JP2006504403A5 - - Google Patents
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Description
別の実施態様において、本発明は植物由来のチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチドを提供し、該チミジンキナーゼ酵素は、ヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ（ＨＳＶ１−ＴＫ）と比べた場合、そして真核細胞または細菌細胞に形質導入するとすぐに、少なくとも１つのヌクレオシドアナログのＩＣ５０を少なくとも４倍減少させる。これまで、植物チミジンキナーゼに対してそれほど低いＩＣ５０が報告された例はない。好ましくは、このヌクレオシドアナログはＡＺＴである。
本発明において、「同一性」とは、アミノ酸配列の相同性の程度の尺度のことをいう。同一性を明らかにするために、最も高度な相同性（一致）が得られるように対象配列のアライニング（アライメント）を行う（aligned）。これら一般的な原理に基づいて、２つのアミノ酸配列の「同一性百分率」を、国立バイオテクノロジー情報センター（the National Center for Biotechnology Information (NCBI)）のウェブサイトより入手可能なBLASTPアルゴリズム［Tatiana A. Tatusova, Thomas L. Madden: Blast 2 sequences - a new tool for comparing protein and nucleotide sequences; FEMS Microbiol. Lett.1999 174 247-250］を用いて、またそこに示唆されているデフォルト設定（すなわち、Matrix = Blosum62; Open gap = 11; Extension gap = 1; Penalties gab x_dropoff = 50; Expect = 10; Word size = 3; Filter on）を用いて決定する。BLASTアルゴリズムは、２つのアライニングした配列間の重複する範囲内における配列同一性％を求める。本発明の目的のために、配列同一性の百分率は、少なくとも５０アミノ酸、より好ましくは少なくとも７５アミノ酸、より好ましくは少なくとも１００アミノ酸が重複する範囲において算出され、前記範囲はデフォルト設定下においてBLASTPによって計算される。
より好ましい実施形態において、本発明の発現ベクターはウィルスベクター、特に単純ヘルペスウィルスベクター、アデノウィルスベクター、アデノ随伴ウィルスベクター（adenovirus-associated viral vector）、レンチウィルスベクター、レトロウィルスベクターまたはワクシニアウィルスベクターである。
調合物及び投与方法に関する更に詳しい説明は、Remington’s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co., Easton, PA)の最新版中に見出される。
活性成分は、1日あたり1回または数回の投薬で投与することができる。現在考えられている適当な用量は、一回の投与につき体重1 kgあたり0.5 ng〜約50μg/kgのチミジンキナーゼ、および1日あたり約1.0 ng〜約100μg/kgである。
活性成分は、1日あたり1回または数回の投薬で投与することができる。現在考えられている適当な用量は、一回の投与につき体重1 kgあたり0.5 ng〜約50μg/kgのチミジンキナーゼ、および1日あたり約1.0 ng〜約100μg/kgである。
ＤＮＡ断片を、外側に計画的な制限酵素部位をもつプライマーを用いて、Ｐｆｕポリメラーゼ（Ｓｔｒａｔａｇｅｎｅ）によって増幅した。
細胞生存率を、薬物曝露の５日後にＸＴＴアッセイ（Ｒｏｃｈｅ）によってアッセイした。
Claims (39)
- 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤及び単離ポリヌクレオチド、該ポリヌクレオチド及びプロモータを含むベクター、該ベクターを含む感染性ビリオンを産生することができるパッケージング細胞株、又は該ベクターを含む宿主細胞、植物由来の植物チミジンキナーゼ酵素をコードする該単離ポリヌクレオチドを含む薬学的調合物であって、該単離ポリヌクレオチドが、
ｉ）シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana), マツ (Pinus taeda), コメ (Oryza sativa) 又はトマト (Lycopersicum esculentum)に由来するチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチド、
ｉｉ）ヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、そして真核細胞に形質導入するとすぐに、少なくとも１つのヌクレオシドアナログのＩＣ５０を少なくとも４倍減少させる、植物由来のチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチド、
ｉｉｉ）少なくとも１つのヌクレオシドアナログモノホスフェートを、チミジンモノホスフェートよりも高度にリン酸化することのできる、植物由来のチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチド、
ｉｖ）[kcat/Km (Thd)] / [kcat/Km（少なくともヌクレオシドアナログ）］の比率が２より小さい、植物由来のチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチド、
ｖ）発現し、そしてヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、[kcat/Km(Thd)] / [kcat/Km（少なくとも１つのヌクレオシドアナログ）］の比率が少なくとも５倍減少し、その際該アナログが任意のヌクレオシドアナログである、植物に由来するチミジンキナーゼ酵素をコードする単離ポリヌクレオチド、及び
