JP2016073589A - 複機能ステント - Google Patents

Abstract

【課題】本発明の課題は、単純セル構造の全リンクステントにラジアルフォースおよび屈曲追従性を持たせることである。【解決手段】発明者は、上記課題を解決するための手段が、自己拡張ステント足場材料Ｔｉ−Ｎｉ超弾性合金の組織制御であり、その集合組織に応じた熱処理によって、同一ステントの中で部分的な超弾性機能帯と非超弾性（形状記憶）機能帯の形成によって半径方向の剛性と長軸方向の屈曲追従性それぞれの機能帯に持たせることであることを見出した。【選択図】図１Ｂ

Description

本発明は、人体内に留置する医療用ステントに関するものである。

血管内治療は患者への負担を軽減する低侵襲性医療の普及に伴い、近年急速に進展している医療技術である。

ステントとは、血管などの狭窄部拡張後の再狭窄を防ぐ為に、体内に留置されるメッシュ状の金属パイプのことである。カテーテルの先端部に縮径収納されたステントは、狭窄部へ導入されたのち、カテーテルからの解放・拡張操作によって、血管などの腔内壁に取り付けられる。

心筋梗塞などの原因となる冠動脈の狭窄はステント収納内壁にセットされている風船の膨張による血管拡張操作に伴って拡げられる。これはバルーン（風船）拡張型と呼ばれ、金属はステンレスやコバルトクロム合金が用いられている。先行文献として、１９８８年Ｐａｌｍａｚが世界で初めて実用化した特許文献１、その後のバルーン拡張型実用化をはじめとして多くが挙げられる。

一方、脳へと繋がる血管で特に動脈硬化や狭窄が起こりやすいのは頸動脈であり、その狭窄部に溜まった血栓やプラークは脳へと流れ脳梗塞を引き起こす。この場合ステントはカテーテルから解放されると同時に自発的に形状復帰する自己拡張型が用いられ、金属はバネ特性に優れるＴｉ−Ｎｉ合金超弾性材である。

Ｔｉ−Ｎｉ合金をはじめとした形状記憶合金は、マルテンサイト変態の逆変態に付随して顕著な形状記憶を示すことがよく知られている。また、逆変態後の母相領域での強変形によって引き起こされる応力誘起マルテンサイト変態に伴い良好な超弾性を示すこともよく知られている。これらの機能は環境温度サイクルによって引き起こされ、昇温に伴う形状回復温度はその開始温度（Ａｓ温度）、及び終了温度（Ａｆ温度）に区分される。超弾性はそのＡｆ以上の温度でその発現機能は完了する。超弾性は数多くの形状記憶合金の中でも特にＴｉ−Ｎｉ合金およびＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金（Ｘ＝Ｖ，Ｃｒ，Ｃｏ，Ｎｂなど）或いは一部のＣｕ基合金（Ｃｕ−Ａｌ−Ｎｉ，Ｃｕ−Ａｌ−Ｍｎなど）に顕著に現れる。Ｔｉ−Ｎｉ合金は本件関連の医療のみならず荷電、自動車、衣料、建築など広い分野での実用化が進んでいる。また、Ｔｉ−Ｎｉ合金関連技術の多くは工業規格制定へと及び、それらは重要な仕様取り決めとして活用されている。例として、非特許文献１にＪＩＳＨ−７１０１「Ｔｉ−Ｎｉ形状記憶合金線及び管、条」を示したが、ここではＴｉ−Ｎｉ合金の適用範囲をＮｉ：５３．５〜５７．５質量％合金と定義している。

自己拡張型ステントにＴｉ−Ｎｉ合金を用いる提案は、特許文献２、３などに示されている。また、風船拡張ステントにＴｉ−Ｎｉ系形状記憶合金を用いる提案は、特許文献４、５、６等に示されている。

特許文献４には、コアは体内挿入時生体温度では非超弾性であって、バルーンによる形状回復後超弾性を示す。実施例ではＴｉ−Ｎｉ合金ステントをシースに収納する時の変形で形状回復温度を上昇させることを述べている。しかし、この方法で負荷できる歪みは小さく実用上有効な回復温度制御は望めない。

特許文献５にはステントにＴｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金を提案し歪み負荷による変態温度移動容易性をアッピールしているのみで、本発明実施例Ｔｉ−Ｎｉ合金への機能付与言及はされていない。

