JP2014204940A - 予ひずみ負荷超弾性ステント - Google Patents

Abstract

【課題】 本発明の課題は、ダウンサイジングに応して求められる金属チューブの高剛性化と高耐久性を兼ね備えたステントとすることであり、また、体内導入時の操作容易性・留置任意性、留置後の形状復元性・ラジアルフォース、及び術後の回収容易性などを考慮したステントを提供することである。【解決手段】 Ｔｉ−Ｎｉ超弾性合金より成るステントへの予ひずみ負荷と、その負荷解放のタイミング等を調整することにより課題を解決する。【選択図】図１

Description

本発明は、人体内に留置する医療用ステントに関するものである。

血管内治療は患者への負担を軽減する低侵襲性医療の普及に伴い、近年急速に進展している医療技術である。

ステントとは、血管などの狭窄部拡張後の再狭窄を防ぐ為に、体内に留置されるメッシュ状の金属パイプのことである。カテーテルの先端部に縮径収納されたステントは、狭窄部へ導入されたのち、カテーテルからの解放・拡張操作によって、血管などの腔内壁に取り付けられる。

心筋梗塞などの原因となる冠動脈の狭窄はステント収納内壁にセットされている風船の膨張による血管拡張操作に伴って拡げられる。これはバルーン（風船）拡張型と呼ばれ、金属はステンレスやコバルトクロム合金が用いられている。先行文献として、１９８８年Ｐａｌｍａｚが世界で初めて実用化した特許文献１、その後のバルーン拡張型実用化をはじめとして多くが挙げられる。

一方、脳へと繋がる血管で特に動脈硬化や狭窄が起こりやすいのは頸動脈であり、その狭窄部に溜まった血栓やプラークは脳へと流れ脳梗塞を引き起こす。この場合ステントはカテーテルから解放されると同時に自発的に形状復帰する自己拡張型が用いられ、金属はバネ特性に優れるＴｉ−Ｎｉ合金超弾性材である。

Ｔｉ−Ｎｉ合金をはじめとした形状記憶合金は、マルテンサイト変態の逆変態に付随して顕著な形状記憶を示すことがよく知られている。また、逆変態後の母相領域での強変形によって引き起こされる応力誘起マルテンサイト変態に伴い、良好な超弾性を示すこともよく知られている。これらの機能は冷却・加熱の温度サイクルに伴って起き、加熱に伴う形状回復温度はその開始温度（Ａｓ温度）、及び終了温度（Ａｆ温度）に区分される。超弾性はそのＡｆ温度以上の温度でその発現機能が完了する。その超弾性は数多くの形状記憶合金の中でも特にＴｉ−Ｎｉ合金およびＴｉ−Ｎｉ−Ｘ合金（Ｘ＝Ｖ，Ｃｒ，Ｃｏ，Ｎｂなど）に顕著に現れる。Ｔｉ−Ｎｉ合金は本件関連の医療のみならず荷電、自動車、衣料、建築など広い分野での実用化が進んでいる。また、Ｔｉ−Ｎｉ合金関連技術の多くは工業規格制定に至り、重要な仕様取り決めに活用されている。例として、非特許文献１にＪＩＳＨ−７１０１「Ｔｉ−Ｎｉ形状記憶合金線及び管、条」を示したが、ここではＴｉ−Ｎｉ合金の適用範囲をＮｉ：５３．５〜５７．５質量％合金と定義している。

自己拡張型ステントにＴｉ−Ｎｉ合金を用いる提案は、特許文献２、３などに示されている。
また、風船拡張ステントにＴｉ−Ｎｉ系形状記憶合金を用いる提案は、特許文献４、５、６等に示されている。

特許文献４には、コアは体内挿入時生体温度では非超弾性であって、バルーンによる形状回復後超弾性を示す。実施例ではＴｉ−Ｎｉ合金ステントをシースに収納する時の変形で形状回復温度を上昇させることを述べている。しかし、この方法で負荷できる歪みは小さく実用上有効な回復温度制御は望めない。

