CN117562913A - 连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用 - Google Patents
连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了连翘活性成分组合在制备拮抗SARS‑CoV‑2突变毒株的药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明提供了连翘活性成分组合在制备拮抗SARS‑CoV‑2突变毒株的药物中的应用，所述连翘活性成分组合能够降低机体的炎症反应，从而减少SARS‑CoV‑2变异毒株的增殖和复制，并且安全性高，对SARS‑CoV‑2突变毒株引起的临床症状具有良好治疗作用。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用。
背景技术
新型冠状病毒(SARS-CoV-2)主要侵犯人体肺部，从而引发肺炎，出现发热、咳嗽、气促、呼吸困难等一系列临床表现。随着时间发展，人们发现了大量的SARS-CoV-2变异株，如世卫组织分别在2021年5月对将最早在印度发现的新冠病毒变异毒株B.1.617.2命名为Delta(德尔塔)变体；同年在2021年11月初，新发第五种“关切变异株”，取名Omicron(奥密克戎)变异株，并陆续出现多个变种。
经研究发现，SARS-CoV-2可以通过刺突糖蛋白(spike glycoprotein，S蛋白)与呼吸系统血管紧张素转化酶2(Angiotensin converting enzyme 2，ACE2)结合感染细胞，SARS-CoV-2表面的S蛋白是病毒识别靶细胞上相应受体的关键蛋白，其与人细胞表面的ACE2有效结合，导致肺炎和急性呼吸窘迫综合征(Acuterespiratory distress syndrome，ARDS)，部分患者病情在短期内发生急剧变化，并出现多脏器衰竭甚至死亡。SARS-CoV-2的S蛋白分为S1和S2两个亚基，S1亚基包括N端结构域(NTD)和C端结构域(CTD)，其中CTD具有受体识别与结合的功能，也称为受体结合结构域(RBD)；ACE2是一种肽酶，属于Ⅰ型跨膜蛋白，在肺组织中主要分布于Ⅱ型肺泡细胞，少量分布于Ⅰ型肺泡细胞、气道上皮细胞、成纤维细胞、内皮细胞和巨噬细胞；S1亚基上的RBD结构域负责与宿主细胞上的ACE2结合，进一步与宿主的细胞膜融合从而感染人体。因此阻断S蛋白与ACE2的结合成为了治疗COVID-19的重点方向之一，通过阻断或竞争性抑制S蛋白和ACE2的结合从而达到阻止病毒感染人体的目的。新型冠状病毒Omicron变异株与其他关切变异株相比，在S蛋白上有了32个突变点，其中一些突变会增强与ACE2受体的结合力和免疫逃逸。在刺突蛋白突变后，新型冠状病毒就更易附着在人体细胞上，最终导致人类感染新型冠状病毒，给疫情防治防控带来巨大挑战。对于病毒的防治，重点在于针对性的药物研发，目前已知的具有抗病毒作用的药物非常多，作用机制多样化，但是针对SARS-CoV-2突变毒株的有效药物十分有限。
发明内容
本发明的目的在于提供连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用，所述连翘活性成分组合具有显著的抗SARS-CoV-2突变毒株感染的作用。
本发明提供了连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
优选的，所述连翘活性成分组合为连翘苷和连翘脂素的组合物。
优选的，所述SARS-CoV-2突变毒株包括Delta变异株、Delta变异株的变种、Omicron变异株和Omicron变异株的变种。
本发明还提供了连翘活性成分组合在制备治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物中的应用，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
优选的，所述药物以所述连翘活性成分组合为唯一活性成分。
本发明还提供了一种拮抗SARS-CoV-2突变毒株和/或治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物，所述药物包括连翘活性成分组合和药学上可接受的辅料；
