JP2006342150A - ６−メチルニコチン酸フェニルエステル類およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 医薬等の重要な中間体として使用される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを、より安全で容易に製造するための有用な原料である６−メチルニコチン酸フェニルエステル類およびその製造方法を提供すること。
【解決手段】 式

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類およびその製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬、農薬等の中間体の合成原料として有用な６−メチルニコチン酸フェニルエステル類およびその製造方法に関する。

医薬等の重要な中間体として使用される１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンの製造方法として、種々の方法が知られている。例えば、６−メチルニコチンアミド化合物と（４−メチルチオ）ベンジルマグネシウムハライドとを反応させる方法（特許文献１参照）、

（４−メチルチオ−フェニル）アセトニトリルと６−メチルニコチン酸エステルとを用いて得られる３−［２−（４−（メチルチオ）フェニル）−２−シアノアセチル］（６−メチル）−ピリジンを加水分解し脱炭酸した後、酸化させる方法（特許文献２参照）、

Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルと４−（メチルスルホニル）ベンジルハロゲナイドとを用いる方法（特許文献３参照）

などが知られている。

しかしながら、これらの製造方法には種々の不具合な点がある。例えば、特許文献１に記載の製造方法によると、原料である６−メチルニコチンアミド化合物を製造するために用いるアミン化合物およびそのアミン化合物をアミド化するために用いるグリニア試薬が高価であり、さらにはその製造に多数の工程を必要とすること、並びに（４−メチルチオ）ベンジルマグネシウムハライドが高価であることから、生産性が悪く、高コストになるという問題がある。また、特許文献２に記載の製造方法によると、（４−メチルチオ−フェニル）アセトニトリルを製造する際に毒性の強い青酸ソーダ等を使用すること、および収率が不十分であるといった問題がある。さらに、特許文献３に記載の製造方法によると、原料であるＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ−（６−メチルピリジン−３−イル）アセトニトリルを製造するに際して、メチルビニルピリジンのオゾン酸化という特殊な設備を要する工程があることや、毒性の強い青酸化合物を使用する必要がある、といった問題がある。

これらのことから、安全であるだけでなく、高収率で効率よく１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを製造する方法およびそのための原料が望まれていた。

特表２００１−５１７６５４号公報 特表２００３−５０５４４９号公報 特表２００３−５１８００２号公報

本発明の課題は、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを、より安全で容易に製造するための原料およびその製造方法を提供することにある。

本発明は、以下に示すとおりの、６−メチルニコチン酸フェニルエステル類およびその製造方法に関する。
項１． 一般式（１）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類。
項２． ６−メチルニコチン酸と、一般式（２）；

（式中、Ｒ^６は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ−ル基を示す。）で表されるクロロギ酸エステル類とを塩基の存在下で反応し、引き続き一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類と反応させることを特徴とする一般式（１）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の製造方法。
項３． ６−メチルニコチン酸と、一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類とを、一般式（４）；

（式中、Ｒ^７は炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有してよいフェニル基を示す。）で表されるスルホン酸類の存在下で反応させることを特徴とする一般式（１）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の製造方法。
項４． ５−エチル−２−メチルピリジンと硝酸とを硫酸の存在下で反応させ、得られた６−メチルニコチン酸を、前記硫酸の存在下で、さらに一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類と反応させることを特徴とする一般式（１）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステルの製造方法。

以下、本発明を詳細に説明する。

下記一般式（１）で表される本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類は、医薬等の中間体原料として有用な新規物質である。

一般式（１）中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。

Ｒ^１〜Ｒ^５で示されるハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。

Ｒ^１〜Ｒ^５で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

Ｒ^１〜Ｒ^５で示される炭素数１〜４のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基等を挙げることができる。

