JP2006001898A - プリン体吸着剤 - Google Patents

Abstract

【課題】プリン体を吸着してヒトにおけるプリン体の消化吸収を調節し、高尿酸血症の予防または治療に役立ちうるプリン体吸着剤を提供する。
【解決手段】ε−ポリリジンおよび／またはその塩を含有するプリン体吸着剤。
【選択図】なし

Description

本発明は、ε−ポリリジンおよび／またはその塩を含有することを特徴とするプリン体吸着剤に関する。詳しくは、痛風および／または高尿酸血症の予防または治療に用いられるプリン体吸着剤に関する。

痛風は血液中に尿酸が増すことにより引き起こされる病気であり、「風が触れても痛い」と形容されるように激しい痛みを伴う病気である。
尿酸はヒトにおけるプリン体の最終代謝物質であり、その血中での数値は男性３．５〜６．５ｍｇ／ｄｌ、女性２．６〜５．０ｍｇ／ｄｌといわれている。日本痛風・核酸代謝学会が２０００年に発表した「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」では、血中尿酸値が７ｍｇ／ｄｌを超える場合は高尿酸血症と診断し、８ｍｇ／ｄｌを超える場合には痛風発作の有無に関わらず医薬品による薬物療法を開始して血中尿酸値を６ｍｇ／ｄｌ以下にコントロールするよう推奨している。
痛風、高尿酸血症はプリン体代謝に関与する遺伝的な要因、および高タンパク質食、高核酸食の摂取、アルコール過飲、肥満といった環境因子等が互いに絡み合った結果生じると考えられている。

該疾患の予防および治療方法として、核酸含有食品の摂取量を制限した食事療法、アロプリノール（尿酸合成阻害剤）やベンズブロマロン、ブロベネシド（尿酸排泄促進剤）等の医薬品による血中尿酸レベルの改善が広く行われている。しかしながら、現代社会において長期間に渡って食事療法を続けることは容易ではなく、また、前述した医薬品には副作用（肝臓障害、皮膚障害、発疹、悪寒、発熱、再生不良性貧血、尿酸性尿路結石等）があるため長期に渡る服用は好ましいことではない。

食事療法、医薬品療法に代わる新たな治療法として、キトサン摂取による血中尿酸濃度の上昇抑制作用が注目を浴びている。（例えば、特許文献１および非特許文献１参照）。
該文献によると、キトサンによる血中尿酸濃度の抑制メカニズムは、経口摂取されたキトサンが消化管中で食事由来のプリン体またはプリン体含有物質と結合することにより該プリン体含有物質がヒトの消化酵素により分解されるのを妨げたり、該プリン体がヒト体内へ吸収されるのを妨げたりするためであろうと考察されている。

しかしながら、キトサンは水溶性に乏しいため、粉末剤、固形剤（錠剤、カプセル化剤）しか得られず、ヒトに投与する際の投与方法に制限を受ける欠点がある。また、摂取したキトサンが胃腸の水分や油脂分を吸収して膨張し、膨満感、もたれ、むかつき、不定愁訴、腹痛、下痢、便秘等の胃腸不快感や障害を引き起こすことがある。さらにまた、該血中尿酸濃度の抑制効果を得るためには高分子量かつ高脱アセチル化度としたキトサンの投与が必要であり、コスト高となる問題がある。

特開２００１−１６３７８８号公報 和田政裕、尿酸代謝に及ぼすキチン・キトサン摂取の影響、月刊フード ケミカル、２５−３１、１９９５年２月号

本発明は、プリン体を吸着してヒトにおけるプリン体の消化吸収を調節し、高尿酸血症の予防または治療に役立ちうるプリン体吸着剤を提供することを目的とする。

本発明者らは従来技術の課題に鑑み鋭意研究を重ねた。その結果、ε−ポリリジンを経口投与することにより血中尿酸値の上昇が抑制されることを見出し、この知見に基づき本発明を完成させた。

本発明は下記の構成を有する。
（１）ε−ポリリジンおよび／またはその塩を含有することを特徴とするプリン体吸着剤。
（２）痛風および／または高尿酸血症の予防または治療のために使用される、前記（１）項記載のプリン体吸着剤。
（３）食品または飲料の形態を有する前記（１）項または（２）項記載のプリン体吸着剤。

本発明のプリン体吸着剤は、食事由来のプリン体と吸着して血清尿酸の上昇を抑制するうえ、安全性が高く、また、粉末状、顆粒状、固形状、カプセル状剤、液状剤等の製剤が容易に製造できることから、痛風および／または高尿酸血症の予防または治療のために好適に使用することができる。

本発明において使用されるε−ポリリジンは、いずれの方法によって得られたものであってもよく、具体的には、特許第１２４５３６１号明細書に記載のストレプトマイセス・アルブラス・サブスピーシーズ・リジノポリメラスを、グルコース５重量％、酵母エキス０．５重量％、硫酸アンモニウム１重量％、リン酸水素二カリウム０．０８重量％、リン酸二水素カリウム０．１３６重量％、硫酸マグネシウム・７水和物０．０５重量％、硫酸亜鉛・７水和物０．００４重量％、硫酸鉄・７水和物０．０３重量％、ｐＨ６．８に調整した培地にて培養し、得られた培養物から分離・採取して得られるε−ポリリジンを挙げることができる。