所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
优选的，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、巴布剂或贴膏剂。
优选的，连翘活性成分组合为连翘苷和连翘脂素的组合物。
优选的，连翘苷和连翘脂素的组合物中，连翘苷和连翘脂素的质量比为80:20～95:5。
优选的，所述SARS-CoV-2突变毒株包括Delta变异株、Delta变异株的变种、Omicron变异株和Omicron变异株的变种。
有益效果：本发明提供了连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用，所述连翘活性成分组合能够降低机体的炎症反应，从而减少SARS-CoV-2变异毒株的增殖和复制，并且安全性高，对SARS-CoV-2突变毒株引起的临床症状具有良好治疗作用。在本发明实施例中，除验证了所述连翘活性成分组合对于SARS-CoV-2突变毒株的IC50值，还验证了对于SARS-CoV-2突变毒株感染动物模型的治疗效果，证明所述连翘活性成分组合不仅对于SARS-CoV-2突变毒株具有强烈的抗病毒效果，并且还可以有效延长生存的天数，具有显著死亡保护作用，可应用于拮抗SARS-CoV-2突变毒株以及治疗对应毒株引发的疾病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为SARS-CoV-2变异株(Omicron,B.1.1.529)感染小鼠的生存曲线；
图2为SARS-CoV-2变异株(Omicron,B.1.1.529)小鼠模型病毒变化柱形图；
图3为SARS-CoV-2变异株(Omicron,B.1.1.529)感染小鼠病理变化图，图中A，阴性对照组H.E染色40×，肺脏：肺内各级支气管结构正常，肺泡腔无扩张或缩小，腔内及周围未见炎细胞浸润；B，病毒组H.E染色40×，肺脏：肺中度淤血/出血，肺泡腔浆液渗出，间质性肺炎，轻度血管周围炎细胞浸润；C，阳性对照组H.E染色40×，肺脏：肺中度淤血/出血，间质性肺炎，轻度肺泡腔浆液渗出，轻微血管周围炎细胞浸润；D，连翘苷/连翘脂素组合物低剂量组H.E染色40×，肺脏：肺轻微血管周围炎细胞浸润；E，连翘苷/连翘脂素组合物高剂量组H.E染色40×，肺脏：肺肺轻微血管周围炎细胞浸润；
图4为SARS-CoV-2变异株(Delta，B.1.617.2)感染小鼠生存曲线；
图5为SARS-CoV-2变异株(Omicron,B.1.1.529)小鼠模型病毒变化柱形图；
图6为SARS-CoV-2变异株(Delta，B.1.617.2)感染小鼠病理变化图，图中A，阴性对照组H.E染色100×，肺脏：肺内各级支气管结构正常，肺泡腔和间质血管无扩张或缩小及未见炎细胞；B，病毒组H.E染色100×肺脏：肺中度出血/淤血，肺泡腔浆液渗出，重度间质性肺炎，轻微血管周围炎细胞浸润；C，阳性对照组(瑞德西韦)H.E染色100×，各级支气管结构正常，肺泡腔和间质血管无扩张或缩小及未见炎细胞；D，连翘苷40mg/kg剂量组H.E染色100×，肺脏：肺轻度出血/淤血，中度间质性肺炎，轻度肺泡腔浆液渗出，轻微血管周围炎细胞浸润；E，连翘苷80mg/kg剂量组H.E染色100×，肺脏：各级支气管结构正常，肺泡腔和间质血管无扩张或缩小及未见炎细胞；
图7为连翘苷(KD-1)对SARS-CoV-2感染后α5β1的影响结果图；
图8为连翘苷(KD-1)下调SARS-CoV-2感染后TGF-β-JNK信号通路关键基因表达。
具体实施方式
本发明提供了连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
本发明所述连翘活性成分组合优选为连翘苷和连翘脂素的组合物(简称连翘苷/连翘脂素组合物)，且所述组合物中连翘苷和连翘脂素的质量比优选为80:20～95:5，更优选为90:10。本发明对所述连翘活性成分组合的来源并没有特殊限定，利用本领域的常见市售产品纯度达97％以上即可。