特許文献５にはステントにＮｂ添加Ｔｉ−Ｎｉ−Ｎｂ合金を提案し歪み負荷による変態温度移動容易性をアッピールしているのみで、本発明実施例Ｔｉ−Ｎｉ合金への言及はほとんどない。

特許文献６には長さ方向に形状記憶部位と超弾性部位を混在させるラジアルフォース傾斜化が提案されているが、本発明の主旨とは意を別にする。

ステントコアはその機能性に応じて製造手順が異なる。風船拡張タイプの場合、体内留置部位への挿入安定性（カテーテルシースからマウント部を取り外しても風船から離脱しない）と狭窄血管壁への正確な位置決め、リコイル制御機能（拡張したステントが風船回収後に血管壁からステントのバネ性残留による収縮離脱しないこと）、およびラジアルフォース（拡張部位の再狭窄を抑制する剛性）を必要とする。これら機能性不足の場合、体内に導入・留置に於いてステントの血流浮遊移動、押し潰れ、キンクなど重大な医療事故につながる。

一般に金属材料は圧延や線引きでの冷間加工に伴い転位導入も進み、材料の加工度は高くなる反面、自発的な形状復元（バネ）歪み量も大きくなる。即ち、材料の高強度化とリコイルはトレードオフの関係にある。また、ステントは主に真直金属チューブのレーザー加工によって得られ、その真直性とリコイル制御機能は加工時導入転位を殆ど消失させる溶体化処理に依っている。このため、コアは溶体化処理によって加工歪みを解放した状態でも比較的強度が高いとされるＣｏ−Ｃｒ合金、ステンレス鋼（ＳＵＳ）が用いられる。一方、自己拡張タイプの場合、ステントはカテーテルシースから抜去と同時に自発的に形状回復し内腔壁に取り付くことを必要とする。機能的には風船拡張タイプと同様に体内留置任意性、高ラジアルフォースを必要とするが、第一義的には自己復元性、復元歪み量である。材料は金属で唯一超弾性を示す形状記憶合金、取り分けＴｉ−Ｎｉ合金である。その材料特性は前述の如く加工プロセスによって可変できるが、ステントレーザー加工段階での材料真直性処理などの点から、ここでも転位密度を相応に低くせざるを得ず、ステント機能設定に際しての選択肢が殆ど失われている。また、ステント形状固定後の変形歪み量、或いは熱処理でステントの部分的機能変化の提案も述べられているが、実用的解決課題が残り商品化には至っていない。

本発明者らは、これらを鑑みＴｉ−Ｎｉ合金の加工硬化チューブからのスロット加工を可能にし、加工転位密度を保持する高剛性ステントを提案した。しかし、ここでの課題は、ステントの超弾性発現温度（バネ定数を超えたバネ性を示す温度。加工転位密度残留程度によっては、ＤＳＣでの変態温度測定できないこともあり。）が低くなることでのステント製作から体内留置治療までの移送・保管の環境温度での特性劣化、及び、体内導入時の硬さである。一般に環境温度が超弾性発現温度から高く離れるにつれ、その特性（永久歪み量、剛性…）影響は大きくなる。医療メーカでは、室温（約２０℃）環境でのステント特性の劣化を防ぐために、ステントのＡｆ温度を２５℃程度とし、留置時のラジアルフォースはステント断面を大きくすることで対応しているのが現状である。

更に、ステントコアの構造形成は、開発初期段階でのワイヤーを用いたヘリカルコイルバネから実用化ステージのワイヤーのパンタグラフ状構造、ワイヤーかご編み、更には現在主流のチューブのスロットレーザー加工へと変遷し、収納性、コンパクト性、位置決め、拡張力などステントの飛躍的機能改善を見ている。最近では、メドトロニクス（米）はワイヤーの正弦波加工材をらせん状に巻きつけた新しいタイプの冠動脈ステントを商品化している、しかし、これらは高機能化、機能傾斜化に言及したものとは云えず、不満が残る。