本発明においては、遊離のε−ポリリジンを用いてもよく、塩酸、硫酸、またはリン酸等の無機酸とε−ポリリジンとで形成されるε−ポリリジンの無機酸塩、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、マレイン酸、アジピン酸、グルコン酸、または乳酸等の有機酸とε−ポリリジンとで形成されるε−ポリリジンの有機酸塩、カプロン酸、ラウリン酸、またはステアリン酸等の中鎖または長鎖の飽和脂肪酸とε−ポリリジンとで形成されるε−ポリリジンの飽和脂肪酸塩、オレイン酸、リノール酸、またはアラキドン酸等の中鎖または長鎖の不飽和脂肪酸とε−ポリリジンとで形成されるε−ポリリジンの不飽和脂肪酸塩等を用いてもよく、これらの混合物でも良い。なお、本発明ではε−ポリリジンおよびε−ポリリジン塩を総称して、以下ε−ポリリジン類という。

本発明に使用されるε−ポリリジン類の毒性は非常に低く、マウス経口投与における急性毒性は、ＬＤ₅₀ で５ｇ／ｋｇ以上であり、人体等に使用しても安全性が高い。

本発明においてプリン体とはプリンまたはプリン誘導体を示し、例えば、プリン塩基（アデニン、グアニン、キサンチン、ヒポキサンチン）、プリンヌクレオシド（アデノシン、グアノシン、イノシン）、プリンヌクレオチド（アデニル酸、グアニル酸、イノシン酸）、および低分子または高分子の核酸（オリゴヌクレオチド、ポリヌクレオチド）等が挙げられるが、プリン核構造を有する化合物であれば特に限定されるものではない。

本発明のプリン体吸着剤の作用メカニズムは前述したキトサン同様、ヒトに経口摂取されたε−ポリリジン類が消化管中で食事由来のプリン体またはプリン体含有物質と結合することにより該プリン体含有物質がヒトの消化酵素により分解されるのを妨げたり、該プリン体がヒト体内へ吸収されるのを妨げたりするため、血中の尿酸値上昇を抑制する効果を発揮すると考察される。ところで、プリン体とキトサンまたはε−ポリリジン類の結合は、カチオン性物質であるキトサンまたはε−ポリリジン類とアニオン性物質であるプリン体とが電気的、イオン的に結合するため生じると考察されているが、ε−ポリリジン類はキトサンに比べて単位重量あたりのカチオン性が高い性質を有していることから、キトサンに比べて少量で高いプリン体吸着効果が期待できる。従って、本発明のプリン体吸着剤はヒトのプリン体の消化吸収に関与する状態または疾患、例えば、高尿酸血症または痛風の予防のために使用することができる。

本発明のプリン体吸着剤は食事制限によらずに摂取されプリン体の消化吸収を減少させることができる点で有益である。また、従来の高尿酸血症・痛風治療薬と比較して経済性に優れるばかりか、ヒトが長期間摂取した場合の安全性の点で極めて優れている。

本発明のプリン体吸着剤はヒトに対して経口的に投与され、その量は投与対象の性別、体格、健康状態、食事習慣、投与目的（予防目的、治療目的）等々により適宜変化させることが好ましい。具体的には、ε−ポリリジン類の量として１日当たり０．１〜５００ｍｇ／ｋｇ（投与されるヒトの体重）／日、好ましくは０．５〜１００ｍｇ／ｋｇ／日、さらに好ましくは１〜２５ｍｇ／ｋｇ／日である。

本発明のプリン体吸着剤の形態は特に限定されるものではない。例えば、チッソ株式会社より販売されているε−ポリリジン５０％粉末（ε−ポリリジン重量５０％、デキストリン重量５０％混合物の粉末）を利用すれば、粉末状、顆粒状、固形状、カプセル状剤を容易に製造できる。

また、本発明のプリン体吸着剤は食品の形態で提供することもできる。食品の種類・形態は特に限定されるものではないが、例えば、ごはん、麺、パン、菓子、練り製品、乳製品、総菜、スープ、顆粒等の食品に含有させることができる。

さらに本発明のプリン体吸着剤は飲料の形態で提供することもできる。本発明のプリン体吸着剤に含有されるε−ポリリジン類は極めて水溶性が高い特長を有することから、キトサンでは困難であった飲料、液状剤への安定的な添加が可能である。飲料の種類・形態は特に限定されるものではないが、例えば、清涼飲料、果汁飲料、野菜飲料、乳飲料、茶飲料、紅茶飲料、コーヒー飲料、アルコール飲料、健康ドリンク剤、栄養ドリンク等に含有させることができる。