本发明所述SARS-CoV-2突变毒株的具体毒株并没有特殊限定，优选包括Delta变异株、Delta变异株的变种、Omicron变异株和Omicron变异株的变种。本发明实施例中以COVID-19病毒Omicron(B.1.1.529)变异株、Omicron(BA.5.2)变异株和COVID-19病毒Delta(B.1.617.2)变异株为例进行说明，但是不能仅将其认定为本发明的全部保护范围。
本发明还提供了连翘活性成分组合在制备治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物中的应用，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
本发明对于所述连翘活性成分组合和SARS-CoV-2突变毒株的限定优选与上述限定，在此不再赘述。本发明所述药物优选以所述连翘活性成分组合为唯一活性成分，活性成分总含量98.5％以上。
本发明实施例经过验证，连翘苷/连翘脂素组合物抗Omicron(B.1.1.529)变异株的IC50＝418.9μM(SI：8.75)，对Omicron(BA.5.2)变异株的IC50＝363.49μM(SI：10.08)，对Delta(B.1.617.2)变异株的IC50＝539.2μM，即所述连翘苷/连翘脂素组合物对SARS-CoV-2突变毒株具有拮抗作用。并且对于omicron感染模型的治疗作用优于瑞德西韦组，连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg组的小鼠平均存活天数为6.71，死亡保护率71.42％，能有效的延长生存的天数和具有显著死亡保护作用；对于Delta变异株感染模型，连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg组的小鼠平均存活天数为4.63，死亡保护率62.5％，与瑞德西韦组无显著差别，同样能有效的延长生存的天数和具有良好的死亡保护作用。
本发明还提供了一种拮抗SARS-CoV-2突变毒株和/或治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物，所述药物包括连翘活性成分组合和药学上可接受的辅料；
所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
本发明对所述药物的剂型并没有特殊限定，优选包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、巴布剂或贴膏剂。本发明对所述剂型的药物的制备方法也没有特殊限定，根据辅料的种类和选择制备合适剂型的药物即可。本发明所述药物优选以所述连翘活性成分组合为唯一活性成分，所述连翘活性成分组合优选为连翘苷和连翘脂素的组合物，更优选的连翘苷和连翘脂素的质量比为80:20～95:5，更优选为90:10。
为了进一步说明本发明，下面结合附图和实施例对本发明提供的连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
连翘苷/连翘脂素组合物抗Omicron变异株的体外药效实验研究
1.1试验药物：连翘苷/连翘脂素组合物，其中连翘苷与连翘脂素的重量比为90:10(大连富生天然药物开发有限公司)。
1.2细胞：VeroE6细胞(广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室)。
1.3病毒：COVID-19病毒Omicron(B.1.1.529)变异株(广州海关技术中心P3实验室(呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)；
COVID-19病毒Omicron(BA.5.2)变异株(广州海关技术中心P3实验室(呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)；
COVID-19病毒Delta(B.1.617.2)变异株(广州海关技术中心P3实验室(呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)。
1.4实验方法
试验在BSL-3实验室进行。
①分组情况：细胞对照、空白对照(溶剂对照)、病毒对照(阴性对照)、不同浓度受试药物组。
