JP2006206470A - ３−オキソ−プロピオン酸エステル類およびそれを用いた１，２−ジアリールエタノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬や農薬等の中間体である１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンをより安全で容易に製造する方法を提供すること。
【解決手段】 式

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類、およびこれを用いて１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを製造する方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬中間体として有用な３−オキソプロピオン酸エステル類およびその製造方法並びにそれを用いた１，２−ジアリールエタノンの製造方法に関する。

医薬等の重要な中間体として使用される１，２−ジアリールエタノンのうち、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法として、種々の方法が知られている。例えば、６−メチルニコチンアミド化合物と（４−メチルチオ）ベンジルマグネシウムハライドとを反応させる方法（特許文献１参照）、

（４−メチルチオ−フェニル）アセトニトリルと６−メチルニコチン酸エステルとを用いて得られる３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを加水分解し脱炭酸した後、酸化させる方法（特許文献２参照）、

Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルと４−（メチルスルホニル）ベンジルハロゲナイドとを用いる方法（特許文献３参照）

などが知られている。
しかしながら、これらの製造方法には種々の不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、原料である６−メチルニコチンアミド化合物を製造するために用いるアミン化合物およびそのアミン化合物をアミド化するために用いるグリニア試薬が高価であり、さらにはその製造に多数の工程を必要とすること、並びに（４−メチルチオ）ベンジルマグネシウムハライドが高価であることから、生産性が悪く、高コストになるという問題がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、（４−メチルチオ−フェニル）アセトニトリルを製造する際に毒性の強い青酸ソーダ等を使用すること、および収率が不十分であるといった問題がある。さらに、特許文献３に記載の製造方法によると、原料であるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルを製造するに際して、メチルビニルピリジンのオゾン酸化という特殊な設備を要する工程があることや、毒性の強い青酸化合物を使用する必要がある、といった問題がある。

特表２００１−５１７６５４号公報 特表２００３−５０５４４９号公報 特表２００３−５１８００２号公報

本発明の課題は、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンをより安全で容易に製造する方法を提供することにある。

本発明は、下記に示す通りの、３−オキソプロピオン酸エステル類およびその製造方法並びにそれを用いた１，２−ジアリールエタノンの製造方法に関する。
項１． 一般式（１）；

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類。
項２． 一般式（２）；

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるフェニル酢酸類と、一般式（３）；

（式中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式（１）；

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
項３． ６−メチルニコチン酸エステル類が、一般式（４）；

（式中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類である項２に記載の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
項４． 塩基が、アルカリ金属ハイドライドおよび／またはアルカリ土類金属ハイドライドである項２または３に記載の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
項５． 一般式（１）；

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を加水分解、脱炭酸および酸化することを特徴とする式（５）；

で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。
項６． 一般式（２）；

（式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるフェニル酢酸類と、一般式（３）；

（式中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させ、得られた一般式（１）；

（式中、Ｒ^１は前記と同様である。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を、さらに加水分解、脱炭酸および酸化することを特徴とする式（５）；

で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。
項７． ６−メチルニコチン酸エステル類が、一般式（４）；

（式中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類である項６に記載の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。

以下、本発明を詳細に説明する。

下記一般式（１）で表される本発明の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類は、後述する１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造中間体として有用な新規物質である。

一般式（１）中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。

Ｒ^１で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。これらの中で、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造に用いる場合には、工業的生産性の観点から、メチル基、エチル基、イソプロピル基およびｔｅｒｔ−ブチル基が好ましい。

一般式（１）で表される本発明の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類は、下記一般式（２）で表されるフェニル酢酸類と下記一般式（３）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させることにより製造することができる。

前記フェニル酢酸類は下記一般式（２）で表される。

一般式（２）中、Ｒ^１は前記一般式（１）におけるＲ^１と同様である。

前記フェニル酢酸類は、公知の方法により製造することができ、例えば、チオアニソールとエチルオキサリルクロライドを出発原料とする方法（米国特許第００６１２７５４５号）等により容易に得ることができる。

