JP2006325613A - 自律機能性ステント - Google Patents

Abstract

【課題】 デリバリー性、再狭窄防止性と柔軟な形状追随性等の性能を保持する胆管のみならず屈曲冠動脈などの血管系にも適応可能な再狭窄を生じ難いステントを提供すること。
【解決手段】 自律機能性ステントは、Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなり、その長さ方向の中心部に最大拡張力を有する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、人体、動物の内腔に取り付けるステントに関するものである。

Ｔｉ−Ｎｉ合金をはじめとした形状記憶合金は、マルテンサイト変態の逆変態に付随して顕著な形状記憶効果を示し、マルテンサイト領域からの逆変態後の母相領域では、自発的な形状回復および良好なバネ特性（超弾性）を示すことが良く知られている。その超弾性は数多くの形状記憶合金の中でも特にＴｉ−Ｎｉ合金およびＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金（Ｘ＝Ｖ，Ｃｒ，Ｃｏ，Ｎｂ等）に顕著に現れる。

Ｔｉ−Ｎｉ合金の形状記憶効果は、特許文献１に、超弾性は特許文献２にそれぞれ示されている。Ｔｉ−Ｎｉ−Ｘ合金の形状記憶効果および超弾性は、例えば、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｖ合金に関して、特許文献３、特許文献４に、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金に関しては特許文献５に記載されている。

ここで、本発明に用いられているようなＴｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金はＴｉ−Ｎｉ合金に比べ応力の温度ヒステリシスを応力付加によって大きくすることができる特長を示すために、原子炉配管継ぎ手などに実用化されている。

ステント治療は、近年急速に使われてきている新しい技術である。ステントは、血管などの狭窄部拡張後の再狭窄を防ぐ為に、体内に留置されるメッシュ状の金属パイプのことである。カテーテルの先端部に縮径、収納されたステントは、狭窄部への導入後、カテーテルからの解放・拡張操作によって、血管などの腔内壁に取り付けられる。

ＰＴＣＡ（経皮的冠動脈形成術）の場合、ステントは、収納内壁にセットされている風船の膨張による血管拡張操作に伴って拡げられる。これはバルーン（風船）拡張型（ｂａｌｌｏｏｎ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）と呼ばれ、金属はステンレスやタンタルが用いられている。

一方、くも膜下出血などの原因となる動脈瘤の破裂防止は瘤への血流を止めることである。その一つとして、プラチナなどの金属コイルを瘤に詰め血栓化を図る塞栓技術がある、しかし、血栓の一部が金属から離脱し、血流と共に末梢へ流れ血管を塞ぐ懸念が指摘されている。その対策として、人工血管によって瘤を塞栓するカバードステント技術が検討されている。この場合、ステントはカテーテルから解放されると同時に自己のバネ性で拡張し、人工血管を血管壁に押し付ける。これは自己拡張型（ｓｅｌｆ−ｅｘｐａｎｄａｂｌｅ）と呼ばれ、バネ特性に優れる材料が求められる。

Ｔｉ−Ｎｉ形状記憶合金の特徴は、合金の逆変態開始温度（Ａｓ温度）に始まり逆変態終了温度（Ａｆ温度）以上では、外部から変形を受けても、その外部拘束の解除と同時に元の形に復元し、その回復量は伸びひずみで約７％に達することである。ここで、Ａｓ温度は形状回復開始温度、Ａｆ温度は形状回復終了温度（形状回復温度）を意味する。ステント用途の場合、留置内腔よりやや大きめに形成したフープ形状ステントは、カテーテルに縮径マウント・カテーテルから解放後、直ちにその元径に自発的に復元し、内腔に密着する。即ち、合金のＡｆ温度は生体温度（３７℃近傍）以上としている。超弾性ステントは、前記特長と同時に、自発形状復元性による血管壁損傷、留置位置決めズレ、デリバリー性に欠けるなどの難点を有するために、冠動脈などの血管系には使用し難い。

ＰＴＣＡ用ステントの素材は、血管を損傷し難くデリバリー性に優れる弾性限の低い金属材料が好ましいが、拡張後の腔壁への押し付け力（拡張力）が弱い難点を残す。その解決手段として、形状記憶合金を用いたステントが提案されている。また、特許文献６には本発明に用いられているものと同様の材料であるＴｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金のステント適用が記載されている。それには、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｎｂ形状記憶合金の形状回復時の低ヤング率性、外力による形状変形時の高ヤング率性ステントは、合金変形における応力−ひずみ曲線上の荷重時の変曲点での応力対非荷重時の変曲点での応力の比が少なくとも２．５：１とすることで得られることが述べられている。しかし、これはカテーテルからの解放後、生体温度で超弾性を示すもので、ＰＴＣＡに求められる前述の課題（位置決めの任意性など）を十分に解決するものではない。