これらの中で、Ｒ^１〜Ｒ^５の好ましい例としては、水素原子、塩素原子、メチル基を挙げることができる。

一般式（１）で表される本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の具体例としては、例えば、６−メチルニコチン酸フェニルエステル、６−メチルニコチン酸（２−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−ニトロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメトキシフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメトキシフェニル）エステルおよび６−メチルニコチン酸（３，５−ジメトキシチルフェニル）エステル等を挙げることができる。これらの中で、入手が容易である観点から、６−メチルニコチン酸フェニルエステル、６−メチルニコチン酸（２−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−クロロフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（４−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３−メチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，３−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，４−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，５−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（２，６−ジメチルフェニル）エステル、６−メチルニコチン酸（３，４−ジメチルフェニル）エステルおよび６−メチルニコチン酸（３，５−ジメチルフェニル）エステルが好ましい。

一般式（１）で表される本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類は、例えば、以下のようにして製造できる。すなわち、６−メチルニコチン酸と、一般式（２）；

（式中、Ｒ^６は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ−ル基を示す。）で表されるクロロギ酸エステル類とを塩基の存在下で反応し、引き続き一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（１）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表されるフェノール類と反応させることにより、目的とする６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得ることができる（以下、「第１の製造方法」ということがある）。

一般式（２）で表されるクロロギ酸エステル類において、Ｒ^６で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

Ｒ^６で示されるアリ−ル基としては、例えば、フェニル、４−メチルフェニル、２−クロロフェニルおよび４−クロロフェニル等を挙げることができる。

一般式（２）で表されるクロロギ酸エステル類の具体例としては、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ｎ−プロピル、クロロギ酸イソプロピル、クロロギ酸ｎ−ブチル、クロロギ酸イソブチルおよびクロロギ酸フェニル等を挙げることができる。

クロロギ酸エステル類の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１モルに対して、１〜４モルであることが好ましい。

本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得るための前記反応に用いる塩基としては、特に限定されないが、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミンおよびピリジン等を挙げることができる。

塩基の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましい。

第１の製造方法において、６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得るための前記フェノール類を用いる反応は、例えば、前記６−メチルニコチン酸と前記クロロギ酸エステル類との反応溶液に前記フェノール類を加えることで実現することができる。このとき、フェノール類と未反応のクロロギ酸エステルとが反応することによる、６−メチルニコチン酸とクロロギ酸エステル類との反応率の低下を防ぐために、６−メチルニコチン酸とクロロギ酸エステル類との反応が終了したことを高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等で確認した後、該反応溶液にフェノール類を加えることが好ましい。

一般式（３）で表されるフェノール類におけるＲ^１〜Ｒ^５は、一般式（１）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じである。

フェノール類の具体例としては、例えば、フェノール、２−クロロフェノール、４−クロロフェノール、２−メチルフェノール、２，３−ジメチルフェノール、２−メトキシフェノールおよび２，３−ジメトキシフェノール等が挙げられる。

フェノール類の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１モルに対して、０．５〜１０モルであることが好ましい。

第１の製造方法に用いられる溶媒は、当該反応に対して不活性な溶媒であるなら特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、モノクロロベンゼンおよびジクロロベンゼン等を挙げることができる。

溶媒の使用量は、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１００重量部に対して、３００〜１００００重量部であることが好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、−２０〜８０℃であるのが好ましい。反応温度が８０℃を超えると、副反応が問題となり、一方、−２０℃未満であると、反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜２４時間であるのが好ましい。

また、一般式（１）で表される本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類は、以下のようにして製造することができる。すなわち、６−メチルニコチン酸と、一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（１）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表されるフェノール類とを、一般式（４）；

（式中、Ｒ^７は炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有してよいフェニル基を示す。）で表されるスルホン酸類の存在下で反応させることにより、目的とする６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得ることができる（以下、「第２の製造方法」ということがある）。

この第２の製造方法によれば、高価なクロロギ酸エステル類を用いることなく、また反応工程が短縮されることから、第１の製造方法に較べてより安価で容易に６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得ることができる。

第２の製造方法に用いられるフェノール類としては、第１の製造方法に用いられるフェノール類と同じものを用いることができる。

第２の製造方法において、フェノール類の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１モルに対して、１〜２５モルであることが好ましい。

一般式（４）で表されるスルホン酸類において、Ｒ^７で示される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、ｎ−ブチル基等を挙げることができる。

