JP2006143723A - 微細自己集合体 - Google Patents
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Abstract
Description
このような知見に基づき、本発明では、糖鎖にオリゴ糖を用いて糖鎖置換長鎖炭化水素フェノール誘導体を作製し、その凝集物の形態についての検討を行った。
本発明においては、炭化水素基(R)は−O−G基に対してo位、m位又はp位のいずれにあってもよいが、メタ(m)位にあることが好ましい。
前記一般式(化1)におけるGは、糖残基数2〜5、好ましくは2のオリゴ糖鎖の還元末端水酸基を除いた残基、すなわち還元末端の炭素原子がO−グリコシド結合に関与しているオリゴ糖残基である。このようなものとしては、例えばラクトース、メリビオース、セロビオース、及びガラクトシル−α(1→4)ガラクトースなど市販で入手可能な化合物、又は化学合成あるいは酵素合成で得られるオリゴ糖などが挙げられる。還元末端のアノマー位のグリコシド結合はα−アノマー及びβ−アノマー及びそれらの混合物のいずれであってもよい。
水酸基がすべてアセチル基で保護されたオリゴ糖を一般式
アセチル化の手順として下記に一例を示す。オリゴ糖をドライピリジンに溶解させ、ジメチルアミノピリジンを加え、室温〜40℃で1時間〜1晩磁気撹拌する。この際、無水酢酸を反応系に加えておくと反応が速く進行する。トルエンとエタノール の混合溶媒で5〜7回共沸させピリジンを除き、残渣をクロロホルムに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で数回洗う。濃縮しシリカゲルカラムで精製し、濃縮して乾燥させる。
前記一般式(化2)で表わされる長鎖炭化水素フェノールの水酸基部分に水酸基がすべてアセチル基で保護された糖残基数2〜30のオリゴ糖をグリコシド結合させる。この反応においてオリゴ糖の還元末端のアノマー位を活性化させるために活性化剤としてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネートやボロン トリフルオライド−エチル エーテル 錯体を加えるが、オリゴ糖:長鎖アルキルフェノール:活性化剤=1 : 1〜1.5 : 1〜1.2のモル比で混合、反応させることが望ましい。用いるオリゴ糖や長鎖アルキルフェノールの種類に合わせて活性剤の種類や反応温度を変えると収率が高くなる。例えば、反応しにくいオリゴ糖や長鎖アルキルフェノールの場合、活性化剤としてボロン トリフルオライド−エチル エーテル 錯体を反応温度は室温にするなどやや厳しい条件にした方がよい。ただし、あまり厳しい条件に設定するとオリゴ糖鎖が分解するので収率が低くなる。比較的反応しやすいオリゴ糖や長鎖アルキルフェノールの場合は活性化剤としてトリメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネートを反応温度は0℃付近という温和な条件が望ましい。得られた化合物を脱アセチル化するためにメタノールに溶解し、室温でナトリウムメトキシド/メタノール溶液を作用させる。強酸性イオン交換樹脂を加えることで中和させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで、前記一般式(化1)のオリゴ糖置換長鎖炭化水素フェノール誘導体を得ることができる。
この微細自己集合体を製造する際に、上記化1で表されるO−グリコシド型糖脂質の一種類(単一品)を用いてもよいし、2種以上の混合物(例えば、実施例1で用いた天然カルダノール(4種類の混合物)から成る脂質から成るO−グリコシド型糖脂質の混合物等)を用いてもよい。
製造例1
カシューナッツオイルを約400Paで2回真空蒸留し、220℃から235℃の沸点をもつ成分を集めてカルダノールを得た。100 mLナス型フラスコにβ-ラクトース オクタアセテート(SIGMA社製)2.00 g、カルダノール0.89 g、モレキュラーシーブ4A 3 g、及びドライトルエン 30 mLを加えて窒素雰囲気下室温で1時間磁気撹拌した。反応系を氷浴により0℃に冷却してから、窒素雰囲気下でシリンジに測り取ったトリメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート0.53 mLを滴下ロートにより反応系に滴下した。2時間磁気撹拌した後、反応系にトリエチルアミン4.1 mLを加えてしばらくの間磁気撹拌することにより反応を停止させた。酢酸エチルで洗いながらセライトで吸引ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム(カラムの直径:5 cm;カラムの長さ:30 cm;シリカゲル粉末体積:550 mL;展開溶媒:トルエン : 酢酸エチル = 2 : 1;ドレイン:250 mL)に添加し、フラクションコレクターにより約20 mLずつ分画した。29番目から53番目のフラクションを集めて濃縮してクーゲル(60℃、30分間)で乾燥させ、カルダニル-2,3,4, 6,2',3',6'-ヘプタ-O-アセチル-β-D-ラクトシドを得た。収量:0.39 g。Rf = 0.45(展開溶媒:トルエン : 酢酸エチル = 2 : 1)。
1H-NMR (400 MHz; CD3OD; r.t.): δ7.19-6.82 (m, フェニル基), 5.36 (m, -CH2CHCHCH2-), 4.93 (d, J1,2 = 7.2 Hz, H-1), 4.39 (d, J1,2 = 7.6 Hz, H-1'), 3.90 - 3.13 (m, 糖鎖), 2.79 (m, -CHCHCH2CHCH-), 2.57 (t, J = 7.6 Hz, -C6H4CH2-), 2.04 (m, -CH2CH2CHCHCH2 CH2-), 1.60 - 1.29 (m, -CH2-), 0.90 ppm (m, -CH3).