②将细胞密度为2×105cells/mL的VeroE6细胞悬液铺于无菌96孔培养板中，每孔加入100μL，在37℃、5％CO2环境下培养24h；弃培养上清液，实验组和病毒对照组加入100TCID50病毒液，100μL/孔，常规培养吸附2h；弃去培养上清液，每孔加入100μL的不同浓度的药物(250、125、62.5、31.25、15.62μg/mL)，100μL/孔，每个浓度3个复孔，常规培养孵育3～4天。
光学显微镜下观察细胞病变(CPE)，细胞出现病变程度按以下6级标准记录：“-”为细胞无病变；“±”为细胞病变少于10％；“+”为细胞病变约25％；“++”为细胞病变约50％；“+++”为细胞病变约75％：“++++”为细胞病变超过75％。采用Reed-Muench法或GraphPadPrism5.0计算半数抑制浓度(IC50)，抗病毒药效结果判定标准：以治疗指数SI判定药效标准，SI>2表示低毒有效，2≥SI>1表示高毒低效，SI≤1表示无效。
Tc50为半数毒性浓度。
经计算，连翘苷/连翘脂素组合物Tc50为3664.76μM。抗Omicron(B.1.1.529)变异株的IC50＝418.9μM(SI：8.75)，对Omicron(BA.5.2)变异株的IC50＝363.49μM(SI：10.08)，抗Delta(B.1.617.2)变异株的IC50＝539.2μM(SI：6.80)。
实施例2
连翘苷/连翘脂素组合物治疗Omicron感染新冠模型的药效研究
2.1小鼠：hACE2小鼠，6～7周龄，20～40g，共120只雄性，实验动物供应商：江苏集萃药康生物科技有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2018-0008。
2.2病毒：COVID-19病毒Omicron(B.1.1.529)变异株(广州海关技术中心BSL-3实验室，呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)，滴度为TCID50＝10-5/100μL。
2.3药物：连翘苷/连翘脂素组合物，其中连翘苷与连翘脂素的重量比为90:10(市售)。
2.4实验方法
先将hACE2转基因C57BL/6小鼠进行分组：正常组(NC)、SARS-CoV-2感染组(Virus)、不同剂量的药物组(分别给药本发明的连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg、40mg/kg)、阳性对照组(给药瑞德西韦50mg/kg)，每组8只。
除正常组滴鼻给予PBS之外，其它各组小鼠滴鼻感染105PFU的Omicron变异株病毒。感染2小时，各药物组小鼠连续7日灌胃给予药物(1次/日)，感染后每日记录体重变化，记录感染5天内动物死亡情况，计算7日平均生存天数和死亡率。
2.5实验结果
(1)连翘苷/连翘脂素组合物在治疗Omicron变异株模型中感染小鼠生存率的研究结果
结果如表1和图1所示，病毒组小鼠平均存活天数为5～6天，第7天全部模型动物100％死亡，瑞德西韦组的小鼠平均存活天数为6.14，死亡保护率为28.57％，而连翘苷/连翘脂素组合物中80mg/kg组的小鼠平均存活天数为6.71，死亡保护率71.42％，并与模型组相比有统计学差异，且明显优于对照药瑞德西韦，由此说明治疗给药模型中，连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg组的小鼠能有效的延长生存的天数和具有显著死亡保护作用。
表1连翘苷/连翘脂素组合物对Omicron感染小鼠的死亡保护率
(2)肺感染模型病毒载量结果
结果如图2所示，连翘苷/连翘脂素组合物80、40mg/kg组动物肺部病毒载量均显著下降(P<0.01)，其中80mg/kg组病毒载量下降>2log10copies/mL，抗病毒作用显著，与对照药物瑞德西韦相比未见区别。
(3)病理研究结果
结果如图3所示，模型组动物造模后第7天，动物出现中度肺淤血/出血，不同程度浆液渗出，炎细胞浸润，间质性肺炎等变化。连翘苷/连翘脂素组合物能减轻肺组织炎症，对新型冠状病毒导致的组织损伤，特别是肺淤血/出血、间质性肺炎、肺泡腔浆液渗出、血管周围炎细胞浸润均有改善作用，对肺淤血/出血、间质性肺炎、肺泡腔浆液渗出改善优于瑞德西韦。