また、Ｒ^７で示される置換基を有してよいフェニル基における置換基としては、例えば、ハロゲン原子、水酸基、炭素数１〜４のアルキル基および炭素数１〜４のアルコキシル基等を挙げることができる。

ハロゲン原子としては、例えば、塩素原子および臭素原子等を挙げることができる。

炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基およびｔｅｒｔ−ブチル基等を挙げることができる。

炭素数１〜４のアルコキシル基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基およびブトキシ基等を挙げることができる。

一般式（４）で表されるスルホン酸類の具体例としては、例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、４−メチルベンゼンスルホン酸、４−ヒドロキシベンゼンスルホン酸、４−ヒドロキシ−３−メチルベンゼンスルホン酸および４−クロロ−２−ヒドロキシ−ベンゼンスルホン酸等を挙げることができる。

スルホン酸類は、市販されているものをそのまま使用してもよい。また、スルホン酸類が、一般式（４）におけるＲ^７が置換基を有してよいフェニル基であって、その置換基のうちの一つが水酸基である場合には、前記一般式（３）で表されるフェノール類と硫酸より調製したものを使用してもよい。

スルホン酸類の使用量は、収率を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１モルに対して、０．５〜５モルであることが好ましい。

第２の製造方法において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、用いる際の溶媒としては、当該反応に対して不活性な溶媒であるなら特に限定されず、例えば、イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエンおよびモノクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ならびに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびスルホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらの中で、６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得る反応において副生する水を共沸脱水により除去し易いといった観点から、芳香族炭化水素類が好ましく用いられる。

溶媒の使用量は、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、６−メチルニコチン酸１００重量部に対して、１０〜３０００重量部であることが好ましい。

反応温度は、特に限定はないが、４０℃〜３００℃であるのが好ましく、８０℃〜２００℃であるのがより好ましい。反応温度が３００℃を超えると、副反応が問題となり、一方、４０℃未満であると、反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜４０時間であるのが好ましい。

さらに、一般式（１）で表される本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類は、以下のようにして製造することができる。すなわち、５−エチル−２−メチルピリジンと硝酸とを硫酸の存在下で反応させ、得られた６−メチルニコチン酸を、前記硫酸の存在下で、一般式（３）；

（式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（１）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表されるフェノール類と反応させることにより、目的とする６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得ることができる（以下、「第３の製造方法」ということがある）。

この第３の製造方法によれば、高価な６−メチルニコチン酸やクロロギ酸エステル類を直接用いる必要がないこと、また精製した６−メチルニコチン酸を単離することなく、反応溶液のままで６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の合成反応に供することができることなどから、極めて安価で容易に６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得ることができる。

通常、５−エチル−２−メチルピリジンと硝酸とを用いて６−メチルニコチン酸を製造する際には、反応性が高く危険な５−エチル−２−メチルピリジンの硝酸塩が副生するのを防ぐために、硫酸の存在下で反応させる方法が用いられる。例えば、特開２００２−３４７６号公報には、５−エチル−２−メチルピリジン１モルに対して１〜５モルの硫酸と、必要に応じて硝酸バナジウム、硫酸バナジウム、塩化亜鉛、硝酸銅等の酸化触媒を添加した後、１３０〜１４０℃での精留により気相部の硝酸濃度を調整しながら２０〜８０重量％の硝酸水溶液を用いて、５−エチル−２−メチルピリジン１モルに対して３〜１０モルの硝酸を滴下する６−メチルニコチン酸の製造方法が開示されている。この方法によると、安全に高収率で６−メチルニコチン酸を得ることができる。

第３の製造方法においては、このようにして６−メチルニコチン酸を製造し、反応液から未反応の硝酸および水を留去した後、残留している硫酸と前記一般式（３）で表されるフェノール類とを反応させることで、ヒドロキシベンゼンスルホン酸類を生じせしめる。このヒドロキシベンゼンスルホン酸類は、第２の製造方法において使用されるスルホン酸類のうち、一般式（４）におけるＲ^７が置換基を有してよいフェニル基であって、その置換基のうちの一つが水酸基であるものに相当する。引き続いて、このヒドロキシベンゼンスルホン酸類の存在下、６−メチルニコチン酸と前記一般式（３）で表されるフェノール類とを反応させることにより、６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を製造することができる。

