば齧歯類、畜牛、トリおよびサルにおいて特性分析されてきた。
ヒトＭＢＬタンパク質は、１８個までの同一の３２ｋＤａポリペプチド鎖から構成され(Lu, J. , et al. (1990) J. Immunol. 144: 2287-2294)、その各々は、３つのシステイン残基を含む２１個のアミノ酸の短いＮ末端セグメントを包含し、Ｇｌｎ残基に遮られたコラーゲン様モチーフＧｌｙ−Ｘ−Ｙの７回の反復が続き、別の１２回のＧｌｙ−Ｘ−Ｙ反復が続く。小さい３４個の残基「ネック−領域（neck-region）」は、Ｃ−末端の、９３個のアミノ酸のＣａ２＋依存性レクチンドメインを、分子のコラーゲン様部分と結合させる(Sastry, K. , et al. (1989) J. Exp. Med. 170: 1175-1189)。
ポリペプチド鎖のコラーゲン様領域は、個々のサブユニット間と、各サブユニット中のポリペプチド鎖間との両方をジスルフィド架橋により共有結合され、これらのポリペプチド鎖からなるサブユニットと結合される(Turner, M. W. (1996) Immunol. Today 17: 532-540)。
しかし、これらのジスルフィド架橋の位置は、完全に解明されているわけではない。ＭＢＬの非還元条件下でＳＤＳＰＡＧＥ分析は、共有結合されたサブユニットの３x３、４x３、５x３および６x３複合体のブロックを推定的に示す２００ｋＤａ以上の見かけの分子量（ｍ.ｗ.)のバンドを示す(Lu, J. , et al. (1990) J. Immunol. 144: 2287-2294)。
天然のヒトＭＢＬタンパク質におけるサブユニットの実際の数は議論のまとである。超遠心分離の使用によって、Lipscombeらは、２５％のヒト血清ＭＢＬが２-３個のトリマーと６個のトリマーのサイズを達成する非常に小さなフラクションから作られることを示唆するデータを得た(Lipscombe, R. J. , et al. (1995) Immunology 85: 660-667)。相対的定量化は、化学ルミネセンスによって現像されるWestern blotの濃度計測によって実施された。イオン交換クロマトグラフィーィーからの画分のＳＤＳ−ＰＡＧＥ分析により、共有結合したＭＢＬサブユニット鎖の優勢種がテトラマーからなるが、一方でペンタマーまたはヘキサマー複合体のみが補体を活性化したことがわかった(Lu, J., et al. (1990) J. Immunol. 144: 2287-2294. )。これに対して、ゲル浸透クロマトグラフィー分析法(ＧＰＣ)は、ＭＢＬがＣｌ複合体とサイズで比較し得ることを示唆する。ＧＰＣは、ＭＢＬ分子の形成中にタンパク質同士の弱い相互作用の重要性に関する試験を考慮し、また標準的なＭＢＬアッセイ技術と組合せて、ＧＰＣ画分中のＭＢＬ含量の公平な決定を考慮する条件下で実施され得る。
ヒト血清中のＭＢＬの濃度は、一般に遺伝学的に決定されるが、急性期反応中に３倍までの増加が報告されている（Thiel S. et al. (1992) Clin ExpImmunol 90 : 31-35)。構造変化を起こす３つの突然変異、さらにプロモーター領域内の２つの突然変異は、ＭＢＬ欠乏と関連している(Madsen, H. O. , et al. (1994) Immunogenetics 40: 37-44)。ＭＢＬ欠乏は、様々な感染に対する罹病性と関連している。異常かつ重篤な感染に罹患する５人の成人に関する試験は、３人が構造的ＭＢＬ突然変異についてホモ接合体であり、２人がヘテロ接合体であることを示した(Summerfield JA, et al (1995) Lancet 345: 886-889)。非ＨＩＶ関連免疫不全のためDanish National Hospitalに入院している２２９人の子供についての調査は、構造的ＭＢＬ突然変異体アレルに対するホモ接合体が、コントロール群で示されるものよりも１０倍高い頻度であることを示した(Garred P, et al. (1995) Lancet 346: 941-943)。ロンドンのSt Mary's Hospitalに連続入院した子供６１７人のアロタイプは、突然変異体アロタイプについてホモ接合性およびヘテロ接合性に関する頻度が、感染した患者が感染していない患者以上に有意に高いことを示した。(Summerfield JA, (1997) BioMed J 314: 1229-1232)。
ＭＢＬは、広範なオリゴサッカリドに結合し得る。ＭＢＬは自己決定子（self-determinants）を通常認識しないが、微生物上にある反復性糖鎖決定因子との相互作用に非常に適している。イン・ビトロで、酵母(Candida albicans および Cryptococcus neoformans)、ウイルス(ＨＩＶ−１、ＨＩＶ−２、ＨＳＶ−２および様々なタイプのインフルエンザＡ)および多数の細菌は、ＭＢＬに認識されることを示した。ある細菌の場合、ＭＢＬとの結合は、カプセルの存在によって損なわれる(van Emmerik, LC, et al. (1994) Clin. Exp. Immunol. 97: 411-416)。しかし、被包性細菌(Neisseria meningitidis)は、ＭＢＬの強い結合を示し得る(Jack DL, et al. (1998) B. J Immunol 160: 1346-1353)。
ＭＢＬ欠乏者に感染する微生物は、細菌、ウイルスおよび真菌類起源からの多様な種を示す(Turner, M. W. (1996) Immunol. Today 17:532-540 ; Summerfield JA, et al. (1997) BioMed J 314: 1229-1232)。ＭＢＬは、ほとんどの細菌に対して一般的な防御分子であり得るし、なぜ非常に多くの細菌が非病原性であるかという理由であろう。
蓄積されたデータはＭＢＬの保護効果の概念を支持するが、いくつかの微生物、特に細胞内病原性による感染が、ＭＢＬ欠乏者よりもＭＢＬ充足者において高い頻度に達することを示唆している所見がある(Garred, P, et al. (1994) Eur. J. Immunogen. 21: 125-131 and Hoal-Van Helden EG, et al (1999) Pediatr Res 45:459-64 ; Hoal-Van Helden EG, et al. (1999) Pediatr Res 45: 459-64)。これは、動物試験の結果と一致しており、そこでＨＳＶ−２の数の増加が、ヒトＭＢＬで予め注射されたマウスの肝臓で見出された(Fischer, PB, et al. (1994) Scand J Immunol 39: 439-445)。
我々は、低いＭＢＬレベルが、非免疫抑制状態の重篤患者における予後に影響するかどうかを調べた。遅延性の重篤は、実質的な代謝攪乱および死亡の高リスクと関連している(Van den Berghe G. et al 2000; 143(1) : 1-13)。長期化した重篤患者のうちの死亡率は、２０％を越えており、ほとんどの死亡が敗血症および多臓器不全に関与している(Van den Berghe G, et al. N Engl J Med 2001 ; 345 (19): 1359-67; Takala J, et al. N Engl J Med 1999; 341(11) : 785-92)。毎年、これらの病状は、アメリカのみで５００,０００人以上の患者に影響する(Wheeler AP and Bernard GR. N.Engl.J. Med. 1999; 340 (3): 207-14)。重篤の間、感染が重度であるという強い感受性に加えて臓器機能に対する過剰な全身性炎症反応に関する有害作用が働いている。
以前、ＭＢＬ点滴は、免疫抑制状態の患者においてＭＢＬ欠乏を処置するために提案されてきた。免疫抑制状態とは、その通常の意味、すなわち感染に対する免疫応答を喚起し得ない個体において使用される。ＭＢＬ欠乏は、しばしば任意レベルの約５０ng/mlに定義される。このレベルは、様々なＭＢＬ試験アッセイの感受性と同一であることが多く、そのため該レベルは、実質的にＭＢＬが検出され得ないレベルとして設定されている。化学療法によって処置される患者の場合では、５００ng/mlのレベルは、この状態においてＭＢＬ欠乏を定義すると示唆されている。
本発明は、ＭＢＬをＩＣＵ入院患者に投与することにより、長期ＩＣＵ滞在中に免疫抑制状態でなかった患者の死亡リスクを低下し得ることを示す。問題の該患者は、５００ng/ml血清以下のＭＢＬレベルを有し得る。臨床で使える等級のＭＢＬは、利用し得るし、注入に対して安全であることが示されてきた(Garred, -Peter ; et aLPediatr-Pulmonol. 2002 Mar ; 33 (3): 201-7)。本来のＭＢＬと同様の構造および活性を有すると考えられる組み換え体ＭＢＬの生成物が達成されている(patent application PA 1999 00668/C5/KH)。
