WO2023218869A1 - 副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物 - Google Patents

副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物 Download PDF

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parasympathetic nerve
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activating
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Inventor
宏之 栢木
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丸善製薬株式会社
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies

Definitions

  • the present invention relates to a parasympathetic nerve activator and a composition for parasympathetic nerve activation.
  • stress has become a big problem. Stimuli applied to the mind and body from the outside are called stressors, including physical stressors such as weather, temperature changes, and noise, chemical stressors such as drugs and chemicals that harm the body, human relationships, work problems, Psychological and social stressors such as family problems are known.
  • stressors including physical stressors such as weather, temperature changes, and noise, chemical stressors such as drugs and chemicals that harm the body, human relationships, work problems, Psychological and social stressors such as family problems are known.
  • the autonomic nervous system exists in living organisms in order to maintain a constant internal environment in response to external stimuli.
  • the autonomic nervous system includes the sympathetic nervous system and the parasympathetic nervous system.
  • Parasympathetic nerves are stimulated when the body is relaxed, such as while eating or sleeping, and work to lower the heart rate, dilate blood vessels, and activate gastrointestinal function. Activation of the parasympathetic nerves can be expected to have the effect of alleviating or calming the tense state of the sympathetic nerves.
  • the name of the compound represented by the following structural formula (1) is 3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid (English name: 3-(4-Hydroxy-3-methoxyphenyl) propionic acid). . It is known that the compound represented by the following structural formula (1) is detected when certain types of lactic acid bacteria are cultured in a medium containing specific components (for example, see Patent Document 2). ).
  • the compound represented by the structural formula (1) is an active ingredient such as a dipeptidyl peptidase IV activity inhibitor, and is a very useful ingredient that is known to be able to be incorporated into foods and drinks for inhibiting dipeptidyl peptidase IV activity. (For example, see Patent Document 3). However, it is not known that the compound represented by the above structural formula (1) has a parasympathetic nerve activating effect.
  • An object of the present invention is to solve the problems in the conventional art and achieve the following objects. That is, an object of the present invention is to provide a parasympathetic nerve activating agent and a composition for parasympathetic nerve activation that have an excellent parasympathetic nerve activating effect and are highly safe.
  • the compound represented by the following structural formula (1) has an excellent parasympathetic nerve activating effect, is highly safe, and has a parasympathetic effect. It was found that it is useful for neural activation applications.
  • the present invention is based on the above findings of the present inventors, and means for solving the above problems are as follows. That is, ⁇ 1> A parasympathetic nerve activator characterized by containing a compound represented by the following structural formula (1). ⁇ 2> The parasympathetic nerve activator according to ⁇ 1> above, wherein the parasympathetic nerve is a parasympathetic nerve controlling at least one selected from the group consisting of the stomach, pancreas, and intestines. ⁇ 3> A composition for activating parasympathetic nerves, comprising the parasympathetic nerve activating agent according to any one of ⁇ 1> to ⁇ 2>.
  • parasympathetic nerve activating agent and composition for parasympathetic nerve activation of the present invention it is possible to solve the above-mentioned problems in the past, achieve the above-mentioned objectives, have an excellent parasympathetic nerve-activating effect, and be safe. It is possible to provide a parasympathetic nerve activating agent and a parasympathetic nerve activating composition with high efficacy.
  • FIG. 1 is a diagram showing changes in nerve activity of the efferent branch of the gastric vagus (parasympathetic) nerve in Test Example 1.
  • FIG. 2 is a diagram showing changes in nerve activity of the efferent branch of the pancreatic vagus (parasympathetic) nerve in Test Example 1.
  • FIG. 3 is a diagram showing changes in nerve activity of the efferent branch of the intestinal vagus (parasympathetic) nerve in Test Example 1.
  • the parasympathetic nerve activator of the present invention contains a compound represented by the following structural formula (1) as an active ingredient, and further contains other ingredients as necessary.
  • parasympathetic nerve activation refers to increasing the amount of parasympathetic nerve activity compared to before administering the parasympathetic nerve activating agent.
  • the parasympathetic nerve activator preferably activates parasympathetic nerves that control at least one selected from the group consisting of the stomach, pancreas, and intestines.
  • the compound represented by the structural formula (1) is a known compound, and a commercially available product may be used, or one extracted from a plant or the like may be used.