第３の製造方法に用いられるフェノール類としては、第１の製造方法に用いられるフェノール類と同じものを用いることができる。

フェノール類の使用量は、５−エチル−２−メチルピリジン１モルに対して、１〜３０モルであることが好ましい。

ヒドロキシベンゼンスルホン酸類を得る反応および引き続き行われる６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得る反応において、必ずしも溶媒を用いる必要はないが、用いる際の溶媒としては、当該反応に対して不活性な溶媒であるなら特に限定されず、例えば、イソプロピルエーテル等のエーテル類、トルエンおよびモノクロロベンゼン等の芳香族炭化水素類、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類、ならびに、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）およびスルホラン等の非プロトン性極性溶媒等を挙げることができる。これらの中で、６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得る反応において副生する水を共沸脱水により除去し易いといった観点から、芳香族炭化水素類が好ましく用いられる。

溶媒の使用量は、操作性を向上させる観点および経済性の観点から、５−エチル−２−メチルピリジン１００重量部に対して、１０〜３０００重量部であることが好ましい。

ヒドロキシベンゼンスルホン酸類を得る反応における反応温度は、特に限定はないが、０℃〜３００℃であるのが好ましく、４０℃〜１８０℃であるのがより好ましい。反応温度が３００℃を超えると、副反応が問題となり、一方、０℃未満であると、反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜２０時間であるのが好ましい。

６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得る反応における反応温度は、特に限定はないが、４０℃〜３００℃であるのが好ましく、８０℃〜２００℃であるのがより好ましい。反応温度が３００℃を超えると、副反応が問題となり、一方、４０℃未満であると、反応速度が実用上遅過ぎるので好ましくない。反応時間は、反応温度により異なるために一概には言えないが、１〜４０時間であるのが好ましい。

なお、第３の製造方法において、硫酸とフェノール類とからヒドロキシベンゼンスルホン酸類を得る反応、および６−メチルニコチン酸とフェノール類とから６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を得る反応は、両反応において同じフェノール類を用いる場合には、必ずしも明確に反応工程を分ける必要はない。

本発明の第２および第３の製造方法において、反応系内に存在するスルホン酸類は、酸触媒として反応に寄与しているものと考えられる。

上記のようにして、各種の製造方法により得られる反応混合物から、目的とする６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を単離および精製する方法としては、特に限定されるものではなく、常法通り、該６−メチルニコチン酸フェニルエステル類が液体の場合は、減圧蒸留する方法等を、また固体の場合は、そのまま晶析させる方法や抽出して再結晶させる方法等を挙げることができる。

かくして得られた６−メチルニコチン酸フェニルエステル類は、医薬等の中間体製造のための原料として用いることができる。例えば、本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類と、一般式（５）；

（式中、Ｒ^８は炭素数１〜４のアルキル基を示す。）で表されるフェニル酢酸類とを、金属ハイドライドや金属アルコラート等の塩基の存在下で反応させた後、その反応生成物を加水分解、脱炭酸および酸化することにより、１−（６−メチルピリジン−３−イル）−２−［（４−メチルスルホニル）−フェニル］エタノンを容易に製造することができる。

本発明によれば、医薬、農薬等の中間体をより安全で容易に製造するための有用な原料である６−メチルニコチン酸フェニルエステル類および、安価で容易なその製造方法を提供することができる。

以下に実施例を挙げ、本発明を具体的に説明するが、本発明は、これらの実施例によってなんら限定されるものではない。

実施例１
攪拌機、温度計、および冷却管を備えた３００ｍＬ容の四つ口フラスコに、６−メチルニコチン酸１３．７ｇ（０．１０モル）、トリエチルアミン１４．２ｇ（０．１４モル）およびモノクロロベンゼン２００ｇを仕込み、５℃に維持して、攪拌しながらクロロギ酸イソブチル１６．４ｇ（０．１２モル）を１時間かけて滴下した後、さらに同温度で２時間攪拌した。続いて、フェノール１１．３ｇ（０．１２モル）およびモノクロロベンゼン１２ｇからなる混合溶液を５℃で１時間かけて滴下した後、１５℃に昇温して２時間攪拌して反応させた。この反応液に水７０ｇを添加して分液し、得られた有機層からモノクロロベンゼンを留去後、冷却することにより６−メチルニコチン酸フェニルエステルの白色結晶１３．８ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸フェニルエステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して５０％であった。