本発明の要約
本発明は、ＩＣＵに入院した個体の処置のために、天然起源、または組み換え技術またはその他のＭＢＬ産生細胞系によって産生された物質から精製されたＭＢＬの使用を特徴とする。ＭＢＬは、処置の開始前または後および適当であると考えられる継続時間の間に投与され得る。
本発明は、ＩＣＵに入院した個体の処置のために、天然起源、または組み換え技術またはその他のＭＢＬ産生細胞系によって産生された物質から精製されたＭＢＬの使用を特徴とする。ＭＢＬは、処置の開始前または後および適当であると考えられる継続時間の間に投与され得る。
一つの態様において、本発明は、ＩＣＵに入院した個体、すなわち重篤患者に対する処置、またはＩＣＵへの入院との関連が知られている方法/処置(例えば、主要な外科手術)を理由とする長期ＩＣＵ入院のリスクがある個体の処置に関する。
従って、ＩＣＵ滞在中に生じる合併症は、問題の個体を炎症性症状および実際の死亡に関する高いリスクにさらしやすい。本発明によって、長期ＩＣＵ入院のリスクと関連があると知られている方法/処置(例えば、主要な外科手術)の前またはその間、該患者を予防的に処置することが可能である。長期ＩＣＵ入院のリスクと関連があると知られている処置の前またはその間に、ＩＣＵの合併症を予防的に処置することにより、敗血症由来の死亡率およびＩＣＵ滞在中に生じる敗血症のショックを低下させることが可能である。
別の態様において、本発明は、５００ng/ml以下のＭＢＬの血清レベルを初期に有する個体において、集中治療中に得られる状態の予防的、改善的または治療的処置のための医薬の製造において、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドモノマー、または少なくとも１つのマンナン結合レクチン(ＭＢＬ)ポリペプチドモノマーを含有する少なくとも１つのオリゴマーを含む組成物の使用に関連する。
さらに別の態様において、この個体から得られる血漿または血清中のＭＢＬの濃度の測定および測定された濃度を基にした確率の評価により、ＩＣＵに入った個体における致命的な予後のリスクを予測するための方法を提供する。
定義
本明細書中「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」なる用語は、ショック中に放出された炎症性のメディエーターに対する二次的な複数システム傷害を生じる初期発作のあとに起こる制御不能の疾患プロセスを指す。それは、感染または非感染であり得る、炎症または損傷に対する応答を意味し、次の２つを有することによって定義される：１）３８℃以上、または３６℃以下の体温、２）心拍数 ＞９０、３）呼吸数 ＞２０またはＰaco２＜３２torr、４）ＷＢＣ＞１２０００/mm３ または ＜４００００、または＞１０％バンド。
本明細書中「全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）」なる用語は、ショック中に放出された炎症性のメディエーターに対する二次的な複数システム傷害を生じる初期発作のあとに起こる制御不能の疾患プロセスを指す。それは、感染または非感染であり得る、炎症または損傷に対する応答を意味し、次の２つを有することによって定義される：１）３８℃以上、または３６℃以下の体温、２）心拍数 ＞９０、３）呼吸数 ＞２０またはＰaco２＜３２torr、４）ＷＢＣ＞１２０００/mm３ または ＜４００００、または＞１０％バンド。
本明細書中「敗血症」なる用語は、上記記載のように「ＳＩＲＳ」を意味し、これは特に最初のショックフェーズに導く感染性傷害によって特に引き起こされる。
本明細書中「細菌」なる用語は、特に、血液培養によって検出される血液処置中の細菌の存在を意味する。
本明細書中「敗血症ショック」なる用語は、他の原因が存在しないベースライン値から、心収縮ＢＰ＜９０mmまたは４０mm Hgの低下を有する敗血症を意味する。
本明細書中「重篤患者(ＣＩＰ)」なる用語は、疾患または損傷により急激に生命を脅かす１つのまたは多臓器不全をこうむるか、またはこうむるリスクを持っている患者、手術されて合併症を併発する患者、主要な手術をうける前の週の間に生命維持に絶対必要な臓器が手術されている患者を意味する。通常また好ましくは、これらの状態は、分単位の（minute）治療および／または観察を長期間必要とし、通常または好ましくは、病院の一部または類似施設である集中治療室(ＩＣＵ)において、質および即時性の点で集中治療の高いレベルを提供され得る。重篤とは、死が起こり得るか、切迫している患者の疾患または状態と説明され、そして該患者は、集中的な看護および医療ケアの供給のために、連続追跡の高い品質かつ量を特徴とする、集中治療室(ＩＣＵ)、病院施設または類似の施設内で、全てまたは部分的に経腸栄養下で維持される。より制限された意味において、本明細書における用語「重篤患者」とは、疾患または損傷により急激に生命を脅かす１つのまたは多臓器不全をこうむるか、またはこうむるリスクを持っている患者、あるいは手術されて合併症を併発する患者、を意味する。さらにより制限された意味において、本明細書において使用される用語「重篤患者」は、疾患または損傷により、急激に生命を脅かす１つのまたは多臓器不全をこうむるか、またはこうむるリスクを持つ患者を意味する。同様に、この定義は、同様の表現、例えば、「患者の重篤」および「患者が重篤」にも適用する。重篤患者の例は、心臓手術、脳手術、胸部手術、腹部手術、血管手術または移植の患者、または神経系疾患、脳外傷、呼吸不全、腹部腹膜炎、多発外傷、重症火傷または重症多発神経炎に罹った患者である。
実施態様の説明
適応
以前にＭＢＬ注入が免疫抑制状態患者のＭＢＬ欠乏を治療するのに提案されている。免疫抑制状態患者とは、通常の意味すなわち感染に対する免疫応答を誘起できない者の意で用いられる。ＭＬＢ欠乏は多くの場合、約５０ｎｇ／ｍｌなる任意のレベルで定義されている。このレベルは種々のＭＢＬ試験方法の感度と同じであることが多く、それゆえＭＢＬが実質的には検出できないレベルとして定められてきた。化学療法の治療を受けている患者の場合は、この条件で５００ｎｇ／ｍｌのレベルがＭＢＬ欠乏の定義として提案されている。
適応
以前にＭＢＬ注入が免疫抑制状態患者のＭＢＬ欠乏を治療するのに提案されている。免疫抑制状態患者とは、通常の意味すなわち感染に対する免疫応答を誘起できない者の意で用いられる。ＭＬＢ欠乏は多くの場合、約５０ｎｇ／ｍｌなる任意のレベルで定義されている。このレベルは種々のＭＢＬ試験方法の感度と同じであることが多く、それゆえＭＢＬが実質的には検出できないレベルとして定められてきた。化学療法の治療を受けている患者の場合は、この条件で５００ｎｇ／ｍｌのレベルがＭＢＬ欠乏の定義として提案されている。
本発明によって、集中治療室（ＩＣＵ）入院患者に対するＭＢＬの投与が、長期ＩＣＵ滞在中に起こる敗血症および敗血性ショックから死亡のリスクを低減できる。問題になる患者は血清中のＭＢＬレベルが５００ｎｇ／ｍｌを下回り得る。
またＩＣＵ入院者の治療は、適切な抗生剤、抗ウイルス剤または抗真菌剤と併用して、彼らにＭＢＬを投与することによっても実施され得る。
殊に外科的または医薬治療によって長期ＩＣＵ入院のリスクを負っている者は、ＩＣＵ滞在中に起こる合併症（敗血症、敗血性ショックまたは多臓器不全）から死亡を減らすために、治療の前、その間ならびに恐らくその後にも、ＭＢＬによる予防的治療の恩恵を受けうる。
一般に、ＩＣＵに当てられ５００ｎｇ／ｍｌを下回るＭＢＬレベルの者はすべて、ＩＣＵ滞在中に起こる合併症（敗血症および敗血性ショック）から死亡リスクを減らすため、特定のＭＢＬレベルとは関係なくＭＢＬによる治療を受けるべきである。したがって、３００ｎｇ／ｍｌより少ないＭＢＬレベルの者、２００ｎｇ／ｍｌより少ないＭＢＬレベルの者、１００ｎｇ／ｍｌより少ないＭＢＬレベルの者、５０ｎｇ／ｍｌより少ないＭＢＬレベルの者のような、特に４００ｎｇ／ｍｌを下回るＭＢＬレベルの者は恩恵を受けうる。
このように本発明は特に血清中のＭＢＬレベルが０−５００ｎｇ／ｍｌの範囲にある者への治療薬剤を製造するための、ＭＢＬポリペプチドまたは血液ＭＢＬ増加因子の使用に関する。病態はＩＣＵでの治療が原因であるかもしれない。しかしながら病態はまた、長期ＩＣＵ滞在のリスクと関係していることが知られた外科的または医薬治療に起因しているかもしれない。
ＭＢＬ欠乏は獲得または先天性のいずれかの既知生成機構が存在しないのかもしれない。ＭＢＬレベルが５００ｎｇ／ｍｌを下回る者は、ＩＣＵが引き起こす病態を防ぐために、一般にＭＢＬ治療の恩恵を受けうる。