本発明のプリン体吸着剤には甘味剤、矯味剤、着色剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、分散剤、希釈剤、緩衝剤、抗酸化剤、細菌抑制剤、乳化剤、懸濁剤、ゲル化剤、乳化剤、調味料、香料等の既知の添加物を配合してもよい。

本発明のプリン体吸着剤は食事療法の一環として、または食事療法に代わるものとして、薬物療法との組み合わせによって用いることができる。

以下、実施例および比較例を用いて本発明を詳細に説明する。但し、本発明はこれらに限定されるものではない。

１．ε−ポリリジンの血清尿酸値におよぼす影響１（実施例１、比較例１）
ヒトを対象とし、プリン体を経口摂取したことによる血清尿酸値におよぼすε−ポリリジンの作用について検討を行った。
ε−ポリリジンはε−ポリリジン５０％粉末（ε−ポリリジン：デキストリン＝１：１混合物、チッソ（株）製）を２５０ｍｇ詰めたカプセル（以下、ε−ポリリジンカプセルという）を使用した。また、プリン体は、アデニル酸、グアニル酸２ナトリウム、イノシン酸２ナトリウム（いずれも食品添加物、ヤマサ醤油（株）製）を１：１：１の重量割合で混合したものを２５０ｍｇ詰めたカプセル（以下、プリン体カプセルという）を使用した。

成人男子５人に対し、以下の試験を行った。
（１）１日目：早朝空腹時に採血し、１人あたり２錠のプリン体カプセル（プリン体５００ｍｇ）を経口負荷した。その６時間後に再び採血を行い、血清尿酸値を測定した。これを比較例１とした。
（２）１日目に行ったプリン体負荷による影響を消失させるため、被験者に６日間通常の生活を送らせた。
（３）７日目：１人あたり２錠のプリン体カプセル（プリン体５００ｍｇ）負荷と同時にε−ポリリジンカプセル４錠（ε−ポリリジン５００ｍｇ）を摂取させた以外は、１日目と同一条件にて血清尿酸値を測定した。これを実施例１とした。
（４）得られた血清尿酸値の上昇率について下式に従い求めた。
（上昇率）＝１００×｛（負荷後６時間の血清尿酸値）−（負荷直前の血清尿酸値）｝／（負荷直前の血清尿酸値）
結果について表１に示した。表１に示すように、プリン体カプセルを単独摂取した場合に比べてプリン体カプセルとε−ポリリジンカプセルを同時摂取した方が血中尿酸値の上昇率が低く、ε−ポリリジンの作用によりプリン体が血中尿酸へ代謝されることが抑制されていることが判る。

２．ε−ポリリジンの血清尿酸値におよぼす影響２
高尿酸血症と診断されている成人男子５人に対し、以下の試験を行った。
(１）高血清尿酸濃度とさせるため、被験者には試験１４日前より高尿酸血症治療薬の服用を中断させた。
(２）被験者全員に前記のε−ポリリジンカプセルを朝夕２錠ずつ一日二回（朝夕、ε−ポリリジン２５０ｍｇずつ投与）の条件にて、４週間摂取させた。
(３)摂取前、摂取２週間後、摂取４週間後、摂取８週間後に血液を採取し、血清尿酸値を測定した。摂取前夜は被験者全員に飲酒を禁じ、採血当日は早朝空腹時に採血を行った。
その結果について表２に示した。表２に示すように、ε−ポリリジンの継続摂取により高尿酸血症患者の血清尿酸値が経時的に低下し、高尿酸血症改善に効果があることが判る。

３．ε−ポリリジンの血清尿酸値におよぼす影響３（実施例３、比較例２）
高尿酸血症と診断されているが治療薬を服用していない成人男子６人に対し、以下の試験を行った。
(１）被験者を３名ずつ二グループに分け（Ａ群（実施例３）、Ｂ群（比較例２））、Ａ群はε−ポリリジン０．１重量％を添加した麦茶を５００ｍｌ／日ずつ、Ｂ群は何も配合していない麦茶を５００ｍｌ／日ずつ各々２週間飲用させた。なお、試料の飲用は各人自由に行わせた。
(２)飲用開始前、飲用１週間後、飲用２週間後に血液を採取し血清尿酸値を測定した。採血前夜は被験者全員に飲酒を禁じ、採血当日は早朝空腹時に採血を行った。
その結果について表３に示した。表３に示すように、ε−ポリリジン配合麦茶の継続飲用により高尿酸血症患者の血清尿酸値が低下し、高尿酸血症改善に効果があることが判る。

本発明のプリン体吸着剤は食事中のプリン体と吸着して血清尿酸の上昇を抑制するうえ、安全性が高く、また、粉末状、顆粒状、固形状、カプセル状剤、液状剤等の製剤が容易に製造できることから、痛風および／または高尿酸血症の予防または治療剤として好適に使用することができる。

Claims (3)

1. ε−ポリリジンおよび／またはその塩を含有することを特徴とするプリン体吸着剤。
2. 痛風および／または高尿酸血症の予防または治療のために使用される、請求項１記載のプリン体吸着剤。
3. 食品または飲料の形態を有する請求項１または２記載のプリン体吸着剤。