ｖｉ）ヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、そして真核細胞に形質導入するとすぐに、少なくとも１つのヌクレオシドアナログのＩＣ５０を少なくとも４倍減少させる、植物由来のチミジンキナーゼ酵素変種をコードする単離された変異及び(又は)切断ポリヌクレオチドより成る群から選ばれる、上記薬学的調合物。 - 少なくとも１つのヌクレオシドアナログモノホスフェートが、AZTモノホスフェートであること、及び(又は)少なくとも１つのヌクレオシドアナログがAZT である、請求項１記載の薬学的調合物。
- 該ポリヌクレオチドが、少なくとも中程度のストリンジェンシー条件下において、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２として表されるポリヌクレオチド配列またはその相補鎖とハイブリダイズできる、請求項１記載の薬学的調合物。
- 該ポリヌクレオチドが，その全長にわたって判定した場合に、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３として、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０として、またはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２として表されるポリヌクレオチド配列に対して、少なくとも７３％、好ましくは少なくとも７５％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を有する、請求項３記載の薬学的調合物。
- 該ポリヌクレオチドが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：３として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：６として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：８として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１０として、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１２として表されるポリヌクレオチド配列またはその機能的アナログを含む、請求項１〜４のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 薬学的に許容し得る担体又は希釈剤、及び
ｉ）請求項１〜５のいずれか１つに記載のポリヌクレオチドによってコードされる単離チミジンキナーゼ、
ｉｉ）シロイヌナズナ(Arabidopsis thaliana), マツ (Pinus taeda),トマト (Lycopersicum esculentum) 又はコメ (Oryza sativa)に由来する、単離植物チミジンキナーゼ酵素、
ｉｉｉ）真核細胞内のヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、少なくとも１つのヌクレオシドアナログのＩＣ５０を少なくとも４倍減少させる、単離植物チミジンキナーゼ酵素、
ｉｖ）少なくとも１つのヌクレオシドアナログモノホスフェートを、チミジンモノホスフェートよりも高度にリン酸化することのできる、植物由来の単離チミジンキナーゼ酵素、
ｖ）[kcat/Km (Thd)] / [kcat/Km（少なくとも１つのヌクレオシドアナログ）］の比率が２より小さい、植物由来の単離チミジンキナーゼ酵素、
ｖｉ）発現し、そしてヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、[kcat/Km(Thd)] / [kcat/Km（少なくとも１つのヌクレオシドアナログ）］の比率が少なくとも５倍減少し、該アナログが任意のヌクレオシドアナログである、植物由来の単離チミジンキナーゼ酵素、及び
ｖｉｉ）ヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)と比べた場合、そして真核細胞に形質導入するとすぐに、少なくとも１つのヌクレオシドアナログのＩＣ５０を少なくとも４倍減少させる、植物由来の単離された変異及び(又は)切断チミジンキナーゼ酵素変種、
より成る群から選ばれる単離植物チミジンキナーゼ酵素を含む、薬学的調合物。 - 少なくとも１つのヌクレオシドアナログモノホスフェートがAZT モノホスフェートであり、及び(又は)少なくとも１つのヌクレオシドアナログがAZT である、請求項６記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、下記の３つのモチーフ／領域の１種以上を含む、請求項６又は７記載の薬学的調合物：
Val Ile Gly Ile Asp Glu Ala Gln Phe Phe (モチーフ I)
Val Ala Gly Leu Asp Gly (モチーフ II)
Tyr Met Pro Val Cys Arg (モチーフ III)
Val A1 Lys Leu A2 A3 Arg Cys Glu A4 (Lid 領域)
（式中、A1はThr及び Valから選択され、A2はThr及び Lysから選択され、A3はAla 及びSerから選択され、A4はLeu 及び Valから選択される）。 - 該チミジンキナーゼが、表１中で同定される保存性残基のすべてを含む、請求項６〜８のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１、もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列、またはその全長にわたって判定した場合に、これらの配列のいずれかと少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を有するアミノ酸配列を含む、請求項６〜９のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１もしくはＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３のアミノ酸配列またはその機能的アナログを含む、請求項６〜１０のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、およそ１〜６０のアミノ酸残基、好ましくは１〜５０のアミノ酸残基、より好ましくは１〜４０のアミノ酸残基、より好ましくは１〜３０のアミノ酸残基、さらに好ましくは１〜２６のアミノ酸残基、最も好ましくは１〜２４のアミノ酸残基においてＣ末端欠失を有する、請求項６〜１１のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼ酵素が、２６アミノ酸残基のＣ末端欠失を有する（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：５のアミノ酸配列を有する）トマト由来のチミジンキナーゼ酵素である、請求項１２記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼ酵素が、２４アミノ酸残基のＣ末端欠失を有する（ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１のアミノ酸配列を有する）シロイヌナズナ由来のチミジンキナーゼ酵素である、請求項１２記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、マツに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも６０％、好ましくは少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、トマトに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、コメに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：７として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、シロイヌナズナに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、シロイヌナズナに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１１として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、シロイヌナズナに由来し、ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：１３として表わされるアミノ酸配列と、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の同一性を示す、請求項６〜１２のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 該チミジンキナーゼが、ヒトＩ型単純ヘルペスウィルスチミジンキナーゼ(HSV1-TK)由来のチミジンキナーゼの作用と比べた場合に、少なくとも１つのヌクレオシドアナログの致死量（ＬＤ１００）を少なくとも３倍減少させる、請求項６〜２０のいずれか１つに記載の薬学的調合物。
- 細胞をプロドラッグに対して感作させる方法であって、当該方法が、
（ｉ）該細胞を、該プロドラッグの（細胞毒）薬物への変換を促進する植物チミジンキナーゼ酵素をコードするポリヌクレオチド配列を用いてトランスフェクションまたは形質導入する工程及び
（ｉｉ）該プロドラッグを該細胞に運搬する工程を含み、
その際、該細胞が該プロドラッグに対するよりも該（細胞毒）薬物に対して高い感受性を有することを特徴とする、上記方法。 - 植物チミジンキナーゼ酵素をコードするポリヌクレオチド配列が、請求項１〜５のいずれか１つに記載のポリヌクレオチド配列である、請求項２２記載の方法。
- プロドラッグがヌクレオシドアナログである、請求項２２又は２３記載の方法。
- ヌクレオシドアナログがAZT（３’-アジド-３’-デオキシチミジン）である、請求項２４記載の方法。
- 温血動物において病原性物質を阻害する方法であって，該動物に請求項１〜５のいずれか１つに記載のポリヌクレオチドまたはベクターを投与することを含む、上記方法。
- 該ポリヌクレオチド配列または該ベクターが生体内に投与される、請求項２６記載の方法。
- 該病原性物質がウィルス、細菌または寄生虫である、請求項２６又は２７記載の方法。
- 該病原性物質が腫瘍細胞である、請求項２６又は２７記載の方法。
- 該病原性物質が自己反応性免疫細胞である、請求項２６又は２７記載の方法。
- 該温血動物にヌクレオシドアナログを投与する工程をさらに含む、請求項２６〜３０のいずれか１つに記載の方法。
- 該ヌクレオシドアナログがAZT(３’-アジド-３’-デオキシチミジン)である、請求項３１記載の方法。
- ヌクレオシドアナログモノホスフェートのリン酸化のために、請求項６〜２１のいずれか１つに記載の植物チミジンキナーゼ酵素を使用する方法。
- ヌクレオシドアナログモノホスフェートをリン酸化する方法であって、
ｉ）ヌクレオシドアナログモノホスフェートに、請求項６〜２１のいずれか１つに記載の植物チミジンキナーゼ酵素を作用させる工程及び、
ｉｉ）ヌクレオシドアナログジホスフェートを回収する工程を含む、
上記方法。 - 請求項６〜２１のいずれか１つに記載の植物チミジンキナーゼ酵素をコードするポリヌクレオチドを含む植物細胞を含む植物の成長を制御または改変する方法であって、当該方法が該植物または植物細胞をヌクレオシドまたはヌクレオシドアナログに曝露する工程を含む、上記方法。
- ヌクレオシドアナログと請求項６〜２１のいずれか１つに記載のチミジンキナーゼ、または該植物由来のチミジンキナーゼをコードする遺伝子、または該植物由来チミジンキナーゼをコードする該遺伝子を含むベクターを、癌治療において、同時、分割または連続投与のための組み合わせとして含む、製品。
- ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：２に表わされる配列と、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の配列同一性を示す、マツ由来の単離植物チミジンキナーゼ酵素。
- 配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：４又は５のいずれかと、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の配列同一性を示す、トマト由来の単離植物チミジンキナーゼ酵素。
- 配列ＳＥＱ ＩＤ ＮＯ：９又は１１と、少なくとも７０％、より好ましくは少なくとも８０％、さらに好ましくは少なくとも９０％、さらに好ましくは少なくとも９５％、最も好ましくは少なくとも９８％の配列同一性を示す、シロイヌナズナ由来の単離植物チミジンキナーゼ酵素。
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