ひとつの実施態様にしたがって、本発明は重篤患者を処置または治療する救命薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
別の実施態様にしたがって、本発明は重篤患者を処置または治療する医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
さらに別の実施態様にしたがって、本発明は患者が危篤状態になることを防ぐ医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
さらなる実施態様にしたがって、本発明は重篤患者の生存率を高める医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
さらなる実施態様にしたがって、本発明は重篤患者が病院内、例えばＩＣＵ内にとどまる時間を減らす医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
さらなる実施態様にしたがって、本発明は特に重篤患者の敗血症および／またはそのメディエイターを予防または治療する医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
さらなる実施態様にしたがって、本発明は死亡率、入院期間、菌血症、換気支援の必要性、および透析の必要性を減らす医薬を製造するための、ＭＢＬまたは血液ＭＢＬ促進剤の使用に関する。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は心臓手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は脳手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は胸部手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は脳手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は胸部手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は腹部手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は血管手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は移植手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は神経系疾患に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は血管手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は移植手術を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は神経系疾患に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は脳外傷に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は呼吸不全に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は腹膜炎に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は多発外傷に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は呼吸不全に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は腹膜炎に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は多発外傷に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は重篤なやけどを負った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は重篤な神経障害に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は人工呼吸器を必要とする患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は重篤な神経障害に罹った患者である。
本発明のさらなる実施態様において、重篤患者は人工呼吸器を必要とする患者である。
さらに本発明は、新規な有用性、新規な活性および／または新規な薬剤の適応に関する情報の提供により、被験者にてＭＢＬの循環レベルを刺激する物質またはその組成の販売方法に関する。このような血液ＭＢＬレギュレーターを販売するひとつの方法は、ＭＢＬが、またはＭＢＬを合成および／または放出するよう肝細胞を刺激しその結果ＭＢＬの循環レベルを高める因子が、重篤患者を処置すること、またはＩＣＵ入院中に起こる合併症（敗血症および敗血性ショック）から死亡率を減らすことに恐らく利用できることを人、例えば医師に伝えることであろう。また別に、血液ＭＢＬレギュレーターまたはＭＢＬを販売する方法は、上述の広告または情報を配布することによるであろう。なおそのメディアはパンフレット、顧客用の包装に使われる包装資材、薬剤と共に提供される印刷物／ちらし、または患者向きの情報、ラベル、ホームページ、映画、広告映画、ビデオおよび類似物である。
本発明の請求範囲に包含される、血液ＭＢＬレギュレーターまたはＭＢＬを販売する別の方法は、本発明にしたがって血糖レギュレーターの新規な有用性、適応および作用に関する情報を提供するスピーカーを支援すること、または本発明にしたがって血液ＭＢＬレギュレーターまたはＭＢＬの新規な有用性、適応および作用に関する情報を提供する論文の著者を支援することである。他の変法としては、当業者には明白であるが、例えば上述のような配布および広告である。
ＭＢＬ
ＭＢＬ薬剤の製造に用いるＭＢＬ組成は入手可能などんなＭＢＬ源からも生産されうる。ＭＢＬ源は天然のＭＢＬであり得る。よってＭＢＬポリペプチドは生来の宿主生命体にて生産されので、このことはＭＢＬがＭＢＬ正常発現細胞によって生産されることを意味している。ＭＢＬ組成を生産するひとつの従来型の方法は、ヒトの体液、例えば血清または血漿からＭＢＬを抽出することによる。
ＭＢＬ薬剤の製造に用いるＭＢＬ組成は入手可能などんなＭＢＬ源からも生産されうる。ＭＢＬ源は天然のＭＢＬであり得る。よってＭＢＬポリペプチドは生来の宿主生命体にて生産されので、このことはＭＢＬがＭＢＬ正常発現細胞によって生産されることを意味している。ＭＢＬ組成を生産するひとつの従来型の方法は、ヒトの体液、例えば血清または血漿からＭＢＬを抽出することによる。
別の態様にて、ＭＢＬポリペプチド・オリゴマーは、ＭＢＬポリペプチドを生来的には発現しない宿主生命体によって、例えば組み換え技術によって生産される。
最初の実施態様では、ＭＢＬ源は血清であり、これからＭＢＬ組成が血清、血漿、乳製品、初乳または同様のものを適切な精製方法、例えばマンノースまたはマンナン・マトリックスのような炭化水素誘導体のマトリックスを用いたアフィニティー・クロマトグラフィーによる精製によって得られる。このような方法はＷＯ９９／６４４５３（出典明示により本明細書の一部とする）に論じられている。
ＭＢＬ薬剤の製造に用いられるＭＢＬ組成は、好ましくは血清中のＭＢＬのサイズ分布と本質的に同じサイズ分布、例えば血清中ＭＢＬのサイズ分布像に少なくとも８０％同じサイズ分布像を、より好ましくは血清中ＭＢＬのサイズ分布像に少なくとも９０％同じサイズ分布像を、より好ましくは血清中ＭＢＬのサイズ分布像に少なくとも９５％同じサイズ分布像をもつＭＢＬオリゴマー含む。
マトリックスはＭＢＬが結合する炭化水素または炭化水素の混合物で誘導化される。マトリックスは、好ましくはマンノース、フコース、Ｎ−アセチル−グルコサミンまたはグルコース誘導化マトリックス、例えば最も好ましくはマンノース・マトリックスである。
炭化水素誘導化マトリックスの選択性は、非誘導化マトリックスのようなマトリックスがＭＢＬペプチドに本質的に親和性をもたないことを保証することによって得られる。このことは、このようなマトリックスが炭化水素をもたないときに保証されうる。
マトリックスはクロマトグラフィーに適切ないかなる形であってもよく、多くはプラスチック・ビーズのようなビーズの形であってよい。
ＭＢＬ源をクロマトグラフィーに適用後、好ましくは、ＭＢＬを溶出せずに汚染タンパク質の除去または量を低減することになる組成、ｐＨおよびイオン強度を含む未変性の緩衝液を用いてカラムが洗浄される。このような緩衝液は、カルシウム・イオンを添加したＴＢＳ（１０ｍＭのトリス緩衝液、１４５ｍｌのＮａＣｌ、ｐＨ７.４）でありうる。ＭＢＬの溶出は、添加ＥＤＴＡと共に、ＴＢＳの如きＭＢＬの効率的な溶出が可能な選択的脱着剤でもって行われ、ＭＢＬオリゴマーが捕集される。このような精製方法は国際特許出願（ＷＯ００７０４３およびＷＯ９９３７６７）に記載されている。