特許文献６には長軸方向の中心部を最大とするラジアルフォース傾斜化が提案されているが、本発明の主旨とは意を別にする。

ステントに求められる機能は、留置時の病変部位管腔内壁を支持する半径方向の剛性（ラジアルフォース）と長軸方向に走行する管状臓器の複雑な形状に追従可能な柔軟性（フレキシビリティ）である。このことは、Ｃｏ基合金、ＳＵＳをコアとする風船拡張タイプ、Ｔｉ−Ｎｉ超弾性合金の自己拡張タイプ、およびポリエステル、テフロンなど人工血管併用のカバードタイプいずれにも共通して云えることである。ステント構造は径方向のセル部とセルを繋ぐ長軸方向のリンク部から成る。前者はステントの剛性を支配し、剛性の主因はコア材料特性と周回のセル数であり、セル形状の寄与は少ない。後者はステントの屈曲追従性を支配する長軸方向のセルの連結であり、基本は一本線である。また、そのジグザグ状、クネリなどの形状がをそれぞれのノウハウ、知財とされている。特許文献７には容易に組み立て可能な同軸複層ステントが提案され、特許文献８には構造可変なステントであり半径方向の強度と柔軟性を併せもつデザイン形状が提案されている。

オープンセルステントとはメッシュを構成するセルの一部が隣接する周囲のセルと直結させないものを云い、屈曲に追従する柔軟性を持つことが特徴である。しかし、曲げたときワイヤーの一部（セルの一部）がステントの外に飛び出すフレアが発生し、ステント挿入・留置時に血管など生体管状壁を傷つけてしまう懸念が指摘されている。

また、クローズドセル構造のフレアを考慮した柔軟性に富むステントの提案は特許文献９にされている。ただこの特許はセル構造のメッシュパターンを有限要素法によって決定するもので、本発明の構成とは異なる。

なお、Ｎｉ過剰側Ｔｉ−Ｎｉ合金は、時効処理によってＴｉＮｉ_３、Ｔｉ_３Ｎｉ_４等の析出物を生成し、素子の変態特性、機械的特性に影響を及ぼすことはよく知られている。Ｔｉ−Ｎｉ合金でのＴｉＮｉ_３、Ｔｉ_３Ｎｉ_４等の析出は、Ｎｉ濃度が５０．５ａｔ％以上で、時効温度がおおむね４００℃以上の時であることが知られている（非特許文献１）。

米国特許４７３３６６５号 特開平０６−０５４９１３号 特開平０８−０００７３８号 特願平０９−２６５８０４号 特願２００４−０６２６６４号 特願２００５−１４８９９５号 ＷＯ２０１１００７４４４Ａ１ 特願２００８−５１８３３８号 特願２０１０−５４９５５０号 大塚和弘，「合金のマルテンサイト変態と形状記憶効果」内田老鶴圃，（２０１２），ｐ１９４

血管内治療（ＩＶＲ）デバイスは、用途の拡大と伴に末梢系に向けた小型・細径化へと進み、ステントも増々の高機能化とダウンサイズが求められている。ステント適用部位拡大の課題は、ラジアルフォースを確保した上での細孔屈曲部位への追従性・屈曲対応性である。その為に、ステントの形状・デザインは留置部位や目的に応じた多様化が進行し、その結果、レーザー加工の極限精度を要することや留置後の折損懸念が指摘される。

本発明の課題は、単純セル構造の全リンクステントに該基本機能（ラジアルフォースおよび屈曲追従性）を持たせることである。

発明者は、上記課題を解決するための手段が、自己拡張ステント足場材料Ｔｉ−Ｎｉ超弾性合金の組織制御であり、その集合組織に応じた熱処理によって、同一ステントの中で部分的な超弾性機能帯と非超弾性（形状記憶）機能帯の形成によって半径方向の剛性と長軸方向の屈曲追従性それぞれの機能帯に持たせることであることを見出した。

本発明によれば、半径方向のラジアルフォースと長軸方向の屈曲追従性の併存可能な全リンク型ステントを提供できる。

本発明によれば、Ａｆ温度が３７℃以下のＴｉ−Ｎｉ合金超弾性のラジアルフォース特性とＡｆ温度が３７℃を超える非超弾性（形状記憶）の柔軟性特性を同一ステントに配置することで双方の機能をもつ全リンク型ステントを提供できる。