また、本発明者らは本発明に密接な関わりを持つステントを特許文献７に提案している。すなわち、体内挿入時生体温度で非形状記憶であって、バルーンによる形状復元後超弾性を示すステントの提案である。実施例ではＴｉ−Ｎｉ合金およびＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金（Ｘ＝Ｃｒ，Ｖ，Ｃｕ，Ｆｅ，Ｃｏなど）からなるステントを強変形することで回復温度を上昇させることを述べている。しかし、ステントの機能の傾斜化には言及せず、また、ひずみ付加はスロット加工ステントをカテーテルに収納することでの強変形のみであり、スロット形状によっては充分な効果は得られないものである。更に、特許文献８はＴｉ−Ｎｉ合金、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｘ合金を用いたステントで、熱処理によって部分的に材料の剛性を変化させることを提案している。具体的には、熱処理変化によって比較的剛性の高い超弾性部と低剛性の塑性変形部分（明細書中、超弾性が破壊される部分）を交互に連鎖させるとしており、本発明の意図する主旨、手段とは異なるものである。

ステントに求められる機能は、デリバリー性（末梢到達性）、再狭窄防止性（留置後の強い拡張力）と柔軟な形状追随性である。近年のステント治療症例急増に伴い、顕在化する課題として、ステント留置後の再狭窄がある。

例として、屈曲冠動脈病変へ留置の場合、留置後の再狭窄病変は最も刺激を受けるステント両端に生じ易い。その場合、ステント再留置或いは、バイパス手術などを行わなければならず患者の精神的肉体的負担は極めて大きい。操作時のデリバリー性（末梢到達性）は材料をステンレスとすることで、留置後の強い拡張力は従来のＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金超弾性材によって解決できる。しかし、留置後の柔軟な形状追随性（再狭窄病変への刺激緩和）は、ステントの拡張力を弱め内腔への刺激を緩和することが考えられるが、ステントの本来的機能（管腔補強）を失わせることになり、現実的には、材料的なアプローチは困難である。その為、現状はスロットデサイン設計などの二次的なステント加工によっているが、本質的な諸課題は残されている。

米国特許第３１７４８５１号明細書 特開昭５８−１６１７５３号公報 特開昭６３−１７１８４４号公報 特開昭６３−１４８３４号公報 米国特許第４７７０７２５号明細書 特開平１１−４２２８３号公報 特開平１１−９９２０７号公報 特表２００３−５０５１９４号公報

そこで、本発明の技術的課題は、デリバリー性（末梢到達性）、再狭窄防止性（留置後の強い拡張力）と柔軟な形状追随性等の性能を保持する胆管のみならず屈曲冠動脈などの血管系にも適応可能な再狭窄を生じ難いステントを提供することにある。

本発明によれば、Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金を素材としたステントであって、その長さ方向に少なくとも１つの母相領域と少なくとも１つのマルテンサイト領域、或いは２つ以上の形状回復温度の異なる母相領域を有することにより長さ方向の抗張力が変化しており、操作・留置時に自律的な機能調整をすることで前記所要性能の一部或いは全てを保持するステントが提供される。

なお、本発明に用いるＴｉ−Ｎｉ系形状記憶合金とは、たとえばＴｉ−Ｎｉ合金、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｘ合金（ここで、Ｘは、Ｆｅ，Ｖ，Ｃｒ，Ｃｏ，Ｎｂ等の元素である）など、チタン（Ｔｉ）およびニッケル（Ｎｉ）を必須成分として含む形状記憶合金である。

ここに、操作時のステント機能を全長の２／３以上（好ましくは４／５以上）をマルテンサイト領域とすることで、操作性に富み、自発形状復元性による内腔壁損傷の危険性を抑制したステントを提供することができる。また、留置時のステント機能をその長さ方向の中心部を母相領域とすることで拡張力に優れるステントを提供することができる。更に、留置時のステント機能をその長さ方向の中心部を母相領域とし、両端部をマルテンサイト領域或いは中心部に比べ拡張力の劣る母相領域とすることで形状追随性に優れるステントを提供することができる。