前記６−メチルニコチン酸エステル類は下記一般式（３）で表される。

一般式（３）中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を示す。

炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

アリール基としては、例えば、フェニル基、メチルフェニル基、ジメチルフェニル基およびクロロフェニル基等の置換基を有するフェニル基やナフチル基等を挙げることができる。一般式（３）の６−メチルニコチン酸エステル類の中では、下記一般式（４）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類が好ましく用いられる。

一般式（４）中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。

ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。

炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

炭素数１〜４のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基等を挙げることができる。

これらの中で、Ｒ^２〜Ｒ^６の好ましい例としては、水素原子、塩素原子、メチル基を挙げることができる。

一般式（３）で表される６−メチルニコチン酸エステル類の具体例としては、例えば、６−メチルニコチン酸メチルエステル、６−メチルニコチン酸エチルエステル、６−メチルニコチン酸イソプロピルエステル、６−メチルニコチン酸イソブチルエステル、６−メチルニコチン酸フェニルエステル、６−メチルニコチン酸（２−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメトキシフェニル）エステルおよび６−メチルニコチン酸（３，５−ジメトキシチルフェニル）エステル等を挙げることができる。これらの中で、工業的生産性の観点から、６−メチルニコチン酸フェニルエステル、６−メチルニコチン酸（２−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメチルフェニル）エステルおよび６−メチルニコチン酸（３，５−ジメチルフェニル）エステルが好ましく用いられる。

前記６−メチルニコチン酸エステル類を製造する方法としては、特に限定されるものではない。例えば、６−メチルニコチン酸エステル類が、前記一般式（４）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の場合、下記の方法により製造することができる。すなわち、一般式（６）；

（式中、Ｒ^７は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ−ル基を示す。）で表されるクロロギ酸エステル類と６−メチルニコチン酸とをトリエチルアミン等の塩基の存在下で反応し、引き続き一般式（７）；

（式中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ、前記一般式（４）におけるＲ^２〜Ｒ^６と同じ。）で表されるフェノール類と反応させることにより、目的とする６−メチルニコチン酸エステル類を容易に得ることができる。

本発明において、フェニル酢酸類と６−メチルニコチン酸エステル類とを反応させて２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を得る際に用いられる６−メチルニコチン酸エステル類の使用量は、反応収率および経済性の観点から、フェニル酢酸類１モルに対して、０．５〜２．０モルであることが好ましい。

前記反応に用いられる塩基は、特に限定されないが、例えば、リチウムハイドライド、ナトリウムハイドライドおよびカリウムハイドライド等のアルカリ金属ハイドライド、カルシウムハイドライド等のアルカリ土類金属ハイドライド、並びにナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、ナトリウムブトキシドおよびカリウムブトキシド等のアルカリ金属アルコラート等を挙げることができる。これらの中で、工業的生産性の観点から、アルカリ金属ハイドライドおよびアルカリ土類金属ハイドライドが好ましく用いられ、中でもナトリウムハイドライドが特に好ましく用いられる。なお、これら塩基は、それぞれ単独で、あるいは２種以上を混合して用いてもよい。

前記塩基の使用量は、使用量に見合うだけの効果を得る観点から、フェニル酢酸類１モルに対して、１〜８モルであることが好ましく、１〜４モルであることがより好ましい。

前記反応に用いられる溶媒は、当該反応に対して不活性であるなら特に限定されず、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類およびジメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジオキサン等のエーテル類等を挙げることができる。これらの中では、工業的生産性の観点から、炭化水素類およびエーテル類が好ましく用いられる。

溶媒の使用量は、反応操作の容易性の観点から、フェニル酢酸類１００重量部に対して、３００〜５０００重量部であることが好ましく、５００〜２０００重量部であることがより好ましい。

前記反応の温度は、反応速度の低下を防ぐ観点および副反応を抑える観点から、−２０〜１５０℃であるのが好ましく、０〜１００℃であるのがより好ましい。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、０．５〜２４時間であるのが好ましい。