  • the content of the compound represented by the structural formula (1) in the parasympathetic nerve activator is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • the parasympathetic nerve activator may consist only of the compound represented by the structural formula (1), or may be a formulation of the compound represented by the structural formula (1). good.
  • the other ingredients are not particularly limited as long as they do not impair the effects of the present invention, and can be appropriately selected depending on the usage form of the parasympathetic nerve activator.
  • Ingredients include colorants, aqueous ingredients, water, skin nutrients, etc. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the other components in the parasympathetic nerve activator is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • the parasympathetic nerve activator can be prepared in any dosage form such as powder, granules, tablets, liquid, etc. using a pharmaceutically acceptable carrier such as dextrin or cyclodextrin or any other auxiliary agent according to a conventional method. It can be formulated into In this case, as the auxiliary agent, for example, an excipient, a binder, a disintegrant, a lubricant, a stabilizer, a flavoring agent, etc. can be used.
  • the parasympathetic nerve activating agent can be used in combination with other compositions (for example, a composition for activating the parasympathetic nerve described below), and can also be used for parenteral administration such as injections, drips, and suppositories. It can also be used as a preparation, ointment, eye drops, external solution, patch, etc.
  • parasympathetic nerve activator may be used as an active ingredient by blending other components having a parasympathetic nerve activating effect with the compound represented by the structural formula (1), if necessary.
  • the use of the parasympathetic nerve activator is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, and includes a wide range of uses such as pharmaceuticals, quasi-drugs, food and drinks, etc.
  • the parasympathetic nerve activator has an excellent parasympathetic nerve activating effect and is highly safe, so it can be suitably used, for example, as an active ingredient in a composition for activating the parasympathetic nerve described below.
  • the parasympathetic nerve activating agent is preferably applied to humans, but as long as its effects are achieved, it can also be used in animals other than humans (e.g. mice, rats, hamsters, dogs, cats, cows, etc.). It can also be applied to pigs, monkeys, etc.).
  • the parasympathetic nerve activating agent is preferably used for individuals whose parasympathetic nerve activity is lower than normal.
  • the usage of the parasympathetic nerve activator is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, and examples thereof include oral, parenteral, and external usage.
  • the dosage form of the parasympathetic nerve activating agent is not particularly limited, and known dosage forms can be appropriately selected depending on the purpose.
  • the method for producing the parasympathetic nerve activator in any dosage form is not particularly limited, and any known method can be selected as appropriate.
  • the administration method, dosage, administration site, administration period, administration interval, etc. of the parasympathetic nerve activating agent are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • the daily dosage per 60 kg of body weight is 0.005 mg in terms of the amount of the compound represented by the structural formula (1). ⁇ 25mg, etc.
  • the structural formula ( In terms of the amount of the compound represented by 1) examples include 0.5 mg to 25 mg.
  • the structural formula In terms of the amount of the compound represented by 1), examples include 0.005 mg to 2 mg. Furthermore, when the purpose is to increase the activity of the parasympathetic nerves that control the intestine (small intestine or large intestine), an example of the dosage for humans of the parasympathetic nerve activating agent is the daily dosage per 60 kg of body weight. , 0.005 mg to 2 mg in terms of the amount of the compound represented by the structural formula (1).
  • parasympathetic nerve activating agent of the present invention can also be used as a reagent for research on the mechanism of action of parasympathetic nerve activation.
  • composition for activating parasympathetic nerves of the present invention contains the parasympathetic nerve activating agent of the present invention, and further contains other components as necessary.
  • the parasympathetic nerve activating agent is the above-mentioned parasympathetic nerve activating agent of the present invention.
  • the content of the parasympathetic nerve activator in the composition for activating parasympathetic nerves is not particularly limited, and can be adjusted as appropriate depending on the form of the composition for activating parasympathetic nerves.
  • the amount of the compound represented by 1) is preferably 0.0001% by mass to 20% by mass, more preferably 0.0001% by mass to 10% by mass.
  • the composition for activating parasympathetic nerves may consist only of the parasympathetic nerve activating agent.
  • composition for activating parasympathetic nerves are not particularly limited and can be appropriately selected depending on the usage form of the composition for activating parasympathetic nerves, such as the above-mentioned parasympathetic nerve activators.
  • Other ingredients similar to those listed in the section above may be mentioned. These may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the other components in the composition for activating parasympathetic nerves is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose.