本発明によれば、体内の屈曲病変部位留置に際し、主として屈曲機能を非超弾性特性及び拡張力維持を超弾性特性とする全リンクステントを提供できる。

本発明によれば、引張り或いは過拡張での予歪み負荷によって、ステント中のそれぞれの部位の変態温度を上昇させると同時にストロークを伸長し、負荷後の生体温度近傍加温によって超弾性部位の予歪みを解消させ、且つリンク部非超弾性（形状記憶）部位の予歪みを残留させた屈曲追従性全リンク型ステントを提供できる。

本発明ステント基本形状の全リンクタイプ組み込み図である。φ２ｍｍチューブスロット加工後、φ１０ｍｍ拡張ステントコア図である。 本発明ステント基本形状の全リンクタイプ組み込み図である。長軸方向に超弾性発現部位（ａ）と非超弾性部位（ｂ）を交互に熱処理によってもたせた概念図である。 図１Ｂの超弾性発現部位（ａ）と非超弾性部位（ｂ）を持つステントの約６０ｍｍＲ屈曲図である。 図１Ｂの超弾性発現部位（ａ）と非超弾性部位（ｂ）を持つステントの約３０ｍｍＲ屈曲図である。 全領域が超弾性発現部位であるステントの約６０Ｒ屈曲図である。全領域が超弾性発現部位であるステントとは、図１Ｂにおける（ａ）及び（ｂ）が超弾性発現部位から成るものである。 全領域が非超弾性部位であるステントの約６０Ｒ屈曲図である。全領域が非超弾性部位であるステントとは、図１Ｂにおける（ａ）及び（ｂ）が非超弾性部位から成るものである。 Ｔｉ−５０ａｔ％Ｎｉ加工熱処理材の３７℃応力−歪み線図である。 Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉ加工熱処理材の３７℃応力−歪み線図である。 本発明の屈曲対応全リンクステント例図である。ステントの拡張図、およびストレート病変留置図である。ステント構成は、超弾性機能を有する部位（◇）と非超弾性機能を有する部位（−，〜）から成る。 図６Ａのステントを屈曲病変留置した概念図である。 全リンクステント作製に係る流れを示した図である。 全リンクステント及び部分リンクステントの概念図である。

本発明は、Ｔｉ−Ｎｉ合金ステントの全リンクタイプであって半径方向の剛性と長軸方向の柔軟性を併せ持つことを特徴とするものであり、当該ステントは金属チューブのスロット加工品および金属線の編み加工品が含まれる。また、本発明の技術的成果は、柔軟性を目的とした部分リンクにおいても適用可能であり、セルやリンクの形状デザインに依らず前述の両機能をより発現させることができる。本発明はステントでの剛性部（超弾性帯）と柔軟部（非超弾性帯）を半径方向円周帯に双方交互および螺旋状に配置、或いは屈曲外側と内側に分布をもたせることで機能を発現できる。

本発明の合金は加工・熱処理によって生体温度（３７℃）前後の機能特性、機械的性質を任意にできるものであることが必要である、即ち、ステントの剛性を担う超弾性帯は３７℃以下のＡｆ温度とし、一方、柔軟性の非超弾性（形状記憶）帯は３７℃を超えるＡｆ温度である。また、材料は当原子比近傍Ｔｉ−Ｎｉ合金（Ｔｉ−５０ａｔ％Ｎｉなど）、Ｎｉ過剰側Ｔｉ−Ｎｉ合金（Ｔｉ−５１ａｔ％Ｎｉなど）および第三元素添加合金（Ｔｉ−Ｎｉ−Ｃｕ合金など）であり、熱処理は加工熱処理、時効処理など、合金組成に応じて適宜選択できる。

本発明でのステント予歪み負荷とは、剛性を保持しつつ、長軸方向の柔軟性をより高めるためのものである。ステントは引っ張り歪みを付加することで、剛性帯、柔軟部帯は一様にその変態温度は上昇し歪み８％程度で約１０℃程度である。また、負荷後の双方温度は剛性帯が低く、ステント体内留置前に剛性部のみの形状回復温度に加熱することで非超弾性帯の予歪みを残留させ、柔軟性は更に強調できる。

