JP2006008694A - 全身性エリテマトーデスの診断、治療製剤製造用ペプチド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 SLE患者の抗体とまったく同様に特異的であるモノクローナル抗体および抗イディオタイプ抗体を形成する。これらのモノクローナル抗体またはSLE患者の自己抗体それぞれに対する抗イディオタイプ抗体を作る。
Description
この点に関し、個々のヒストンおよびヒストンペプチドを使用する場合、次のことがわかっている。
(i)ELISAにおける陽性反応の頻度は、50%以下である。
(ii)他のリューマチ病に関連する患者血清の場合における陽性反応の頻度は大きい(偽陽性結果)。
GLY=G、ALA=A、VAL=V、LEU=L、ILE=I、PHE=F、PRO=P、SER=S、THR=T、CYS=C、MET=M、TRP=W、TYR=Y、ASN=N、GLN=Q、ASP=D、GLU=E、LYS=K、ARG=R、HIS=H
すなわち、2つのヒストンペプチドが選択されることと、第1のヒストンペプチドが、少なくとも1つのエピトープ(H1−エピトープ)を含むヒストンH1のC末端のアミノ酸配列187〜211またはその一部であることと、第2のヒストンペプチドが、少なくとも1つのエピトープ(H2B−エピトープ)を含むヒストンH2BのN末端のアミノ酸配列1〜35またはその一部であることと、少なくとも1つのエピトープを含む両ヒストンペプチドまたはその一部を使用して、in vitroで動物または脾臓細胞を免疫化し、H1およびH2B上の両エピトープに対応して認識し、それにより特異性に関してSLE患者中のSLE自己抗体に類似するモノクローナル抗ヒストン抗体を産生することと、前記モノクローナル抗ヒストン抗体を使用して、in vitroで別の動物または脾臓細胞を免疫化し、抗ヒストン抗体を認識し、それによりSLE自己抗体も認識するモノクローナル抗イディオタイプ抗体を産生することと、診断及び/又は治療のために、前記モノクローナル抗イディオタイプ抗体を患者の血清と反応させて、これらの患者の血清中の病原性SLE自己抗体を検出及び/又は除去することと、を特徴とする、SLE患者の体液中の病原性SLE自己抗体によって認識される抗原決定基(エピトープ)を有するヒストンペプチドの使用による全身性エリテマトーデス(SLE)を診断及び/又は治療する方法である。
また、前記選択されたヒストンペプチドのペプチド結合が、
−CON(CH3)−、
−CH2−CH2−、
−CO−CH2−、
などで改変される。
ポイント1:a)ヒストンH1アミノ酸シーケンス187−211例えば1のルーパスアンティゲンエピトープ(one lupus antigen epitope)とともに、b)ヒストンH2Bアミノ酸シーケンス1−35例えば1のルーパスアンティゲンエピトープ(one lupus antigen epitope)とともに、を選択する。
ポイント2:2つのコンタクトポイントを有するアンチH1/H2B抗体(anti−H1/H2B−anibodies)の生産のため、上記a)とb)とによる第1の動物細胞または脾臓細胞への免疫付与(immunization)。
2つのコンタクトポイントを有するアンチH1/H2B抗体(anti−H1/H2B−anibodies)は、第1のコンタクトポイントが上記ルーパス抗原エピトープ(lupus H1−antigen−epitope)を用いてロック(lock)する。その第2のコンタクトポイントが上記ルーパス抗原エピトープ(lupus H2B−antigen−epitope)を用いてロック(lock)する。
このアンチH1/H2B抗体(anti−H1/H2B−anibodies)が、SLE抗体に一致する。
ポイント3:選択された腫瘍細胞(tumor cells)とともにポイント2による、モノクローナルアンチH1/H2B抗体(anti−H1/H2B−antibody)の生産又は形成。
ポイント4:ポイント3による上記モノクローナルアンチH1/H2B抗体(anti−H1/H2B−anibody)の生産のため、上記a)とb)とによる第2の動物細胞または脾臓細胞への免疫付与。
アンチ(アンチH1/H2B抗体)、anti−(anti−H1/H2B−anibody)は、SLEオートアンチボディズ(autoantibodies)に対して向けられ、対応する2つのコンタクト(1)、(2)とともにあるアンチイディオティピック抗体、anti−idiotypic antibodyと同等である。
ポイント5:選択した腫瘍細胞とともにポイント4によるモノクローナルアンチイディオチピック(idiotypic)抗体の生産又は形成。
すなわち、第1発明は、ヒストンH1のカルボキシ末端におけるアミノ酸残基187−211に対応する、下記の配列識別番号1に記述するアミノ酸配列を有するペプチドと、ヒストンH2Bのアミノ末端におけるアミノ酸残基1−35に対応する、下記の配列識別番号2に記述するアミノ酸配列を有するペプチドの両方と、特異的に結合することを特徴とするモノクローナル抗体である。
(1) Lys Pro Lys Ala Ala Lys Pro Lys Ala Ala
187 197
Lys Pro Lys Ala Ala Lys Pro Lys Lys Ala