  • composition for activating parasympathetic nerves is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, and includes, for example, pharmaceuticals, quasi-drugs, food and drink products, and the like.
  • the composition for activating parasympathetic nerves can be used on a daily basis, and has various effects including activating effects on parasympathetic nerves due to the action of the compound represented by the structural formula (1) as an active ingredient. It is possible to exhibit physiologically active effects extremely effectively.
  • composition for activating parasympathetic nerves is preferably applied to humans, but it may also be applied to animals other than humans (for example, mice, rats, hamsters, dogs, cats) as long as the respective effects are achieved. , cows, pigs, monkeys, etc.).
  • composition for activating parasympathetic nerves is preferably used for individuals whose parasympathetic nerve activity is lower than normal.
  • the method of using the composition for activating parasympathetic nerves is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, and examples thereof include oral, parenteral, and external methods, with oral use being preferred.
  • Examples of the oral composition include oral preparations and food and drink products.
  • food and beverages refer to foods that have little risk of harming human health and are ingested orally or through gastrointestinal administration in normal social life, and are administratively classified foods, drugs, and quasi-drugs. It is not limited to such categories. Therefore, the above-mentioned foods and drinks include general foods that are orally ingested, health foods (functional foods and drinks), foods with health claims (foods for specified health uses, foods with nutritional function claims, foods with functional claims), quasi-drugs, and pharmaceuticals. This term refers to a wide range of food and beverages that make up food and beverages.
  • the type of the composition for oral use is not particularly limited and can be appropriately selected depending on the purpose, such as tea drinks, soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, fruit drinks, lactic acid drinks, alcoholic drinks, Beverages such as coffee drinks and coffee-infused soft drinks (including concentrated stock solutions and powders for preparation of these beverages); Frozen desserts such as ice cream, ice sherbet, and shaved ice; Soba, udon, Harusame, gyoza skin, shumai skin, Noodles such as Chinese noodles and instant noodles; Candy, candy, gum, chocolate, tablets, snack foods, biscuits, jelly, jam, cream, baked goods, bread and other confectionery; Crab, salmon, clams, tuna, sardines, shrimp , bonito, mackerel, whale, oyster, saury, squid, red clam, scallop, abalone, sea urchin, salmon roe, tokobushi, and other marine products; fish cake, ham, sausage, and other processed marine and
  • the method for producing the composition for activating parasympathetic nerves is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the usage form of the composition for activating parasympathetic nerves.
  • the amount of the composition for activating parasympathetic nerves for humans is 0.
  • examples include .005 mg to 25 mg.
  • examples include 0.5 mg to 25 mg.
  • the amount of the composition for activating parasympathetic nerves for humans when the purpose is to increase the activity of the parasympathetic nerves that control the pancreas examples include 0.005 mg to 2 mg.
  • the amount of the composition for activating the parasympathetic nerves for humans is, for example, per day per 60 kg of body weight. Examples of the amount include 0.005 mg to 2 mg in terms of the amount of the compound represented by the structural formula (1).
  • the parasympathetic nerve activating agent and the parasympathetic nerve activating composition of the present invention have an excellent parasympathetic nerve activating effect. Therefore, the present invention also relates to a method for activating parasympathetic nerves, which comprises administering to an individual at least one selected from the group consisting of the parasympathetic nerve activating agent and a composition for activating parasympathetic nerves.
  • the activity of the parasympathetic nerves that control the stomach is activated, gastrointestinal function, gastric acid secretion, and gastric peristalsis will be promoted, leading to enhanced digestive and absorption functions.
  • the activity of the parasympathetic nerves that control the pancreas increases, the release of digestive enzymes from the exocrine glands to the intestines is promoted, promoting digestive function, and insulin secretion from the ⁇ cells of the islets of Langerhans, which are endocrine glands. This means that it has an antidiabetic effect that promotes blood sugar levels and lowers blood sugar levels.
  • the activity of the parasympathetic nerves that control the intestines increases, the digestive and absorptive capacity of the intestines will increase, and the peristaltic movement of the intestines will be promoted to facilitate bowel movements.
  • the present invention also relates to a digestive promoter, a blood sugar level lowering agent, or a peristaltic motility promoter containing the compound represented by the structural formula (1).