好ましい態様では、臨床的品質等級のＭＢＬ組成は組み換え技術によって生産されるＭＢＬ源を用いて得られ、ここでのＭＢＬ源はＭＢＬ生産細胞由来の培地である。
このように本発明は、ヒト組み換えマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドを生産するプロセスによって作られるＭＢＬを包含し、次のステップよりなる：
− ヒトＭＢＬポリペプチドまたはそれと機能的に同等のものをコード化するＤＮＡ配列を含む遺伝子発現構成物を調製し、
− その構成物で宿主細胞培養を変換し、
− 宿主培養細胞を培養し、それによって培地中へのポリペプチドの発現および分泌を得、ついで
− ヒト組み換えＭＢＬポリペプチドを含む培地を得る。
− ヒトＭＢＬポリペプチドまたはそれと機能的に同等のものをコード化するＤＮＡ配列を含む遺伝子発現構成物を調製し、
− その構成物で宿主細胞培養を変換し、
− 宿主培養細胞を培養し、それによって培地中へのポリペプチドの発現および分泌を得、ついで
− ヒト組み換えＭＢＬポリペプチドを含む培地を得る。
ヒト組み換えＭＢＬポリペプチドを含む培地は次いで上述のように精製されうる。
遺伝子発現構成物は当業者に知られている従来型の方法、例えば米国特許第５,２７０,１９９号に記載のような方法で生産されうる。
別の実施態様で、遺伝子発現構成物はデンマーク特許出願ＰＡ１９９９００６６８号または「組み換えヒト・マンナン結合レクチン」と題する国際特許出願（ＷＯ００７００４３）に記載のように調製される。
発現は、好ましくは例えば哺乳類細胞中で行われ、発明にしたがって調製はＭＢＬ遺伝子および少なくとも一個のエクソン配列からイントロン配列を含む発現ベクターを使うことによりもたらされる。発現系としての形質転換動物に関してこの術語は、この関係において、ヒトＭＢＬ遺伝子またはフラグメント、またはその模造を含み発現するよう遺伝学的に修飾されている動物である。
精製方法に加えて、好ましいことに遺伝子発現構成物および宿主細胞もまた高級オリゴマーの生産に都合よく、この生産はヒトＭＢＬ遺伝子またはそれと機能的に同等のものから少なくとも一個のイントロン配列を含む遺伝子発現構成物を用いることで可能なことが分かっている。
特にＭＢＬ組成は集中治療室（ＩＣＵ）で治療された患者に起こる敗血症、敗血性ショックまたは多臓器不全の治療および／または予防に用いられる。このような患者は術後重症疾患、外傷後重症疾患をもつ患者かまたはＩＣＵ内で人工呼吸器を装着した患者である。
本発明の目的は、重篤患者の救命治療にＭＢＬ組成を使用することである。
本発明のさらなる目的は、重篤患者がＩＣＵにとどまる時間を短くするためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、敗血症、敗血性ショックまたは多臓器不全の状態を抑えるためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明のさらなる目的は、重篤患者がＩＣＵにとどまる時間を短くするためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、敗血症、敗血性ショックまたは多臓器不全の状態を抑えるためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の診察の際に明らかな敗血性の病巣を伴う多臓器不全のリスクまたは可能性を減らすためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の致死率、例えば院内致死率を減らすためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の致死率、例えば院内致死率を減らすためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の臓器代償療法および／または臓器不全（例えば腎不全）の可能性を減らすためにＭＢＬ組成を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の高ビリルビン血症の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の血液感染の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の炎症マーカーおよび／または炎症応答における障害の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の抗生剤の使用を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の血液感染の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の炎症マーカーおよび／または炎症応答における障害の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の抗生剤の使用を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、反復ポジティブＥＭＧを受けている重篤患者の可能性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の赤血球輸血の量を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の侵襲的治療の必要性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の赤血球輸血の量を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
本発明の他の目的は、重篤患者の侵襲的治療の必要性を減らすためにＭＢＬ組成物を使用することである。
組成物
ＭＢＬを含む治療薬はアフィニティー・クロマトグラフィーから得られる溶出液を用いて生産されうる。しかし溶出液は使用前にさらなる精製ステップに付すことが好ましい。
ＭＢＬを含む治療薬はアフィニティー・クロマトグラフィーから得られる溶出液を用いて生産されうる。しかし溶出液は使用前にさらなる精製ステップに付すことが好ましい。
ＭＢＬポリペプチド・オリゴマーに加えて、治療薬は薬学的に許容される担体物質および／または賦形剤を含んでいてよい。特に安定化剤はＭＢＬ蛋白質を安定化するため加えられてよい。安定化剤は糖アルコール、サッカリド、タンパク質および／またはアミノ酸である。安定化剤の例としてはアルブミンである。
他の従来型の添加剤は例えば適用剤型に応じて治療薬に加えられてよい。ひとつの実施態様では、治療薬は注射に適した形である。従来型の担体物質、例えば等張の生理食塩水が使われてよい。
他の実施態様では、治療薬は吸入用粉末、または局所適応用クリームもしくは液体のような肺投与に適した形である。
投与経路はいかなる適切な経路でもよいが、例えば静脈内注射、筋肉内注射、皮下注射または皮内注射である。また本発明は肺または局所投与も想定している。
特にＭＢＬ組成物は先天的または獲得したＭＢＬ欠乏と関係する臨床症状の患者、またはこのような症状を発症するリスクのある患者において「ＩＣＵ合併症」を予防および／または治療するために投与されうる。
ＭＢＬ組成物は別の治療と同時に、連続して、または単独で投与されてもよい。
ＭＢＬ組成物は適切な用量で投与され、特にＩＣＵ内で投与され、ＩＣＵ滞在の一部、好ましくはＩＣＵ全期間を通して、少なくとも一週に一回、二回または三回維持される。
一用量あたり通常１−１００ｍｇ、例えば２−１０ｍｇ、多くは５−１０ｍｇが投与される。他の適応に対しては用量計画が変わってよい。
ＭＢＬ組成物の使用は、抗カビ薬、抗酵母薬、抗菌薬および／または抗ウィルス薬をさらに含むキットであってもよい。抗ウィルス薬はウィルスを弱化および／または除去できる薬剤である。
本発明はまたＩＣＵ合併症に罹った患者のリスクの予測マーカーとしてＭＢＬレベルの測定に用い、その結果治療の必要性の指標とする態様にも関する。特に５００ｎｇ／ｍｌより少ないＭＢＬレベルは、ＭＢＬによる治療を示す予測マーカーである。
このように本発明はまた、個体の「ＩＣＵ合併症」を予防および／または緩和するためのＭＢＬポリペプチド組成物の使用方法に関し、その方法は次のステップよりなる：
ｉ）個体のＭＢＬポリペプチドの血清中レベルを測定し、
ｉｉ）個体のＩＣＵ合併症が起こる確率を推定し、そして任意であるが、ＭＢＬポリペプチド組成を投与する。
ｉ）個体のＭＢＬポリペプチドの血清中レベルを測定し、