201 206
Ala Pro Lys Lys Lys (配列識別番号1)
(2) Pro Glu Pro Ala Lys Ser Ala Pro Ala Pro
5 10
Lys Lys Gly Ser Lys Lys Ala Val Thr Lys
15 20
Ala Gln Lys Lys Asp Gly Lys Lys Arg Lys
25 30
Arg Ser Glu Lys Glu (配列識別番号2)
35
第2発明は、ペプチド結合を有する認識されたアミノ酸配列が、
-CON(CH3)-
-CH2-CH2-
-CO-CH2-
から構成される群より選択された1によって改変される第1発明に係るモノクローナル抗体である。
第3発明は、前記モノクローナル抗体が、全身性エリテマトーデス(SLE)を病む患者の血清内に見られる自己抗体と同様な、前記ペプチドに対する特異度を呈することを特徴とする第1発明に係るモノクローナル抗体である。
第4発明は、第1発明に記載のモノクローナル抗体と、SLE患者の自己抗体とに特異的に結合することを特徴とする抗イディオタイプ抗体である。
第5発明は、SLEの診断用、及び/又は治療用であることを特徴とする第3発明又は第4発明に記載の抗イディオタイプ抗体である。
Claims (17)
- 全身性エリテマトーデス(SLE)患者の体液中で、自己抗体により認識される、抗原または免疫原決定基を有するペプチドにおいて、単一文字符号で表わしたアミノ酸配列が、(1)KPKAA KPKAA KPKAA KPKKA APKKK(2)PEPAK SAPAP KKGSK KAVTK AQKKD GKKRK RSEKE および(3)SYSVY VYKVL KQVHP DTGIS SKAMG IMNSF VNDIF ERIAGEであることを特徴とするペプチド。
- 抗原性または免疫原性を実質的に変えないまま、−CON(CH3)−、−CH2−CH2−および−CO−CH2−のような改変ペプチド結合および/または1つまたはそれ以上のアミノ酸の挿入および/または除去および/または置換により改変されたペプチドを有する請求項1に記載のペプチド。
- その一部が、少なくとも1つの抗原または免疫原決定基(エピトープ)を有することを特徴とする請求項1または請求項2に記載のペプチド。
- アミノ酸配列部分が、ヒストンH1のC末端領域内および/またはヒストンH2BのN末端領域内に本質的にあることを特徴とする請求項1に記載のペプチド。
- ヒストンH1の配列部分187−211または少なくとも1つの抗原もしくは免疫原決定基(エピトープ)を有するその一部を本質的に含むことを特徴とする請求項4に記載のペプチド。
- ヒストンH2Bの配列部分1−35または少なくとも1つの抗原もしくは免疫原決定基(エピトープ)を有するその一部を本質的に含むことを特徴とする請求項4に記載のペプチド。
- ヒストンH2Bの配列部分36−76または少なくとも1つの抗原もしくは免疫原決定基(エピトープ)を有するその一部を本質的に含むことを特徴とする請求項4に記載のペプチド。
- 末端領域に、自己抗体と交差反応が可能な配列および電荷相同を有する前記請求項1〜請求項7のうちのいずれか1つに記載のペプチド。
- ヒストンH2BのN末端およびヒストンH1のC末端であることを特徴とする請求項8に記載のペプチド。
- SLEの診断物質としての前記請求項1〜請求項9のうちのいずれか1つに記載のペプチド。
- SLE患者の自己抗体濃度を測定するための請求項10に記載のペプチド。
- 該自己抗体が少なくとも2つのペプチドと交差反応が可能である、SLE患者の自己抗体濃度を測定するための請求項11に記載のペプチド。
- ヒストンH1とヒストンH2B、ヒストンH1とヒストンH2BのN末端の少なくとも1つの配列部分、ヒストンH2BとヒストンH1のC末端の少なくとも1つの配列部分、またはヒストンH1のC末端の少なくとも1つの配列部分とヒストンH2BのN末端の少なくとも1つの配列部分の組合せである請求項12に記載のペプチド。
- ヒストンH1のC末端が、配列部分187−211を本質的に含み、ヒストンH2BのN末端が、配列部分1−35および/または36−76を本質的に含むことを特徴とする請求項13に記載のペプチド。
- ペプチドまたはペプチドの組合せそれぞれの抗原または免疫原決定基(エピトープ)を認識することを特徴とする請求項1〜請求項12のうちのいずれか1つに記載の少なくとも1つのペプチドに対するモノクローナル抗体または請求項13もしくは請求項14に記載のペプチドの組合せにおけるペプチドに対するモノクローナル抗体。
- 体液内の抗体、更に詳しくは、SLE患者の血清内に存在する自己抗体を認識することを特徴とする請求項1に記載の自己抗体または請求項15に記載のモノクローナル抗体それぞれに対する抗イディオタイプ抗体。
- SLEの診断用/または治療用である請求項16に記載の抗イディオタイプ抗体。
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2005
- 2005-07-14 JP JP2005206233A patent/JP2006008694A/ja active Pending
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