  • the present invention also relates to a composition for promoting digestion containing the above-mentioned digestion promoting agent, a composition for lowering blood sugar level containing the above-mentioned blood sugar level lowering agent, or a composition for promoting peristaltic movement containing the above-mentioned peristaltic movement promoter.
  • a method for promoting digestion which comprises administering to an individual at least one selected from the group consisting of the above-mentioned digestion-promoting agent and composition for promoting digestion;
  • a method for lowering blood sugar levels comprising administering to an individual at least one selected from the group consisting of the peristaltic movement promoter and the peristaltic movement promoting composition.
  • the present invention also relates to a method for promoting peristalsis characterized by:
  • test examples and formulation examples of the present invention will be explained, but the present invention is not limited to these test examples and formulation examples.
  • Test example 1 The effect of intragastric administration of the compound represented by structural formula (1) on the activity of parasympathetic nerves that innervate the stomach, pancreas, or intestines was tested as follows.
  • Wistar male rats (approximately 9 weeks old) weighing approximately 300 g were used in the experiment, and were kept in a constant-temperature animal room at 24°C for over a week under a 12-hour light-dark cycle (lights on from 8:00 to 20:00). .
  • they were fasted for 3 hours, then anesthetized with urethane, a cannula for intragastric administration was inserted, and then the parasympathetic nerve (vagus nerve) that innervates the stomach, pancreas, or intestine (small intestine and large intestine) was centrifuged.
  • Each branch was suspended with a silver electrode, and the electrical activity of each branch was measured.
  • the compound represented by the structural formula (1) has the effect of activating the activity of parasympathetic nerves that control the pancreas. If the activity of the parasympathetic nerves that control the pancreas increases, the release of digestive enzymes from the exocrine glands into the intestines will be promoted, promoting digestive function, and insulin secretion from the ⁇ cells of the islets of Langerhans, which are endocrine glands, will be increased. This means that it has an antidiabetic effect that promotes lowering blood sugar levels.
  • IVNA intestinal vagal nerve activity
  • the compound represented by the structural formula (1) has the effect of activating the activity of parasympathetic nerves that control the intestines (small intestine and large intestine). If the activity of the parasympathetic nerves that control the intestines increases, the digestive and absorptive capacity of the intestines will increase, and the peristaltic movement of the intestines will be promoted to facilitate bowel movement.
  • Combination example 1 Tablets having the following composition were manufactured by a conventional method.
  • - Compound represented by the above structural formula (1) 5.0 mg ⁇ Dolomite 83.4mg (Contains 20% calcium and 10% magnesium) ⁇ Casein phosphopeptide 16.7mg ⁇ Vitamin C 33.4mg ⁇ Maltitol 136.8mg ⁇ Collagen 12.7mg ⁇ Sucrose fatty acid ester 12.0mg
  • Combination example 2 An oral liquid preparation having the following composition was produced by a conventional method. ⁇ Composition in 1 ampoule (100 mL per bottle)> - Compound represented by the above structural formula (1) 0.3% by mass ⁇ Sorvit 12.0% by mass ⁇ Sodium benzoate 0.1% by mass ⁇ Fragrance 1.0% by mass ⁇ Calcium sulfate 0.5% by mass ⁇ Remaining purified water