ｉｉ）個体のＩＣＵ合併症が起こる確率を推定し、そして任意であるが、ＭＢＬポリペプチド組成を投与する。
ＭＢＬレベルは血清または血漿を用いて測定され、時間分解免疫蛍光試験（ＴＲＩＦＭＡ）、ＥＬＩＳＡ、ＲＩＡまたは比濁法によって決定されうる。
またＭＢＬレベルはＭＢＬ遺伝子の遺伝子型の分析から推定されうる。
本発明について種々の態様にて詳しく説明してきたが、加えて図１、図２、表１および、限定するものではないが、好ましい実施態様の例をあげて以下に説明する。
図の説明
図１：
長期にわたり（＞５日）集中治療を受けている患者のマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）濃度の連続測定値。バーは中央値を、箱は四分位範囲（ＩＱＲ）を、およびひげは第１０および第９０百分位数を表す。Ｐ値は数個の関連サンプルのフリードマン試験に関係する。
図１：
長期にわたり（＞５日）集中治療を受けている患者のマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）濃度の連続測定値。バーは中央値を、箱は四分位範囲（ＩＱＲ）を、およびひげは第１０および第９０百分位数を表す。Ｐ値は数個の関連サンプルのフリードマン試験に関係する。
図２：
長期集中治療を受けている患者の、初日からのＭＢＬ濃度の相対変化（△％）。
長期集中治療を受けている患者の、初日からのＭＢＬ濃度の相対変化（△％）。
実施例
次の例はＭＢＬ欠乏が集中治療室に入れられた者の予後に及ぼす影響の検討結果を示す。
次の例はＭＢＬ欠乏が集中治療室に入れられた者の予後に及ぼす影響の検討結果を示す。
研究母集団
研究はベルギー国ルーバンのルーバン大学、集中治療医学部に入院した、人工呼吸器をつけた２４３人の患者についての調査を包含する。本研究に含まれるすべての患者は５日より多く集中治療を受けた。
血液感染とは、体中心温度が３８.５℃を超えて急上昇した際に得た血液培養中に、厳密な基準（Weinstein M.P. et al., Clin. Infect. Dis., 1997; 24(4): 584-602）に従って汚染を排除したうえで、細菌性病原体が存在するものと目隠し研究者によって定義された。抗生剤の使用は全身的な抗生剤治療を行った総日数として記録された。白血球減少症（≦４０００ cells／μｌ）または白血球増加症（≧１２０００ cells／μｌ）があった日数、および低体温（≦３６℃）または高体温（≧３８℃）の症状発現があった日数も解析された。腎代償療法を必要とする急性腎不全の発生率が記録された。重篤な多発性神経障害の診断に、週一回のＥＭＧスクリーニングが実施された。死亡した全患者の死因は、主治医により臨床的に明らかにされ、治療の指示を知らなかった病理学者による検視で確認された。
研究はベルギー国ルーバンのルーバン大学、集中治療医学部に入院した、人工呼吸器をつけた２４３人の患者についての調査を包含する。本研究に含まれるすべての患者は５日より多く集中治療を受けた。
血液感染とは、体中心温度が３８.５℃を超えて急上昇した際に得た血液培養中に、厳密な基準（Weinstein M.P. et al., Clin. Infect. Dis., 1997; 24(4): 584-602）に従って汚染を排除したうえで、細菌性病原体が存在するものと目隠し研究者によって定義された。抗生剤の使用は全身的な抗生剤治療を行った総日数として記録された。白血球減少症（≦４０００ cells／μｌ）または白血球増加症（≧１２０００ cells／μｌ）があった日数、および低体温（≦３６℃）または高体温（≧３８℃）の症状発現があった日数も解析された。腎代償療法を必要とする急性腎不全の発生率が記録された。重篤な多発性神経障害の診断に、週一回のＥＭＧスクリーニングが実施された。死亡した全患者の死因は、主治医により臨床的に明らかにされ、治療の指示を知らなかった病理学者による検視で確認された。
ＭＢＬの測定
血清ＭＢＬの測定のため、血液検体はＩＣＵ入室（基準）後２４時間以内に採取され、それ以降集中治療の５日目および１５日目、および／または最終日（すなわち退院または死亡の日）に採血された。
血清ＭＢＬの測定のため、血液検体はＩＣＵ入室（基準）後２４時間以内に採取され、それ以降集中治療の５日目および１５日目、および／または最終日（すなわち退院または死亡の日）に採血された。
血清ＭＢＬ濃度は時間分解免疫蛍光試験（ＴＲＩＦＭＡ）（Thiel S. et al., Immunology, 2002; 204）を用いて測定された。マイクロタイター・ウェル（fluoroNunc, Nunc, Denmark）はマンナンでコートし、次いで希釈した検体および標品とともに培養された。
洗浄後、ユウロピウム標識のモノクロナール抗ＭＢＬ抗体（１３１−１, Immunolex, Denmark； Wallac Oy, Finlandから得た試薬を用いユウロピウムで標識したもの）が加えられ、培養および洗浄後、蛍光の増加した溶液が加えられた（Wallac）。時間分解蛍光測定装置（Delfia 1232, Wallac）にてプレートが読まれた。ひとつの血漿を希釈し等分して−８０℃に保ち、検量曲線が作られた。この血漿中のＭＢＬ濃度（３.６μｇ／ｍｌ）は定量アミノ酸分析にて定量された、高度純化したＭＢＬとの比較によって測定された。
ＭＢＬを分析するもうひとつのＴＲＩＦＭＡは、Ｉ００ｐｆリン酸緩衝液（０.１４ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのリン酸塩、ｐＨ７.４）中、５００ｎｇの抗ヒトＭＢＬ抗体（Ｍａｂ １３１−１、Statens Serum Institut, Copenhagen, Denmark）と室温にて一夜培養することにより、抗体でもってマイクロタイター・ウエル（fluoroNuc, Nunc, Karnstrup, Denmark）をコーティングすることである。Ｔｗｅｅｎを含む緩衝液（ＴＢＳ、０.１４ＭのＮａＣｌ、１０ｍＭのＴｒｉｓ／ＨＣｌ、７.５ｍＭのＮａＮ３、０.０５％のＴｗｅｅｎ２０でｐＨ７.４）にて洗浄後、検体（血清 １／２０）およびキャリブレーター希釈液は、０.５Ｍおよび１０ｍＭのＥＤＴＡに余分のＮａＣｌを含むＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎに加えられる。
一夜４０℃にて培養および洗浄後、発現したユウロピウム標識の抗体（製造会社Wallac, Turku, Finland に従って、Ｅｕ含有キレートのイソチオシアナート−ベンゾイル−ジエチレン−トリアミン−四酢酸で標識された１２.５ｎｇのＭａｂ １３１−１）が、２５ｐＭのＥＤＴＡを含むＴＢＳ／Ｔｗｅｅｎに加えられる。
２時間の培養および洗浄に続いて、蛍光の増加した溶液が加えられ（Wallc）、プレートが時間分解蛍光測定装置（Delfia 1232, Wallac）にて読まれる。検量曲線は等分して−８０℃に保たれたひとつの血漿を希釈して作られる。
２時間の培養および洗浄に続いて、蛍光の増加した溶液が加えられ（Wallc）、プレートが時間分解蛍光測定装置（Delfia 1232, Wallac）にて読まれる。検量曲線は等分して−８０℃に保たれたひとつの血漿を希釈して作られる。
ＴＲＩＦＭＡ試験用に集めた血液はＥＤＴＡ（最終濃度：約１０ｍＭ）を含む真空ガラス管に引き込まれる。血漿は等分し試験まで−８０℃に保たれる。血漿標品は健常な血液提供者から同様にして得られる。患者は採血時に感染しないようにする。
統計的分析
ＩＣＵに入院中の期間にわたるＭＢ濃度の変化がフリードマン試験によって解析された。両側確率値とのスピアマン順位相関は変数間の関連の強固度を評価するのに使われた。基準ＭＢＬレベルの結果因子（死亡率、急性腎不全、菌血症、抗生剤治療の長期必要性、多発性神経障害）に対する影響は、多変量ロジスティック回帰分析によって評価された。加えて多変量ロジスティック回帰分析は、時間とともにＭＢＬの変化が臨床的結果因子を説明するかどうかを評価することに使われた。データは特に断らない限り四分位範囲を伴う中央値として現わされ、統計的有意性はＰ＜０.０５とみなされた。すべての統計計算はマッキントッシュ用Statview ５.０.１（SAS Institute Inc., North Carolina, USA）にて行われた。
ＩＣＵに入院中の期間にわたるＭＢ濃度の変化がフリードマン試験によって解析された。両側確率値とのスピアマン順位相関は変数間の関連の強固度を評価するのに使われた。基準ＭＢＬレベルの結果因子（死亡率、急性腎不全、菌血症、抗生剤治療の長期必要性、多発性神経障害）に対する影響は、多変量ロジスティック回帰分析によって評価された。加えて多変量ロジスティック回帰分析は、時間とともにＭＢＬの変化が臨床的結果因子を説明するかどうかを評価することに使われた。データは特に断らない限り四分位範囲を伴う中央値として現わされ、統計的有意性はＰ＜０.０５とみなされた。すべての統計計算はマッキントッシュ用Statview ５.０.１（SAS Institute Inc., North Carolina, USA）にて行われた。