なお、この白色結晶が６−メチルニコチン酸フェニルエステルであることを下記の分析結果により確認した。

融点：５３〜５４℃
元素分析：Ｃ７３．２；Ｈ５．４；Ｎ６．５（計算値 Ｃ７３．２；Ｈ５．２；Ｎ６．６）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７３２，１５９３，１４８５，１２６９，１１９０，１０８６，１０１８ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），７．２０−７．４８（６Ｈ，ｍ，芳香環），８．３３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環），９．２８（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例２
実施例１において、フェノール１１．３ｇ（０．１２モル）に代えて、ｏ−クレゾール１３．０（０．１２モル）を用いた以外は実施例１と同様にして、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステルの白色結晶１０．９ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して４８％であった。

なお、この白色結晶が６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステルであることを下記の分析結果により確認した。

融点：７７〜７８℃
元素分析：Ｃ７３．９；Ｈ５．７；Ｎ６．２（計算値 Ｃ７４．０；Ｈ５．８；Ｎ６．２）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７２６，１５９５，１４８９，１２８１，１１７２，１１１５，１０８８ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．２３（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），２．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），７．１３−７．３４（５Ｈ，ｍ，芳香環），８．３４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環），９．３０（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例３
実施例１において、フェノール１１．３ｇ（０．１２モル）に代えて、４−クロロフェノール１５．４（０．１２モル）を用いた以外は実施例１と同様にして、６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステルの白色結晶１４．８ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して６１％であった。

なお、この白色結晶が６−メチルニコチン酸（４−クロロフェニル）エステルであることを下記の分析結果により確認した。

融点：７１〜７２℃
元素分析：Ｃ６３．２；Ｈ４．０；Ｎ５．５（計算値 Ｃ６３．０；Ｈ４．１；Ｎ５．７）
赤外吸収スペクトル（ＡＴＲｃｍ^−１）：１７４１，１５９８，１４８７，１２８８，１２６９，１２０５，１０８６ｃｍ^−１
１Ｈ−核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ_３溶媒、ＴＭＳ基準）δ（ｐｐｍ）：２．６８（３Ｈ，ｓ，−ＣＨ_３），７．１４−７．４３（５Ｈ，ｍ，芳香環），８．３１（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ^１８Ｈｚ，Ｊ^２２Ｈｚ，芳香環），９．２６（１Ｈ，ｄ，Ｊ２Ｈｚ，芳香環）

実施例４
撹拌器、温度計を備えた３Ｌ容の４つ口フラスコに、６−メチルニコチン酸１３７．１ｇ（１モル）、メタンスルホン酸１９２．２ｇ（２モル）、フェノール７５２．９ｇ（８モル）およびトルエン２００ｇを仕込んだ後、ディーンスターク脱水装置を用いて発生する水を除去しながら１２０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧蒸留により未反応のフェノールを留去した後、トルエンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液し、得られた油層の溶媒を留去した後、さらに単蒸留により精製することにより、６−メチルニコチン酸フェニルエステルの白色結晶１８５．５ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸フェニルエステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して８７％であった。

実施例５
撹拌器、温度計を備えた３Ｌ容の４つ口フラスコに、６−メチルニコチン酸１３７．１ｇ（１モル）、硫酸２０４．２ｇ（２モル）、フェノール９４１．１ｇ（１０モル）およびトルエン２００ｇを仕込んだ後、ディーンスターク脱水装置を用いて発生する水を除去しながら１２０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧蒸留により未反応のフェノールを留去した後、トルエンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液し、得られた油層の溶媒を留去した後、さらに単蒸留により精製することにより、６−メチルニコチン酸フェニルエステルの白色結晶１８１．２ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸フェニルエステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して８５％であった。