米国特許４７３３６６５号 特開平０６−０５４９１３号 特開平０８−０００７３８号 特願平９−２６５８０４号 特願２００４−０６２６６４号 特願２００５−１４８９９５号

医療は更なる低侵襲性や末梢部位に向けたデバイスの小型・細径化へと進んでいる。その中で、ステントも増々の高機能化とダウンサイジングが求められている。また、これまで一握りの“神の手”に委ねた治療技術を、より広範な技術とするためにはデバイスの確実性・信頼性及び手技の容易性が求められている。
本発明の課題は、ダウンサイジング対応して求められる金属チューブの高剛性化と高耐久性を兼ね備えたステントとすることであり、また、体内導入時の操作容易性・留置任意性、留置後の形状復元性・ラジアルフォース、及び術後の回収容易性などを考慮したステントを提供することである。

発明者は、上記課題を解決するための手段は、自己拡張ステントのコア材Ｔｉ−Ｎｉ超弾性合金の組織制御であり、そのポイントはステントへの予ひずみ負荷大きさとその方法・順序と、その負荷解放のタイミングであることを見出した。

本発明によれば、体内留置後の生体温度超弾性発現ステントを製作後のデリバリーシース収納保管時の環境温度変化に対応して、形状回復温度を上昇させるステントコアを提供できる。これによって保管時のステントの永久ひずみを抑制できる。
本発明によれば、種々の超弾性発現温度を持つステントを生体温度直上とすることで剛性を低くした体内操作導入性に優れるステントコアを提供できる。
また、本発明によれば、体内留置時超弾性特性を抑制した留置任意性を保持し、且つ留置後の生体温度以上の加温処理を必須とせず相応のラジアルフォースを保持したステントコアを提供できる。

更に、本発明によれば、同ステントの内腔に風船拡張タイプのステント（ＳＵＳ、Ｃｏ−Ｃｒ）を配した回収可能なステントコアを提供できる。
以下に本件に直接的に関わる先行技術文献と本発明の性能比較表を示す。

本発明ステントに係る予歪み負荷の例図である。図１．１は引張り付加概念図、図１．２はステント製作実施例図である。 本実施例−１のひずみ負荷フローである。 図３．１は、図２に基づき予歪み負荷を行ったステントの形状回復曲線である。図３．２は各々ステントを形状回復温度以上浸漬後再縮径後の各ステント形状回復曲線である。 図４．１は予ひずみ負荷ゼロステントの３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスであり、図４．２は８％予ひずみ負荷ステントの加温なしの３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスであり、図４．３は８％予ひずみ負荷ステントの４０℃加温後の３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスである。図中の「１サイクル」「２サイクル」「３サイクル」「４サイクル」は概ね１０→８ｍｍ、１０→６ｍｍ、１０→４ｍｍ、１０→２ｍｍに縮径でのループを示す。

本発明は、Ｔｉ−Ｎｉ合金ステントへの予ひずみ負荷によって製造から体内留置に至るステント保管、移送、治療などの雰囲気温度に対応したステント変態温度を任意とすることを特徴とする製造方法であり、当該ステントは金属チューブのスロット加工品および金属線の編み加工品が含まれる。また、本発明での予ひずみ負荷時処理は、該負荷によって変態温度が移動する加工・熱処理であることが求められる。即ち、材料は相変態を誘起する結晶の界面移動が可能であれば良く、チューブ加工での変態が消失しない範囲での加工硬化上がり、ＤＳＣでの変態温度測定が難しい強加工後３００〜４００℃短時間熱処理品などを含む。また、予ひずみ負荷時処理は、過拡張、引張りなどによって行うことが可能であり、転位を導入することにより、Ｔｉ−Ｎｉ合金より成る超弾性ステントの形状回復温度を上昇させることができればよい。ステントは予ひずみ負荷により、図３．１のように形状回復温度が上昇する。好ましくは見かけの転位導入範囲の２％以上８％以下の予ひずみ負荷、特には８％の予ひずみ負荷を与えることが好ましい。しかし、８％を超える永久歪み導入であっても良い。なお、当該製造方法においては、強加工後の材料の少なくとも一部に熱処理を行う前に、強加工後の材料の全体に熱処理を行っても良い。Ｔｉ−Ｎｉ合金の溶体化温度は、概ね１０００℃である。