結果
患者の特性と予後
研究に含まれる２４３人の患者のうち、４９人が集中治療中に死亡した。死因は明らかな感染性病巣、急性心血管虚脱および重度脳傷害を伴うかまたは伴わない多臓器不全であった。
菌血症は患者の２５％に起こった。患者は期間中央値１２日（ＩＱＲ６−２１）抗生剤の治療を受け、中央値６日（ＩＱＲ２−１３）に白血球減少症または白血球増加症が、そして中央値１０日（ＩＱＲ５−１６）に低体温および高体温があった。
患者の特性と予後
研究に含まれる２４３人の患者のうち、４９人が集中治療中に死亡した。死因は明らかな感染性病巣、急性心血管虚脱および重度脳傷害を伴うかまたは伴わない多臓器不全であった。
菌血症は患者の２５％に起こった。患者は期間中央値１２日（ＩＱＲ６−２１）抗生剤の治療を受け、中央値６日（ＩＱＲ２−１３）に白血球減少症または白血球増加症が、そして中央値１０日（ＩＱＲ５−１６）に低体温および高体温があった。
血清ＭＢＬ濃度
ＩＣＵに入院して、平均の血清ＭＢＬ濃度は８２０［ＩＱＲ２４１−１５１８］μｇ／ｍｌであったが、これは健康なデンマーク人および英国人被検者で実証されたレベルに匹敵する。基準ＭＢＬレベルが５００ｎｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌを下回る患者数はそれぞれ４０％および８.９％であった。
ＩＣＵに入院して、平均の血清ＭＢＬ濃度は８２０［ＩＱＲ２４１−１５１８］μｇ／ｍｌであったが、これは健康なデンマーク人および英国人被検者で実証されたレベルに匹敵する。基準ＭＢＬレベルが５００ｎｇ／ｍｌおよび５０ｎｇ／ｍｌを下回る患者数はそれぞれ４０％および８.９％であった。
治療を受けた患者を解析すると、非生存者は生存者に比較してはっきりと低い基準ＭＢＬ濃度であることが明らかとなった（それぞれ３８７［ＩＱＲ １９０−１２８９］μｇ／ｍｌに対し８９７［ＩＱＲ ２４６−１６８６］μｇ／ｍｌ；Ｐ＝０.０４、表１）。ＭＢＬ濃度が５００ｎｇ／ｍｌを下回る患者の割合は、生存者間の３６％（Ｐ＝０.０２）に比べて非生存者間は５４％であった。ＭＢＬ濃度が２５０ｎｇ／ｍｌより低い患者の割合は、生存者間の２５％に比べて非生存者間は３４％で、またＭＢＬ濃度が５０ｎｇ／ｍｌより低い患者の割合は、生存者間の７％に比べて非生存者間は１４％であった。
ＭＢＬ濃度は集中治療の時間につれはっきりと増加した（Ｐ＜０.０００１、図１＞。この上昇は基準ＭＢＬ濃度と無関係で、大部分は生存者に起因していた。菌血症を発症した患者は、菌血症を出現しなかった患者に比べ（Ｐ≦０.０２）、１５日目にＭＢＬレベルの相対的に低い増加が現れた。
考察
長期化した重篤患者はかなりの代謝的および免疫学的異常、および死亡の高リスクと関係している（Van den Berghe G. et al., 2000; 143(1): 1-13; Van den Berghe G. et al., N. Engl. J. Med., 2001; 345(19): 1359-67; Takala J. et al., N. Engl. J. Med., 1999; 341(11): 785-92）。ＩＣＵ中のＭＢＬ濃度が低いことは集中治療を受けた患者に予後不良を予見し得ることを観察した。
長期化した重篤患者はかなりの代謝的および免疫学的異常、および死亡の高リスクと関係している（Van den Berghe G. et al., 2000; 143(1): 1-13; Van den Berghe G. et al., N. Engl. J. Med., 2001; 345(19): 1359-67; Takala J. et al., N. Engl. J. Med., 1999; 341(11): 785-92）。ＩＣＵ中のＭＢＬ濃度が低いことは集中治療を受けた患者に予後不良を予見し得ることを観察した。
集中治療室に入った患者の三分の二より多くが、感染または組織障害のどちらかが原因で全身性炎症反応症候群（ＳＩＲＳ）（Brun-Buisson C., Intensive Care Med., 2000; 26: S64-S74）の徴候を現し、こういった患者のかなりの数がショックおよび多臓器不全に進行する。
未発達の抗体蓄積をもつ子供（Koch,-A. et al., JAMA, 2001 Mar 14; 285(10): 1316-21）、ＡＩＤＳ患者（Kelly,-P. et al., Gastroenterology, 2000 Nov; 119(5):1236-42, Gastroenterology）、または化学療法もしくは幹細胞移植を受けている悪性腫瘍をもつ患者（Neth, -O. et al., Lancet, 2001 Aug 25; 358(9282): 614-8; Peterslund,-N-A., Koch,-C., Jensenius,-J-C., Thiel,-S., Lancet, 2001 Aug 25; 358(9282): 637-8; Mullighan,-Charles-G. et al., Blood, 2002 May 15; 99(10): 3524-9）のような、特に免疫抑制状態の患者においては、ＭＢＬレベルが低いことと感染リスクの増加との間に関連性があり得ることについて多くの刊行物が報告している。
本発明において、以前に免疫抑制状態でなかった２４３人のＩＣＵ治療患者の動向分析から明らかとなったことは、免疫応答性のある重篤患者でＭＢＬレベルが低いことと関連した脆弱性に有利に、ＩＣＵ中のＭＢＬレベルは非生存者よりも生存者の方がほぼ３倍高かったことである。ＭＢＬの低レベルとＩＣＵ治療患者の予後との関係は、以前にPeterslund ら（Lancet, 2001 Aug 25; 358(9282): 637-8）が示唆したように、重篤なＭＢＬ欠乏に限られたばかりでなく、機能的ＭＢＬ欠乏の切捨てレベルとして＜５００ｎｇ／ｍｌを用いたときでさえ明らかであった。
結論としてＭＢＬが低レベルであることは長期化した重篤患者の悪い予後を予見し得る。
Claims (21)
- 重篤患者を処置または治療するための救命薬の製造のための、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）の使用。
- 瀕死の重篤患者を処置または治療するための救命薬の製造のための、マンナン結合レクチン（ＭＢＬ）の使用。
- 集中治療処置室（ＩＣＵ）内での生存率を増加するための医薬の製造のための、請求項１記載のＭＢＬの使用。
- 重篤患者が病院内、例えば、集中治療室内に滞在する時間を軽減させるための医薬の製造のための、請求項１記載のＭＢＬの使用。
- 「状態」が手術後の重篤である、請求項１記載の使用。
- 「状態」が外傷後の重篤である、請求項１記載の使用。
- ＭＢＬポリペプチドモノマーが哺乳類動物のＭＢＬポリペプチドモノマーである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- 哺乳類動物のＭＢＬポリペプチドモノマーが、ヒトＭＢＬポリペプチドモノマーである、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- 該オリゴマーがトリマー、テトラマー、ペンタマーおよび／またはヘキサマーからなるオリゴマーの群から選択されるのが好ましい、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- 該ＭＢＬが、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドモノマー、または少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドモノマーを含んでいる少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドオリゴマーを含む、請求項１〜６いずれかに記載の使用。