上記のようにして得られる反応混合物から、目的とする２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を単離および精製する方法としては、特に限定されるものではなく、常法通り、そのまま晶析させる方法や抽出して再結晶させる方法等を挙げることができる。

本発明において、下記式（５）で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンは、上記した反応により得られる一般式（１）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を加水分解、脱炭酸および酸化することにより製造することができる。

加水分解する方法としては、常法通り、中性水、アルカリ水および酸性水等を用いる方法が挙げられるが、工業的生産性の観点から、酸性水を用いる方法が好ましい。

酸性水に用いる酸としては、硫酸、塩酸、硝酸、リン酸等の鉱酸、酢酸、シュウ酸、マロン酸、安息香酸、フタル酸等の有機カルボン酸およびメタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機スルホン酸等並びにそれらの塩等が挙げられる。

酸の使用量は、特に限定はされないが、収率を向上させる観点および経済性の観点から、通常、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類１モルに対して、１〜３０モルであるのが好ましく、１〜２０モルであるのがより好ましい。

加水分解および脱炭酸する温度としては、特に限定されないが、操作性や反応速度の低下を防ぐ観点および副反応の発生を防ぎ、収率の低下を抑制する観点から、０〜１５０℃であるのが好ましく、２０〜１２０℃であることがより好ましい。

脱炭酸は、通常、加水分解した際に速やかに実現されるが、必要に応じて、銅およびキノリン等を適当量加えることにより、反応を促進させることができる。

酸化する方法としては、特に限定はされないが、例えば、過酸化水素、メタクロロ過安息香酸および過酢酸等の酸化剤と反応させる方法を挙げることができる。

酸化剤の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、通常、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類１モルに対して、１〜１０モルであるのが好ましく、１〜４モルであるのがより好ましい。

酸化反応に用いられる溶媒は、当該反応に対して不活性であるなら特に限定されず、例えば、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類、１，２−ジクロロエタン、塩化メチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール類およびアセトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類等を挙げることができる。これらの中では、工業的生産性の観点から、アルコール類およびケトン類が好ましく用いられる。

酸化反応に用いられる溶媒の使用量は、反応操作の容易性の観点から、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類１００重量部に対して、３００〜５０００重量部であることが好ましく、５００〜２０００重量部であることがより好ましい。

酸化反応の温度としては、特に限定されないが、操作性や反応速度の低下を防ぐ観点および副反応の発生を防ぎ、収率の低下を抑制する観点から、０〜１００℃であるのが好ましく、２０〜７０℃であることがより好ましい。

本発明の酸化反応において、より反応を促進させることを目的として、タングステン酸ナトリウム等の触媒を用いることができる。触媒の使用量としては、通常、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類１００重量部に対して０．１〜１０重量部であることが好ましい。

本発明において、前記加水分解および脱炭酸と前記酸化とは、どちらを先に実施してもよい。すなわち、一般式（１）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を加水分解および脱炭酸した後、酸化してもよいし、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を酸化した後、加水分解、脱炭酸してもよい。

かくして、得られた１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンは、濾過等の常法により単離することができる。

本発明において、上述したのと同様に、前記一般式（２）で表されるフェニル酢酸類と、前記一般式（３）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させることにより前記一般式（１）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を得て、これを単離および精製することなく、さらにこの２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を加水分解、脱炭酸および酸化することにより前記式（５）で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを得るまでの工程を、ワンポットで行うことにより１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを製造することができる。この方法によると、きわめて効率的に１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを製造することができる。

本発明によれば、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を高収率で効率よく得ることができ、さらにはこれを用いることにより医薬等の中間体として有用な１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンをより安全で容易に製造することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。