本発明において、Ｔｉ−Ｎｉ合金がＴｉ−Ｎｉ単相から成るとは、ＴｉＮｉ合金においてＴｉＮｉ以外の組成物（Ｔｉ３Ｎｉ４等）の析出が認められないものをいう。ＴｉＮｉ合金においてＴｉ３Ｎｉ４が析出するのは非特許文献１で示されているようにＮｉ濃度が５０．５ａｔ％超である場合などであるから、ＴｉＮｉ単相のＴｉＮｉ合金としては、Ｔｉ−５０．０乃至５０．５ａｔ％ＮｉのＴｉＮｉ合金が好ましい。

本発明において、Ｔｉ−Ｎｉ合金がＴｉ−Ｎｉ析出物を含む複相から成るとは、ＴｉＮｉ合金においてＴｉＮｉ以外の組成物（Ｔｉ３Ｎｉ４等）が認められるものをいう。ＴｉＮｉ合金においてＴｉ３Ｎｉ４４が析出するのは非特許文献１で示されているようにＮｉ濃度が５０．５ａｔ％超である場合などであるから、Ｔｉ−Ｎｉ析出物を含む複相のＴｉＮｉ合金としては、Ｔｉ−５０．５ａｔ％超ＮｉのＴｉＮｉ合金が好ましい。

本発明のステントにおいて、全リンク型又は全リンクであるとは、隣接するすべてのセル同士が連結されている状態にあるものいう。一方で、隣接するセルが連結されず、間隙を有して存在するものは、部分リンク型又は部分リンクのステントという。

本発明のステントを製造するためには、ステントの元となる金属チューブに２つの条件で２段階の熱処理を施すことが必要となる。

熱処理の１段階目としては、金属チューブに２００℃乃至３５０℃の加熱処理を行うことである。これにより、処理を行った部位に超弾性を発現させることができる。加熱処理時間は超弾性を発現させることができる時間であれば良いが、５乃至３０分間行うことが好ましい。

熱処理の２段階目としては、２００℃乃至３５０℃の加熱処理を行った金属チューブの任意の部位に４００乃至５００℃の加熱処理を行う。これにより、処理を行った部位は非超弾性となる。加熱処理時間は超弾性を喪失（非超弾性）とすることができる時間であれば良いが、Ｔｉ−５１Ｎｉ合金では１２０分間乃至２４時間、Ｔｉ−５０Ｎｉ合金では５分間乃至１０分間それぞれ行うことが好ましい。また、２段階目の熱処理は、２００℃乃至３５０℃で加熱処理を行った部位を水冷Ｃｕ異型パイプでマスクすると、超弾性発現部位と非超弾性部位を分けることが容易になり、仕上がり品の質も向上する。

１段階目、２段階目の加熱処理はレーザーを用いて行うことが好ましい。周囲に熱の影響が伝わりづらく、超弾性発現部位と非超弾性部位を分けて加工しやすく成るためである。

以下に本発明の実施例を説明する。

表１に示す種々のＴｉ−Ｎｉ合金を用いφ２×１００ｍｍＴｉ−Ｎｉ合金チューブを得、図１Ｂに示すダイヤモンド形状の全リンクステントとした。
Ｔｉ−５０Ｎｉ合金の具体例では、まず、外径（φ）２．０ｍｍ、金属厚さ（ｔ）０．１５ｍｍの加工上がり（冷間加工率５０％アップ）クラッドチューブとし、直線矯正を行った後、テンションアニールにて３００℃３０分熱矯正した。中芯抜去後、高真直性高速度鋼（ＨＳＳ）中芯に交換し、レーザーによりスロット加工をした。最大外径６ｍｍにてマンドレル拘束した上、３５０℃炉中にて３２５℃到達まで熱処理し拡張処理をした。その後、最大外径８ｍｍマンドレル拘束 ３５０℃炉中にて、３２５℃到達まで熱処理し拡張処理した。さらに最大外径１０ｍｍマンドレル拘束 ３５０℃１１分にて拡張処理をした。
上述の工程にてφ１０ｍｍ拡張後、表中の如くに、図１Ｂ中（ａ）、（ｂ）部位の熱処理を行った。熱処理は、レーザー照射（６Ｗ）にて行った。レーザー照射装置としては、ファイバーレーザー加工機 （渋谷工業）を用いた。評価は各部位の機械機能性、屈曲機能是非について行った。その結果、形状記憶と超弾性を長軸方向に交互に配置することで屈曲への追従性が全リンクタイプに対応可能であることが判った。なお、クラッドチューブからレーザー熱処理全リンクステント作成までの工程は図７に示すとおりである。