- 該ＭＢＬが、少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドモノマーを含んでいる少なくとも１つのマンナン結合レクチン（ＭＢＬ）ポリペプチドオリゴマーを含む、請求項１〜６のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、重篤患者の血液ＭＢＬレベルが２５０ng／ml以上に維持されるような方法で用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、重篤患者の血液ＭＢＬレベルが５００ng／ml以上に維持されるような方法で用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、重篤患者の血液ＭＢＬレベルが１０００ng／ml以上に維持されるような方法で用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、重篤患者の血液ＭＢＬレベルが１０００ng／ml〜２０００ng／mlに維持されるような方法で用いられる、請求項１〜１１のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、ＩＣＵで別の処置前に個体に投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、別の処置と同時に、連続的にまたは別々に個体に投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、別の処置の前、間および後に個体に投与される、請求項１〜１５のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、予め決められた最低ＭＢＬポリペプチド血清レベル以下のＭＢＬポリペプチド血清レベルを有する重病患者におけるＭＢＬポリペプチド血清レベルのブースターである、請求項１〜１８のいずれかに記載の使用。
- 該医薬が、個体の集中治療処置中の致命的な予後を予防するための、請求項１〜１９のいずれかに記載の使用。
- 重篤患者の死亡を防止するためのＭＢＬポリペプチド組成物を使用する方法であって、
次のステップ：
ｉ）個体におけるＭＢＬポリペプチドの血清レベルを決定すること、
ｉｉ）個体における集中治療の合併症の発生の確率を推定すること、所望により、
ｉｉｉ）ＭＢＬポリペプチド組成物を個体に投与すること、を含む方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0222014.3A GB0222014D0 (en) | 2002-09-23 | 2002-09-23 | Mannan-binding lectin |
| PCT/BE2003/000158 WO2004026330A1 (en) | 2002-09-23 | 2003-09-23 | Methods and preparations for curing critically ill patients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2006508925A true JP2006508925A (ja) | 2006-03-16 |
| JP2006508925A5 JP2006508925A5 (ja) | 2006-11-09 |
Family
ID=9944573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2004536697A Pending JP2006508925A (ja) | 2002-09-23 | 2003-09-23 | 重篤患者を治療するための方法および調製物 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20060122102A1 (ja) |
| EP (1) | EP1545583A1 (ja) |
| JP (1) | JP2006508925A (ja) |
| CN (1) | CN1700928A (ja) |
| AU (1) | AU2003266868A1 (ja) |
| GB (1) | GB0222014D0 (ja) |
| WO (1) | WO2004026330A1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007085057A1 (en) * | 2006-01-25 | 2007-08-02 | The Council Of The Queensland Institute Of Medical Research | A medical protocol |
| CN105622761B (zh) * | 2016-02-05 | 2019-10-25 | 南京农业大学 | 一种凝集素蛋白寡聚复合体的构建方法及其应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06145066A (ja) * | 1992-02-15 | 1994-05-24 | Imuno Japan:Kk | 化学療法剤の作用増強並びに感染症予防及び治療用の医薬組 成物 |
| JPH08295633A (ja) * | 1995-03-01 | 1996-11-12 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高度蛋白異化状態の患者における合併症予防剤 |
| WO2000069894A2 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Steffen Thiel | Novel indications of mannan-binding lectin (mbl) in the treatment of immunocompromised individuals |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5693760A (en) * | 1988-04-14 | 1997-12-02 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Method of causing selective immunosuppression using HL-60 related lectins |
| AU1942995A (en) * | 1994-03-15 | 1995-10-03 | K.U. Leuven Research & Development | New use of growth hormone |
| DK1084143T3 (da) * | 1998-06-10 | 2006-12-27 | Statens Seruminstitut | Oprensningsproces til fremstilling af mannanbindende lectin og et medicinsk MBL-produkt |
| US6380184B1 (en) * | 1998-10-28 | 2002-04-30 | Bristol-Myers Squibb Co. | Benzoazepines and analogs thereof useful as growth hormone secretagogues |
| US7273925B1 (en) * | 1998-12-15 | 2007-09-25 | Brigham And Women's Hospital, Inc. | Methods and products for regulating lectin complement pathway associated complement activation |
| EP1303288A1 (en) * | 2000-07-13 | 2003-04-23 | Natimmune A/S | Mannan-binding lectin (mbl) treatment of infections in individuals treated with tnf-alfa inhibitors |
| WO2003010188A1 (en) * | 2001-07-23 | 2003-02-06 | Natimmune A/S | Production of high molecular mass lectins |
| ATE337014T1 (de) * | 2002-03-15 | 2006-09-15 | Natimmune As | Mannose-bindungsprotein enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen |
| US7211396B2 (en) * | 2002-04-18 | 2007-05-01 | Antibodyshop A/S | Antibody pairs and kits for immunochemical determination of mannan-binding lectin |
| EP1501537A4 (en) * | 2002-04-24 | 2008-01-16 | Queensland Inst Med Res | MANNOSE BINDING LECTIN AND ITS USES |