実施例１
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、６０重量％ナトリウムハイドライド鉱油分散体３２．０ｇ（０．８モル）およびテトラヒドロフラン８００ｇを仕込み、６０℃に昇温保持して、攪拌しながら６−メチルニコチン酸フェニル４４．８ｇ（０．２１モル）と４−メチルチオフェニル酢酸メチル３９．３ｇ（０．２０モル）のテトラヒドロフラン溶液を２時間かけて滴下した後、さらに同温度で２時間攪拌した。得られた反応液を常法により処理することにより、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチル４９．２ｇを得た。得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルの収率は、４−メチルチオフェニル酢酸メチルに対して７８％であった。

なお、得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルは下記の物性により同定した。

融点：８８℃
元素分析：Ｃ６４．８；Ｈ５．３；Ｎ４．５（計算値 Ｃ６４．７；Ｈ５．４；Ｎ４．４）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７３５，１６７７，１５９０，１２９９，１１４３ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．４５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），２．６０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），３．７５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），５．４１（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．２２−７．３３（５Ｈ，ｍ，芳香環），８．１０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例２
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、６０重量％ナトリウムハイドライド鉱油分散体３２．０ｇ（０．８モル）およびテトラヒドロフラン８００ｇを仕込み、６０℃に昇温保持して、攪拌しながら６−メチルニコチン酸フェニル４４．８ｇ（０．２１モル）と４−メチルチオフェニル酢酸イソプロピル４４．９ｇ（０．２０モル）のテトラヒドロフラン溶液を２時間かけて滴下した後、さらに同温度で１時間攪拌した。得られた反応液を常法により処理することにより、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸イソプロピル５４．９ｇを得た。得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸イソプロピルの収率は、４−メチルチオフェニル酢酸イソプロピルに対して８０％であった。

なお、得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸イソプロピルは下記の物性により同定した。

融点：１１０℃
元素分析：Ｃ６６．５；Ｈ６．１；Ｎ４．０（計算値 Ｃ６６．５；Ｈ６．２；Ｎ４．１）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７３５，１６７０，１５９１，１３０９，１１４３ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：１．２３（６Ｈ，ｍ，Ｊ６Ｈｚ，−ＣＨ_３），２．４４（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），２．６０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），５．０９（１Ｈ，ｍ，Ｊ６Ｈｚ，−ＣＨ−），５．３８（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．２０−７．３２（５Ｈ，ｍ，芳香環），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環）、９．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例３
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、６０重量％ナトリウムハイドライド鉱油分散体３２．０ｇ（０．８モル）およびテトラヒドロフラン８００ｇを仕込み、６０℃に昇温保持して、攪拌しながら６−メチルニコチン酸フェニル４４．８ｇ（０．２１モル）と４−メチルチオフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチル４７．７ｇ（０．２０モル）のテトラヒドロフラン溶液を２時間かけて滴下した後、さらに同温度で６時間攪拌した。得られた反応液を常法により処理することにより、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル６０．７ｇを得た。得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルの収率は、４−メチルチオフェニル酢酸ｔｅｒｔ−ブチルに対して８５％であった。

なお、得られた２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルは下記の物性により同定した。

融点：１２２℃
元素分析：Ｃ６７．３；Ｈ６．６；Ｎ３．８（計算値 Ｃ６７．２；Ｈ６．５；Ｎ３．９）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７３８，１６７２，１５９１，１３０９，１１４３ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：１．４４（９Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），２．４５（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），２．６０（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），５．３８（１Ｈ，ｓ，−ＣＨ−），７．２１−７．３１（５Ｈ，ｍ，芳香環），８．１１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環）、９．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例４
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチル３５．７ｇ（０．１０モル）、水１０００ｇおよび硫酸９８．０ｇ（１．００モル）を仕込み、１００℃に加熱した。引き続き、メタノール１０００ｇおよびタングステン酸ナトリウム０．５ｇを添加し、５０℃に保持して、過酸化水素水１９．４ｇ（０．２モル）を２時間かけて滴下した後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を濾過、乾燥することにより１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノン２６．６ｇを得た。得られた１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの収率は、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルに対して９２％であった。