实施例3
连翘苷/连翘脂素组合物治疗Delta感染新冠模型的药效研究
3.1小鼠：hACE2小鼠，6～7周龄，20～40g，共120只雄性，实验动物供应商：江苏集萃药康生物科技有限公司，实验动物生产许可证：SCXK(苏)2018-0008。
3.2病毒：COVID-19病毒Omicron(B.1.1.529)变异株(广州海关技术中心BSL-3实验室，呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)，滴度为TCID50＝10-5/100μL。
3.3药物：连翘苷/连翘脂素组合物，其中连翘苷与连翘脂素的重量比为90:10(市售)。
3.4实验方法
先将hACE2转基因C57BL/6小鼠进行分组：正常组(NC)、SARS-CoV-2感染组(Virus)、不同剂量的药物组(分别给连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg、40mg/kg)、阳性对照组(给药瑞德西韦50mg/kg)，每组8只。除正常组滴鼻给予PBS之外，其它各组小鼠滴鼻感染104PFU的Delta变异株病毒。感染2小时，各药物组小鼠连续7日灌胃给予药物(1次/日)，感染后每日记录体重变化，记录感染5天内动物死亡情况，计算平均生存天数和死亡率，
3.5实验结果
(1)连翘苷/连翘脂素组合物在治疗Delta变异株模型中感染小鼠平均存活天数的研究结果
结果如表2和图4所示，病毒组小鼠平均存活天数为4～5天，瑞德西韦组的小鼠平均存活天数为4.71，死亡保护率为71.43％，而连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg组的小鼠平均存活天数为4.63，死亡保护率62.5％，并与模型组相比有统计学差异，与瑞德西韦未见明显差别，由此说明治疗给药模型中，连翘苷/连翘脂素组合物80mg/kg组的小鼠能有效的延长生存的天数和具有良好的死亡保护作用。
表2连翘苷/连翘脂素组合物对Delta感染小鼠死亡保护率
(2)肺感染模型病毒载量结果
结果如图5所示，连翘苷/连翘脂素组合物80、40mg/kg组动物肺部病毒载量均显著下降(P<0.01)，40、80mg/kg组病毒载量均下降>2log10copies/mL，抗病毒作用显著，与对照药物瑞德西韦相比未见区别。
(3)病理研究结果
结果如图6所示，模型组动物造模后，肺脏出现严重间质性肺炎，血管周围炎细胞浸润，部分动物并可见肺淤血/出血，肺泡腔浆液渗出等变化。结合动物比例和病变程度，连翘苷各剂量组和瑞德西韦组与模型组比较，变化程度不同程度减轻，连翘苷80mg/kg剂量组对新型冠状病毒引起的肺部病变，特别是间质性肺炎、肺泡浆液渗出具有较好的改善作用。
实施例4
4.1试验药物：连翘苷/连翘脂素组合物，其中连翘苷与连翘脂素的重量比为90:10(大连富生天然药物开发有限公司)。
4.2细胞：Calu3细胞(广州呼吸健康研究院呼吸疾病国家重点实验室)。
4.3病毒：COVID-19病毒Omicron(BA.5.2)变异株(广州海关技术中心P3实验室(呼吸疾病国家重点实验室高致病病原微生物研究室)；
4.4实验方法
试验在BSL-3实验室进行。
①分组情况：细胞对照、病毒对照(阴性对照)、不同浓度受试药物组。
②将细胞密度为2×105cells/mL的Calu3细胞悬液铺于无菌6孔培养板中，每孔加入2000μL，在37℃、5％CO2环境下培养24h；弃培养上清液，实验组和病毒对照组加入100TCID50病毒液，2000μL/孔，常规培养吸附2h；弃去培养上清液，每孔加入2000μL的不同浓度的药物(250、125、62.5、31.25、15.62μg/mL)，2000μL/孔，常规继续培养孵育48h。采用RIPA裂解细胞，并提取细胞总蛋白，进行蛋白质印迹分析(Westernblot实验)，以GAPDH为内参，检测细胞内α5β1、p-p8、p-JNK、JNK、p38的蛋白表达情况；同时，采用免疫荧光技术检测细胞中的α5β1和p-JNK蛋白的表达情况，qPCR检测细胞中的TGF-β1的mRNA水平。
4.5实验结果
(1)连翘苷通过与Spike蛋白上的RGD基序结合α5β1来阻断病毒的入侵