-
2002
- 2002-09-23 GB GBGB0222014.3A patent/GB0222014D0/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-09-23 WO PCT/BE2003/000158 patent/WO2004026330A1/en active Application Filing
- 2003-09-23 US US10/528,802 patent/US20060122102A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-23 AU AU2003266868A patent/AU2003266868A1/en not_active Abandoned
- 2003-09-23 JP JP2004536697A patent/JP2006508925A/ja active Pending
- 2003-09-23 EP EP03747749A patent/EP1545583A1/en not_active Withdrawn
- 2003-09-23 CN CNA03825347XA patent/CN1700928A/zh active Pending
-
2008
- 2008-12-30 US US12/345,883 patent/US20090181882A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH06145066A (ja) * | 1992-02-15 | 1994-05-24 | Imuno Japan:Kk | 化学療法剤の作用増強並びに感染症予防及び治療用の医薬組 成物 |
| JPH08295633A (ja) * | 1995-03-01 | 1996-11-12 | Otsuka Pharmaceut Factory Inc | 高度蛋白異化状態の患者における合併症予防剤 |
| WO2000069894A2 (en) * | 1999-05-14 | 2000-11-23 | Steffen Thiel | Novel indications of mannan-binding lectin (mbl) in the treatment of immunocompromised individuals |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN1700928A (zh) | 2005-11-23 |
| AU2003266868A1 (en) | 2004-04-08 |
| US20060122102A1 (en) | 2006-06-08 |
| AU2003266868A8 (en) | 2004-04-08 |
| WO2004026330A1 (en) | 2004-04-01 |
| WO2004026330B1 (en) | 2004-05-21 |
| US20090181882A1 (en) | 2009-07-16 |
| GB0222014D0 (en) | 2002-10-30 |
| EP1545583A1 (en) | 2005-06-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7439224B2 (en) | Indications of mannan-binding lectin (MBL) in the treatment of immuno-compromised individuals | |
| Delanghe et al. | Behind the scenes of vitamin D binding protein: more than vitamin D binding | |
| Hodge et al. | Azithromycin improves macrophage phagocytic function and expression of mannose receptor in chronic obstructive pulmonary disease | |
| Moreno-Navarrete et al. | Antimicrobial-sensing proteins in obesity and type 2 diabetes: the buffering efficiency hypothesis | |
| US20230414717A1 (en) | Modified fibroblast growth factor 21 (fgf-21) for use in methods for treating nonalcoholic steatohepatitis (nash) | |
| BR112020001101A2 (pt) | composição farmacêutica do complexo de proteína il-15 e usos da mesma | |
| Namachivayam et al. | Transforming growth factor-β2 is sequestered in preterm human milk by chondroitin sulfate proteoglycans | |
| JP2008515803A (ja) | 哺乳動物における細胞死または炎症を阻害する方法 | |
| JP2008535872A (ja) | 免疫障害を持つ個体の処置におけるマンナン結合レクチン（ｍｂｌ）の新規癌適用 | |
| Duggan et al. | Metabolic dysfunction and diabetes mellitus during long-term follow-up of severe acute pancreatitis: a case-matched study | |
| EP1615652B1 (en) | Treatment of severe acute respiratory syndrome (sars) | |
| WO2024125274A1 (zh) | Feimin在调节糖稳态中的用途 | |
| JP2015536344A (ja) | 外胚葉異形成症の治療のための組成物及び方法 | |
| US8012928B2 (en) | Truncated PAP2 and methods of making and using same | |
| US20090181882A1 (en) | Methods and preparations for curing critically ill patients | |
| JP7237085B2 (ja) | 凝固異常を伴う敗血症の治療及び／又は改善のための医薬 | |
| JP2007137774A (ja) | 抗炎症剤及びエンドトキシンショック抑制剤 | |
| Youngstein | Phenotypic and clinical outcome studies in amyloidosis and associated autoinflammatory diseases | |
| RU2273494C2 (ru) | Новые показания к применению маннан-связывающего лектина при лечении иммунокомпромисных индивидуумов | |
| Tweardy et al. | Prevention of Trauma/Hemorrhagic Shock-Induced Mortality, Apoptosis, Inflammation and Mitochondrial Dysfunction | |
| JP2006508925A5 (ja) | ||
| WO2013040840A1 (zh) | 预防、诊断、治疗、预后全身性细菌感染疾病的方法和试剂 | |
| Fan | ANNEXINS I AND II VERSUS β2-GLYCOPROTEIN 1 AS BRIDGING MOLECULES IN THE PHAGOCYTOSIS OF APOPTOTIC CELLS |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20060922 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20060922 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091110 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20100406 |