500 mLナス型フラスコに製造例1で得たカルダニル-β-D-ラクトシド5 mgを採り、水200 mLを加えた。マントルヒーターを用いて4時間磁気撹拌しながら還流させた。数日間室温で放置して置くと、白い沈殿物が生じた。この沈殿物の形状を光学顕微鏡及び透過型電子顕微鏡で確認したところ、図1及び2に示すナノファイバー状凝集体が観察された。このナノファイバー状凝集体は、直径が約800 nmの枝別れしたファイバーであった。
カシューナッツオイルを蒸留することで分離した飽和型、モノエン型、ジエン型、及びトリエン型のカルダノールの混合物約5mLをシリカゲルカラム(カラムの直径:5 cm;カラムの長さ:30 cm;シリカゲル粉末体積:450 mL;展開溶媒:トルエン : 酢酸エチル = 10 : 1;ドレイン:250 mL)に添加し、フラクションコレクターにより約20 mLずつ分画した。11番目から23番目のフラクションを集めて濃縮してクーゲル(60℃、30分間)で乾燥させた。
得られたカルダノール 584 mgをシリカゲルカラム(カラムの直径:3 cm;カラムの長さ:30 cm;シリカゲル粉末体積:200 mL;展開溶媒:ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1;ドレイン:80 mL)に添加し、フラクションコレクターにより約7 mLずつ分画した。40番目から46番目のフラクションを集めて濃縮してクーゲル(60℃、30分間)で乾燥させた。得られたカルダノールはモノエン型のみのカルダノールであった。収量:143 mg。Rf = 0.63(展開溶媒:ヘキサン : 酢酸エチル = 9 : 1)。
1H-NMR (400 MHz; CDCl3; r.t.): δ7.16-6.63 (m, フェニル基), 5.34 (m, -CH2CHCHCH2-), 4.67 (d, J = 4.4 Hz, -OH), 2.55 (t, J = 7.8 Hz, -C6H4CH2-), 2.02 (m, -CH2CHCHCH2-), 1.61 - 1.26 (m, -CH2-), 0.88 ppm (t, J = 6.8 Hz, -CH3).
50 mLナス型フラスコにβ-ラクトース オクタアセテート271 mg、製造例3で得たカルダノール(モノエン型)121 mg、モレキュラーシーブ 4A 0.4 g、及びドライトルエン 4 mLを加えてアルゴン雰囲気下室温で1時間磁気撹拌した。反応系を氷浴により0℃に冷却してから、アルゴン雰囲気下でシリンジに測り取ったトリメチルシリル トリフルオロメタンスルフォネート72 μLをシリンジにより反応系に滴下した。2時間磁気撹拌した後、反応系にトリエチルアミン0.6 mLを加えてしばらくの間磁気撹拌することにより反応を停止させた。酢酸エチルで洗いながらセライトで吸引ろ過し、濃縮した。シリカゲルカラム(カラムの直径:2 cm;カラムの長さ:30 cm;シリカゲル粉末体積:80 mL;展開溶媒:トルエン : 酢酸エチル = 2 : 1;ドレイン:40 mL)に添加し、フラクションコレクターにより約6 mLずつ分画した。16番目から22番目のフラクションを集めて濃縮してクーゲル(60℃、30分間)で乾燥させ、カルダニル(モノエン型)-2,3,4, 6,2',3',6'-ヘプタ-O-アセチル-β-D-ラクトシドを得た。収量:54 mg。Rf = 0.39(展開溶媒:トルエン : 酢酸エチル = 2 : 1)。
元素分析:C33H54O11; calc.: C: 63.24%, H: 8.68%; found: C: 63.23%, H: 8.86%. 1H-NMR (400 MHz; CD3OD; r.t.): δ 7.19-6.82 (m, フェニル基), 5.34 (m, -CH2CHCHCH2-), 4.93 (d, J1,2 = 7.6 Hz, H-1), 4.39 (d, J1,2 = 7.6 Hz, H-1'), 3.93 - 3.13 (m, 糖鎖), 2.57 (t, J = 7.8 Hz, -C6H4CH2-), 2.02 (m, -CH2CHCHCH2-), 1.60 - 1.28 (m, -CH2-), 0.90 ppm (t, J = 6.8 Hz, -CH3).
200 mL三角フラスコに製造例3で得たカルダニル(モノエン型)-β-D-ラクトシド1 mgを採り、水40 mLを加えた。60℃の水浴中で超音波に20分間曝してからオートクレーブで120℃20分間加熱した。そのままオートクレーブの蓋を開けずに一晩オートクレーブ中に放置しておいてから室温に取り出すと、白い沈殿物が生じていた。この沈殿物の形状を光学顕微鏡及び走査型電子顕微鏡で確認したところ、マイクロダブルヘリカルファイバー状凝集体(図3及び4)、マイクロヘリカルディスク状凝集体(図5及び6)、微細チューブ状凝集体、及びマイクロファイバー状凝集体などの混合物が観察された。
図3及び4に示すマイクロダブルヘリカルファイバー状凝集体は、幅が約3μmの2本のヘリカルリボン状凝集体が緩やかな角度で交互に絡み合って直径が約8μmの網目を連続して形成した凝集体であった。
図5及び6に示すマイクロヘリカルディスク状凝集体は、幅が約1μmのヘリカルリボン状凝集体が急な角度で巻いてディスク(円盤)状に近い形になったものがさらにお互いに中心軸方向に凝集して直径が約4〜5μmの円柱体を形成した凝集体であった。
Claims (5)
- 前記一般式(化1)において、炭化水素基(R)が−O−G基に対してメタ位にある請求項1〜4のいずれか一項に記載の微細自己集合体。
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2005
- 2005-11-16 JP JP2005331525A patent/JP2006143723A/ja active Pending
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