本発明において、ステントコアとは、金属素材のステント加工上がりで、被膜処理前の状態を言い、ベアステントとも言う。なお、被膜処理とは、例えば薬剤等により対象物を被膜することを言う。

本発明において、留置径拡張固定処理とは、４００〜５００℃である。

本発明において、生体温度とは鳥類、哺乳類といった恒温動物の体温であり、特に好ましくはヒトの体温である。温度範囲はこれらの動物が通常取りうる体温の範囲であれば良く、例えば３５℃以上４２℃以下の範囲にあることが好ましく、より好ましく温度は３７℃である。

以下に本発明の実施例を説明する。

φ２ｍｍＴｉ−Ｎｉ合金超弾性チューブをスロット加工してステント元形状とした。その後、φ１０ｍｍ拡張、５００℃熱処理を行い、３７℃超弾性ステントとした。得られたステントを図１．１に示す様にステント両端をクランプ固定し引っ張り歪み負荷を行った。また、過拡張処理も併せて行った。図１．２には、拡張時ステント図とφ２０ｍｍに拡張（過拡張）図を併せて示した。図２にはステント予ひずみ負荷フローを示した。Ｎ０．１は歪み負荷なし、Ｎｏ．２は過拡張歪み負荷処理、Ｎｏ．３は引張歪み負荷処理、Ｎｏ．４は引張歪みと過拡張付加の組み合わせである。これらをφ２ｍｍシースに収納・抜除した。次に、浸漬水槽温度を徐々に上げそれぞれφ１０ｍｍ形状への回復温度を調べた。図３．１は予歪み負荷の形状回復温度依存性、図３．２は図３．１試験後の予歪み解消・再縮径の形状回復曲線である。これらの結果より、ステント形状回復温度は歪み負荷の増加と共に上昇し、いずれの負荷方式もステントのＡｆ温度は３７℃を超える、又、一旦加温後のそのＡｆ温度は０％歪み時と同じ温度であり、温度ヒステリシスもほぼ同じであった。

図２の負荷歪みゼロのステントに引張歪み負荷０〜８％のステントを作り、負荷及び回形状回復挙動を調べ、その結果を表１に示した。
図中＊：ステントをシースに縮径収納して２５℃、４０℃環境に４８ｈｒ．保持し、シース抜去後の形状回復量を目視判断。◎：完全に形状回復、○：ほぼ回復、△：完全は戻らず。

＜ステント作製＞
図２のステントに５００℃熱処理を行い、Ａｆ温度を生体温度（３７℃）直下とした。次に引張り８％の予ひずみ負荷を行った、得られた結果を表２に示した。
＜ラジアルフォース評価＞
表２のステントを用いて３７℃のステント拡張力（ラジアルフォース）評価を行ったその結果を図４に示した。
図４．１に予歪み負荷なし、図４．２に予歪み負荷８％加温なし、図４．３に予歪み負荷後４０℃加温後の評価結果である。
図は各々初期拡張径１０ｍｍとしたステントの３７℃ヒステリシスであるが、２ｍｍ縮径のラジアルフォースは予ひずみ負荷の図４．２、図４．３共々、無負荷の図４．１と大差ない。このことから、歪み負荷ステントの機能は、加温処理を必ずしも必要としないと云える。