実施例６
撹拌器、温度計、滴下ロートおよび段数５段の精留装置を備えた３Ｌ容の４つ口フラスコに、硫酸２０４．２ｇ（２モル）および硫酸バナジウム３．６ｇ（０．０３１モル）を仕込んだ後、５−エチル−２−メチルピリジン１２１．２ｇ（１モル）を２０℃で０．５時間を要して滴下した。滴下後、１３０℃に昇温し、同温度で６８重量％硝酸水溶液３６５．２ｇ（４モル）を１ｇ／分の速度で滴下した。滴下開始後、反応容器内の気相中の硝酸濃度が９５重量％に到達した後、５１重量％に低下した時点で、還流比３で精留を開始し、精留により系内の水および硝酸を留去しながら６８重量％硝酸水溶液の滴下を続けた。滴下終了後、同温度でさらに１時間反応させた。反応終了後、減圧蒸留により未反応の硝酸および水を留去し、６−メチルニコチン酸の硫酸塩溶液３４９．６ｇを得た。高速液体クロマトグラフィーにより測定したところ、得られた６−メチルニコチン酸の収率は、５−エチル−２−メチルピリジンに対して７９％であった。

引き続いて、フェノール１８８．２ｇ（２モル）を添加し、８０℃で２時間撹拌した。さらに、フェノール７５２．９ｇ（８モル）およびトルエン２００ｇを添加した後、ディーンスターク脱水装置を用いて発生する水を除去しながら１２０℃で２４時間撹拌した。反応終了後、減圧蒸留により未反応のフェノールを留去した後、トルエンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液し、得られた油層の溶媒を留去した後、さらに単蒸留により精製することにより、６−メチルニコチン酸フェニルエステルの白色結晶１３９．８ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸フェニルエステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して８３％であった。

実施例７
実施例６において、フェノール１８８．２ｇ（２モル）に代えてｏ−クレゾール２１６．３ｇ（２モル）を、また、フェノール７５２．９ｇ（８モル）に代えてｏ−クレゾール８６５．１ｇ（８モル）を用いた以外は実施例６と同様にして反応を実施した。反応終了後、減圧蒸留により未反応のｏ−クレゾールを留去した後、トルエンおよび炭酸水素ナトリウム水溶液を添加して分液し、得られた油層の溶媒を留去した後、反応生成物をエタノール水溶液により再結晶することにより、６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステルの白色結晶１４５．４ｇを得た。得られた６−メチルニコチン酸（２−メチルフェニル）エステルの収率は、６−メチルニコチン酸に対して８１％であった。

本発明の６−メチルニコチン酸フェニルエステル類を用いると、医薬や農薬等の中間体をより安全で容易に製造することができる。

Claims (4)

1. 一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類。
2. ６−メチルニコチン酸と、一般式（２）；
   

   

   （式中、Ｒ^６は炭素数１〜４のアルキル基またはアリ−ル基を示す。）で表されるクロロギ酸エステル類とを塩基の存在下で反応し、引き続き一般式（３）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類と反応させることを特徴とする一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の製造方法。
3. ６−メチルニコチン酸と、一般式（３）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類とを、一般式（４）；
   

   

   （式中、Ｒ^７は炭素数１〜４のアルキル基または置換基を有してよいフェニル基を示す。）で表されるスルホン酸類の存在下で反応させることを特徴とする一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステル類の製造方法。
4. ５−エチル−２−メチルピリジンと硝酸とを硫酸の存在下で反応させ、得られた６−メチルニコチン酸を、前記硫酸の存在下で、さらに一般式（３）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、ニトロ基、炭素数１〜４のアルキル基、または炭素数１〜４のアルコキシル基を示す。）で表されるフェノール類と反応させることを特徴とする一般式（１）；
   

   

   （式中、Ｒ^１〜Ｒ^５はそれぞれ、一般式（３）におけるＲ^１〜Ｒ^５と同じ。）で表される６−メチルニコチン酸フェニルエステルの製造方法。