本発明によれば、人体、動物の血管のみならず各種内腔に再狭窄病変を生じさせ難く且つ操作容易なステントを提供できる。

以下、本発明の実施の形態について説明する。

（ア）まず熱処理効果について説明する。

高周波溶解、熱間加工、冷間加工によって、Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉ合金からなる外径φ２ｍｍ、肉厚０．１５ｍｍのチューブであって縮径したとき径φ１ｍｍである中空な線材を得た。このチューブをレーザー加工後φ５ｍｍに拡張し、図１に示すステントとした。なお、以下の説明において、合金線材又は線材とは中空である細長い線状の材料を呼ぶ。

次に、ステント全長に４００℃、５０時間の時効処理後一つはステント中心部のみを５００℃、５分、他の一つは７００℃、０．５分の再熱処理を行った。

図２においては、上記した径φ1ｍｍ線材の各熱処理試験片の３７℃における応力−ひずみ線図を示す。（ａ）の４００℃時効材はマルテンサイト領域であり、（ｂ）の５００℃および７００℃熱処理材は母相領域であることがわかる。

また、チューブを用いたステントの形状回復温度はドライアイスアルコール浴（約−５０℃）中でφ２ｍｍに縮径の後、徐々に加温することで求められ、各部の３７℃における特性は図２の（ａ），（ｂ）と同様であることが確認された。

カテーテルから解放後ステント中心部の自己復元量は、ステント長さにおける母相領域の長さと復元の強さによって選択できる。本例で云えば、５００℃処理では母相領域がステント長さの４／５未満の場合、ステント中心の自己復元が見られた。しかし７００℃処理では、ステント長さの２／３未満であれば、その復元は抑制できた。また、マルテンサイト領域の両端部、未復元中心部はバルーン拡張によって元のステント形状に復元された。これらから、熱処理条件および熱処理ゾーンを選択することにより、生体温度における風船拡張の要否、留置後の抗張力のステント長さ方向における変化を任意に実現し得ることが明らかになった。

合金の変態温度変化がＮｉ過剰側Ｔｉ−Ｎｉ合金および，Ｆｅ、Ｖ、Ｃｏ、Ｃｒ、Ｎｂなど添加のＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金は時効によるＲ相の出現によって、また、形状記憶効果を示す全てのＴｉ−Ｎｉ合金、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｘ合金は強加工後の時効処理（加工熱処理）によって得られることが知られている。また、母相領域での超弾性復元力はΔＴ（測定温度−Ａｆ温度）が大きい程、合金中の加工集合組織密度が高い程得られることも知られている。本例においても、Ｔｉ−５０ａｔ％Ｎｉ合金、Ｔｉ−４９ａｔ％Ｎｉ−１ａｔ％Ｖ合金、Ｔｉ−４８ａｔ％Ｎｉ−３ａｔ％Ｎｂ合金など種々の合金について、その機能性を検討したところ、加工条件、熱処理条件の適宜選択により本発明効果を得ることが出来た。例えば、Ｔｉ−５０ａｔ％Ｎｉ合金の場合、径φ２ｍｍスロットチューブを強変形により径φ５ｍｍに拡張後、両端部のみを６００℃で短時間（１，２秒）加熱することで中央部超弾性（母相領域）、両端部マルテンサイト領域を持つ長さ方向において機能が異なるステントが得られる。

（イ） 次に、予ひずみ効果について説明する。

Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉ、Ｔｉ−４８ａｔ％Ｎｉ−３ａｔ％Ｎｂ、Ｔｉ−４６．５ａｔ％Ｎｉ−６ａｔ％Ｎｂ合金、冷間加工率３０％の径φ１ｍｍ線材に４００℃、１時間の熱処理を行った。各試験片のひずみ付加（Ａｓ温度以下で付加）と形状回復温度の関係を調べ、その結果を表１に示した。いずれの合金も予ひずみにより形状回復温度の上昇は認められる。特に、試料Ｎｏ．３の６ａｔ％Ｎｂ添加合金はその効果は顕著であり、ひずみ付加の調整によりステント機能を長さ方向において変化させることが可能であることがわかった。例えば、ひずみ付加をステント中心部１０％、両端部１３％とした場合、ステントの形状回復温度が生体温度を越えるため操作時のデリバリー性を確保でき、留置後の加温（４２℃）でステント全長を母相領域とし、中心部の拡張力を高めることができる。また、端部のみを１３％以上のひずみ付加によってマルテンサイト領域とするステントの提供もできる。更に、試料Ｎｏ．１合金および試料Ｎｏ．２合金においても、熱処理時の形状回復温度を時効処理或いは加工熱処理によって制御することで、試料Ｎｏ．３合金同様の予ひずみによるステント機能の変化が可能であり、本発明の効果は得られる。