実施例５
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチル３１．５ｇ（０．１０モル）、水１０００ｇおよび硫酸９８．０ｇ（１．００モル）を仕込み、５０℃に加熱した。引き続き、メタノール１０００ｇおよびタングステン酸ナトリウム０．５ｇを添加し、５０℃に保持して、過酸化水素水１９．４ｇ（０．２モル）を２時間かけて滴下した後、１００℃に加熱して同温度で２時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を濾過、乾燥することにより１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノン２３．７ｇを得た。得られた１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの収率は、２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸メチルに対して８２％であった。

実施例６
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、６０重量％ナトリウムハイドライド鉱油分散体４８．０ｇ（１．２０モル）およびテトラヒドロフラン１２００ｇを仕込み、６０℃に昇温保持して、攪拌しながら６−メチルニコチン酸フェニル６７．２ｇ（０．３２モル）と４−メチルチオフェニル酢酸メチル５９．０ｇ（０．３０モル）のテトラヒドロフラン溶液を２時間かけて滴下した後、さらに同温度で５時間攪拌した。得られた反応液を酸を用いて酸性化した後、９５℃に加熱してメタノール３０００ｇおよびタングステン酸ナトリウム１．５ｇを添加し、５０℃に保持して、過酸化水素水５８．２（０．６モル）を２時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。その後、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、析出した結晶を濾過、乾燥して１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノン３４．７ｇを得た。得られた１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの収率は、４−メチルチオフェニル酢酸メチルに対して４０％であった。

実施例７
攪拌機、温度計および冷却管を備えた四つ口フラスコに、６０重量％ナトリウムハイドライド鉱油分散体４８．０ｇ（１．２０モル）およびテトラヒドロフラン１２００ｇを仕込み、６０℃に昇温保持して、攪拌しながら６−メチルニコチン酸フェニル６７．２ｇ（０．３２モル）と４−メチルチオフェニル酢酸イソプロピル６７．３ｇ（０．３０モル）のテトラヒドロフラン溶液を２時間かけて滴下した後、さらに同温度で６時間攪拌した。得られた反応液に水３０００ｇおよび硫酸２９４．６ｇ（３．０モル）を加えて酸性化した。引き続き、テトラヒドロフランを留去後、メタノール３０００ｇおよびタングステン酸ナトリウム１．５ｇを添加し５０℃に保持して、過酸化水素水５８．２ｇ（０．６モル）を２時間かけて滴下した後、同温度で２時間攪拌した。その後、１００℃に加熱し、水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和して、析出した結晶を濾過、乾燥して１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノン５７．３ｇを得た。得られた１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの収率は、４−メチルチオフェニル酢酸イソプロピルに対して６６％であった。

本発明によれば、医薬や農薬等の中間体である１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンをより安全で容易に製造することができる。

Claims (7)

1. 一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類。
2. 一般式（２）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるフェニル酢酸類と、一般式（３）；
   

   

   （式中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させることを特徴とする一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
3. ６−メチルニコチン酸エステル類が、一般式（４）；
   

   

   （式中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類である請求項２に記載の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
4. 塩基が、アルカリ金属ハイドライドおよび／またはアルカリ土類金属ハイドライドである請求項２または３に記載の２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類の製造方法。
5. 一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を加水分解、脱炭酸および酸化することを特徴とする式（５）；
   

   

   で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。
6. 一般式（２）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるフェニル酢酸類と、一般式（３）；
   

   

   （式中、Ｚは炭素数１〜４のアルキル基またはアリール基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸エステル類とを、塩基の存在下で反応させ、得られた一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１は前記と同様である。）で表される２−［（４−メチルチオ）−フェニル］−３−（６−メチルピリジン−３−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エステル類を、さらに加水分解、脱炭酸および酸化することを特徴とする式（５）；
   

   

   で表される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。
7. ６−メチルニコチン酸エステル類が、一般式（４）；
   

   

   （式中、Ｒ^２〜Ｒ^６はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類である請求項６に記載の１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法。