深入挖掘转录组数据分析发现，整合素相关基因ITGA3，ITGA2B和LGALS3BP在病毒感染后表达量显著上升，连翘苷干预给药后，ITGA3，ITGA2B和LGALS3BP的表达显著降低(图7中A)。通过分子对接分析发现，连翘苷与α5β1在α5和β1链之间的RGD结合点附近有两个结合位点，这可能影响α5β1与含有RGD基序蛋白质的结合，结果如图7中B所示；
深入挖掘分析发现连翘苷与α5β1-刺突RBD复合物(Spike蛋白)的分子对接有2个潜在的结合位点，在α5β1和刺突RBD(Spike蛋白)之间的界面处，这可能影响了Spike蛋白与α5β1的绑定。
进一步通过westernblot实验和免疫荧光实验研究发现，连翘苷能显著抑制新冠病毒感染诱导的整合素α5β1的蛋白的过度表达(图7中C和D)。由此说明，连翘苷能通过结合α5β1从而阻断SARS-CoV-2的进入。
(2)TGF-β-JNK信号通路为连翘苷(KD-1)治疗SARS-CoV-2感染所致炎症潜在作用机制
采用GSEA对TGF-β信号通路和JNK信号通路进行分析，并筛选核心基因，结果如图8所示：连翘苷能显著回调SARS-CoV-2感染诱导的TGF-β和JNK通路关键基因的过度表达(图8中A)，连翘苷能显著下调SARS-CoV-2感染诱导MAPK通路中的MAPKAPK5，MAPK14，MAPK13，MAPK9(JNK)及TGF-β通路中TGFBRAP1，TGFB1，TGFBR3，TGFBI等基因的过度表达。进一步通过westernblot实验、免疫荧光实验及qPCR实验验证发现，如图8中D所示，连翘苷能显著的抑制SARS-CoV-2感染Calu3细胞中TGF-β1的mRNA的过度表达，对新冠病毒感染诱导的JNK信号通路关键蛋白及α5β1蛋白的过度表达具有显著的抑制作用。综上，连翘苷可通过下调TGF-β-JNK信号通路来改善炎症紊乱达到抗病毒的作用。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.连翘活性成分组合在制备拮抗SARS-CoV-2突变毒株的药物中的应用，其特征在于，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
2.根据权利要求1所述应用，其特征在于，所述连翘活性成分组合为连翘苷和连翘脂素的组合物。
3.根据权利要求1或2所述应用，其特征在于，所述SARS-CoV-2突变毒株包括Delta变异株、Delta变异株的变种、Omicron变异株和Omicron变异株的变种。
4.连翘活性成分组合在制备治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物中的应用，其特征在于，所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
5.根据权利要求4所述应用，其特征在于，所述药物以所述连翘活性成分组合为唯一活性成分。
6.一种拮抗SARS-CoV-2突变毒株和/或治疗SARS-CoV-2突变毒株引发疾病的药物，其特征在于，所述药物包括连翘活性成分组合和药学上可接受的辅料；
所述连翘活性成分组合选自以下至少两种的组合：连翘苷、连翘苷衍生物和连翘脂素。
7.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述药物的剂型包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂、乳剂、注射剂、喷雾剂、气雾剂、凝胶剂、霜剂、巴布剂或贴膏剂。
8.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述连翘活性成分组合为连翘苷和连翘脂素的组合物。
9.根据权利要求6或7所述药物，其特征在于，连翘苷和连翘脂素的组合物中，连翘苷和连翘脂素的质量比为80:20～95:5。
10.根据权利要求6所述药物，其特征在于，所述SARS-CoV-2突变毒株包括Delta变异株、Delta变异株的变种、Omicron变异株和Omicron变异株的变种。
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