Ｔｉ−５０Ｎｉ合金の（ａ）、（ｂ）部位それぞれの処理は、図４の応力歪み曲線から初めに全長を２００℃〜３５０℃、５〜３０分の条件で熱処理し、次に（ｂ）に相当する部位を前述の熱処理温度より若干高めの温度（４００℃）でレーザー加熱処理を行った（表１中、本発明１及び２）。この場合、非加熱部（（ａ）部位に相当）は水冷Ｃｕ異型パイプでマスクし、レーザー加熱の影響を極力抑えた。一方、Ｔｉ−５１Ｎｉ合金は図５で明らかなように加工熱処理のみでは非超弾性帯を得られないが、時効処理（溶体化処理後の長時間低温処理）に依れば、超弾性発現部位及び非超弾性部位を有するステントを得ることができる。

前実施例同様にφ２ｍｍチューブをレーザー加工によって図５に示す屈曲対応性を考慮した全リンク形状とした。図６Ａは作製ステントの拡張図である。ステントは全長を３５０℃＊５分熱処理を行い、図１Ａ例と同様に超弾性機能（機能帯ａ）とした。次いで、ダイヤモンド（◇）のリンク（−，〜）部を４００℃＊１０分処理を行い非超弾性機能（機能帯ｂ）とした。屈曲病変を考慮した屈曲チューブへステントを導入した結果、図６Ｂ同様の屈曲対応の変形を示した。

［複機能ステント好適条件］
・当原子比近傍Ｔｉ−Ｎｉ合金が好適である。溶体化処理後の合金Ａｆ温度＞３７℃であり、Ａｆ＜３７℃は強加工後の加工熱処理によって得られる。
また、歯科用アーチワイヤーに実績のＣｕ添加Ｔｉ−Ｎｉ−Ｃｕ合金は強度（剛性）の温度依存性が極めて大きく、有望材料である。
・加熱処理は局所加熱が可能なレーザー熱処理が有効であるが、断熱マスキングをすることで電気炉、ソルトバスなどが選択できる。

本実施例では、Ｔｉ−Ｎｉ合金ステントの複機能発現の可能性のみを示したが、本成果は末梢系ステント（下肢、脳動脈）のみならず大動脈瘤でのステントグラフトなどに適用可能である。

Claims (10)

1. Ｔｉ−Ｎｉ合金から成る全リンク型ステントであって、少なくとも１つの超弾性発現部位と少なくとも１つの非超弾性部位を有することを特徴とするステント
2. ステントの長手方向軸に対してリング状或いはらせん状の超弾性発現部位と非超弾性部位を有しており、当該超弾性発現部位と非超弾性部位は交互に配置されていることを特徴とする請求項１に記載のステント
3. 生体内での屈曲部位への留置に際し、屈曲容易性を非超弾性機能、拡張力保持を超弾性機能で担保したことを特徴とする請求項１に記載のステント
4. 体内留置時に少なくとも非超弾性部位へ負荷歪みを残留させたことを特徴とした請求項１〜３の何れか１項に記載のステント
5. Ｔｉ−Ｎｉ合金がＴｉ−Ｎｉ単相から成り、その超弾性発現部位と非超弾性発現部位はそれぞれ異なる転位密度組織であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のステント
6. Ｔｉ−Ｎｉ合金がＴｉ−Ｎｉ析出物を含む複相から成り、その超弾性発現部位と非超弾性発現部位はそれぞれ複相組織であることを特徴とする請求項１〜４の何れか１項に記載のステント
7. Ｔｉ−Ｎｉ合金に２００℃乃至３５０℃で加熱処理し、次に任意の部位を４００乃至５００℃に加熱処理することで、少なくとも１つの超弾性発現部位と少なくとも１つの非超弾性部位を有する全リンク型ステントを製造する方法
8. ２００℃乃至３５０℃の加熱処理を５乃至３０分の条件で行い、４００℃乃至５００℃でのレーザー加熱処理を２００℃乃至３５０℃で加熱処理を行った部位を水冷Ｃｕ異型パイプでマスクした上で行うことを特徴とする、請求項７に記載のステントを製造する方法
9. Ｔｉ−Ｎｉ合金がＴｉ−５０．０乃至５０．５ａｔ％Ｎｉである請求項７又は請求項８に記載のステントを製造する方法
10. 加熱処理がレーザーによる加熱処理である請求項７乃至９の何れか１項に記載のステントを製造する方法