前処理違いによる予歪み負荷の変態温度シフト効果機能を調べた。
Ａ：ステント（１００ｍｍ）全長を５００℃処理
Ｂ：（Ａ）を両端部、中央部の各１０ｍｍ長をバーナー加熱（約１０００℃溶体化処理）
Ｃ：（Ｂ）のバーナー加熱部を部分研磨処理｛（ストラット断面ｔ０．１５，Ｗ０．２０ｍｍ⇒ｔ０．１，Ｗ０．１０ｍｍ）→更に過拡張｝
各φ１０ｍｍ拡張処理ステントを２０ｍｍ過拡張処理（但、手順（Ｃ）研磨部は更に１０ｍｍ拡張）、２ｍｍシース縮径収納し、それぞれの風船拡張ステント機能を評価した。
表３にその結果を示した。
○：問題なし×不可

φ２ｍｍチューブステント加工後５００℃熱処理によって３７℃超弾性とした。その後、過拡張でＡｆ温度を３７℃アップとして風船拡張ステントとした。
以下の処理は次の様である。
Ｄ：φ２ｍｍチューブステント加工⇒５００℃熱処理（３７℃超弾性特性）⇒シース収納
Ｅ：（Ｄ）の５００℃熱処理後、φ２０ｍｍ過拡張（歪み負荷で３７℃形状記憶特性）⇒縮径シース収納
Ｆ：（Ｅ）の縮径収納時に、ＳＵＳ製ステントをＴｉ−Ｎｉステント内腔挿入⇒シース収納
以下、シース抜去⇒３７℃風船拡張⇒４２℃加温、ステント装置・抜去の機能評価し、結果を表４に示した。

本実施例では、Ｔｉ−Ｎｉ合金の変態温度シフト予ひずみ効果をステントに適用すること述べたが、本成果はベアステントのみならず大動脈瘤でのステントグラフト、薬物コートステントなどへの適用も可能である。

本発明ステントに係る予歪み負荷の例図である。図１．１は引張り付加概念図、図１．２はステント製作実施例図である。 本実施例−１のひずみ負荷フローである。 図３．１は、図２に基づき予歪み負荷を行ったステントの形状回復曲線である。図３．２は各々ステントを形状回復温度以上浸漬後再縮径後の各ステント形状回復曲線である。 図４．１は予ひずみ負荷ゼロステントの３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスである。 図４．２は８％予ひずみ負荷ステントの加温なしの３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスである。 図４．３は８％予ひずみ負荷ステントの４０℃加温後の３７℃ステントラジアルフォースヒステリシスである。図中の「１サイクル」「２サイクル」「３サイクル」「４サイクル」は概ね１０→８ｍｍ、１０→６ｍｍ、１０→４ｍｍ、１０→２ｍｍに縮径でのループを示す。

Claims (5)

1. コアをＴｉ−Ｎｉ合金とし、体内留置形状記憶処理後の形状回復終了温度が３７℃以下の超弾性ステントであって、該終了温度をシース収納時に２５℃以上となるようにとしたことを特徴とする予歪み負荷超弾性ステント
2. 体内留置形状記憶処理後の形状回復終了温度が３７℃以下、シース収納時の形状回復終了温度を３７℃超としたことを特徴とする請求項１に記載の予歪み負荷超弾性ステント
3. 体内留置形状記憶処理後の形状回復終了温度が２５℃未満、シース収納時の形状回復終了温度を２５℃以上したことを特徴とする請求項１に記載の予歪み負荷超弾性ステント
4. スロット加工径での形状回復終了温度を３７℃以下とした超弾性ステントであって、体内導入操作時に形状回復該終了温度を３７℃超としたことを特徴とする予歪み負荷超弾性ステント
5. 予ひずみ負荷が過拡張又は／及び引張りによって行われることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１つに記載の予ひずみ負荷超弾性ステント