図３は本発明における自律機能性ステントで、パイプスロット加工後のひずみ付加を施した特性付与の一例を示している。

次に、試料Ｎｏ．３合金、径φ２ｍｍスロット加工チューブにテーパー状クサビを挿入し図３に示すひずみ付加を行い４００℃、１時間の熱処理を行った。その後、φ２０ｍｍまで縮径・予ひずみを印加し、カテーテルに装着した。カテーテルから解放後のステントの形状回復は同ワイヤーの試験結果と同様であり、その長さ方向において変化した機能性が確認できた。

（ウ）次に、熱処理・予ひずみ効果について説明する。

Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金の降伏応力は温度に依存する。生体温度での超弾性においても、その形状回復温度が低いほど降伏応力は高く、拡張力も大きい。本例として、前記試料Ｎｏ．３合金を用い、下記表２に示す条件でステントを作製した。即ち、ステント全長を４００℃、その後両端部のみを約５２５℃の各熱処理を行い、その後前述の方法で所要のひずみを付加した。４２℃加温後、ステント機能を調べた結果、３７℃での拡張力の変化が認められた。

（エ）次に適用性について説明する。

豚血管を用いたステント操作性の検証を行った。本発明の例の３７℃を越える形状回復温度を示すステントは、屈曲血管に対しスムーズなデリバリー性および病変への留置任意性を示した。また、留置後の風船拡張操作に用いる生理食塩水を４５℃としてステントを加熱した結果、ステントは所期の機能（一部マルテンサイト領域、一部母相領域、或いは全部母相領域又は拡張力変化）を保持出来た。更に、屈曲部位でのステント長さ方向の圧力計測を行った結果、拡張力の変化が所期値に近似して図られることがわかった。

この様に本発明によれば、これまで困難とされた材料設計により病変の状況に応じたステント特性を任意とすることが容易であり、新しいステントのデザイン化が可能である。なお、本発明に適用可能な合金は、形状記憶効果を示すＴｉ−Ｎｉ系合金、Ｆｅ、Ｃｒ、Ｖ、Ｃｏ，Ｎｂなどの第３、第４元素を含むＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金である。

熱処理効果を用いる本発明に対しての好適合金は、時効によるＲ相出現が容易なＴｉ−５１ａｔ％Ｎｉ合金などのＮｉ過剰側合金系である。また、予ひずみ効果を使う好適合金は、Ｔｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金であり、Ｎｂ量は添加効果が顕著な３ａｔ％以上と言えるが、過度な添加は合金の加工性を悪くするため、好ましくは６〜９ａｔ％である。

以上説明した通り、本発明におけるステントは、生体腔内病変に自律的な対応可能なデリバリー性、拡張力、及び形状追随性に優れた自律機能性ステントとして最適である。

本発明の自律機能性ステントでの強加工Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉ合金チューブをレーザー加工後に拡張し特性付与した金属組織を示す写真である。 本発明の自律機能性ステントで強加工Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉ合金線、４００℃、５００℃、および７００℃熱処理材の応力−ひずみ線図である。 本発明の自律機能性ステントでパイプスロット加工後のひずみ付加を施した特性付与例の金属組織を示す写真である。

Claims (5)

1. Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなるステントにおいて、その長さ方向の中心部に最大拡張力を有することを特徴とする自律機能性ステント。
2. Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなるステントにおいて、その長さ方向の中心部に母相領域、その周辺部にマルテンサイト領域を備えていることを特徴とする自律機能性ステント。
3. Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなるステントにおいて、操作時はマルテンサイト領域であり、留置時には少なくともその長さ方向の中心部が母相領域としたことを特徴とする自律機能性ステント。
4. Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなるステントにおいて、操作時はマルテンサイト領域であり、留置時には、その長さ方向の中心部が母相領域であり、他をマルテンサイト領域としたことを特徴とする自律機能性ステント。
5. Ｔｉ−Ｎｉ系形状記憶合金からなるステントにおいて、操作時はマルテンサイト領域であり、留置時には２つ以上の形状回復温度からなる母相領域としたことを特徴とする自律機能性ステント。