  • Combination example 4 Capsules having the following composition were manufactured by a conventional method. Note that a No. 1 hard gelatin capsule was used as the capsule. ⁇ Composition in 1 capsule (1 tablet 200mg)> - Compound represented by the above structural formula (1) 30.0 mg ⁇ Corn starch 70.0mg ⁇ Lactose 80.0mg ⁇ Calcium lactate 10.0mg ⁇ Hydroxypropylcellulose (HPC-L) 10.0mg

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Abstract

構造式（１）で表される化合物を含む副交感神経活性化剤である。

Description

副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物
　本発明は、副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物に関する。
　近年、ストレスが大きな問題となっている。外部から心や身体に与えられる刺激はストレッサーと呼ばれ、天候、気温変化、騒音などの物理的ストレッサー、薬物、身体に害を与える化学物質などの化学的ストレッサー、人間関係、仕事上の問題、家庭の問題などの心理・社会的ストレッサーが知られている。
　外部からの刺激に対して体内環境を一定に保つため、生体には自律神経系と呼ばれるシステムが存在する。自律神経には、交感神経と副交感神経がある。
　副交感神経は、食事中や睡眠中など身体がゆったりとした時に刺激され、心拍数の低下、血管の拡張、胃腸の働きの活性化などに働く。副交感神経の活性化により、交感神経の緊張状態を緩和あるいは沈静化する効果が期待できる。
　これまでに、副交感神経を活性化する成分として、ヨーロッパ南部の地中海沿岸原産のハーブであるタイムが報告されている（例えば、特許文献１参照）。
　しかしながら、副交感神経活性化作用を有し、かつ安全性が高く、そのため、飲食品、医薬品、研究用試薬などの成分として広く利用が可能な新たな素材に対する要望は依然として強く、その速やかな開発が求められているのが現状である。
　なお、下記構造式（１）で表される化合物の名称は、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロピオン酸（英名：３－（４－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）である。下記構造式（１）で表される化合物については、特定の成分を含有する培地にてある種の乳酸菌を培養すると、当該化合物が検出されることが知られている（例えば、特許文献２参照）。
　前記構造式（１）で表される化合物は、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害剤などの有効成分であり、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ活性阻害用飲食品などに配合できることが知られている非常に有用な成分である（例えば、特許文献３参照）。
　しかしながら、前記構造式（１）で表される化合物が、副交感神経活性化作用を有することは知られていない。
特開２０２２－００７４７０号公報 特開２０１４－００３９２９号公報 特開２０２０－０５５８８７号公報
　本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、優れた副交感神経活性化作用を有し、かつ安全性が高い副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物を提供することを目的とする。
　前記課題を解決するために本発明者らが鋭意検討を重ねた結果、下記構造式（１）で表される化合物が、優れた副交感神経活性化作用を有し、かつ安全性が高く、副交感神経活性化用途に有用であることを知見した。
　本発明は、本発明者らの前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段としては、以下の通りである。即ち、
　＜１＞　下記構造式（１）で表される化合物を含むことを特徴とする副交感神経活性化剤である。
　＜２＞　前記副交感神経が、胃、膵臓、及び腸からなる群から選択される少なくとも１種を支配する副交感神経である前記＜１＞に記載の副交感神経活性化剤である。
　＜３＞　前記＜１＞から＜２＞のいずれかに記載の副交感神経活性化剤を含むことを特徴とする副交感神経活性化用組成物である。
　本発明の副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物によると、従来における前記諸問題を解決し、前記目的を達成することができ、優れた副交感神経活性化作用を有し、かつ安全性が高い副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物を提供することができる。
図１は、試験例１における胃迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動の変化を示した図である。 図２は、試験例１における膵臓迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動の変化を示した図である。 図３は、試験例１における腸迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動の変化を示した図である。
（副交感神経活性化剤）
　本発明の副交感神経活性化剤は、下記構造式（１）で表される化合物を有効成分として含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
　本明細書において、副交感神経活性化とは、前記副交感神経活性化剤を投与する前と比較して、副交感神経の活動量を高めることをいう。
　前記副交感神経活性化剤は、胃、膵臓、及び腸からなる群から選択される少なくとも１種を支配する副交感神経を活性化するものであることが好ましい。
　前記構造式（１）で表される化合物が、副交感神経活性化作用を有し、副交感神経活性化剤として有用であることは、従来は全く知られておらず、本発明者らによる新たな知見である。
＜構造式（１）で表される化合物＞
　下記構造式（１）で表される化合物の名称は、３－（４－ヒドロキシ－３－メトキシフェニル）プロピオン酸（英名：３－（４－Ｈｙｄｒｏｘｙ－３－ｍｅｔｈｏｘｙｐｈｅｎｙｌ）ｐｒｏｐｉｏｎｉｃ　ａｃｉｄ）（以下、「ＨＭＰＡ」と称することがある。）である。
　前記構造式（１）で表される化合物は、公知の化合物であり、市販品を用いてもよいし、植物等から抽出したものを用いることもできる。
　前記副交感神経活性化剤における前記構造式（１）で表される化合物の含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記副交感神経活性化剤は、前記構造式（１）で表される化合物のみからなるものであってもよいし、前記構造式（１）で表される化合物を製剤化したものであってもよい。
＜その他の成分＞
　前記その他の成分としては、本発明の効果を損なわない限り、特に制限はなく、前記副交感神経活性化剤の利用形態に応じて適宜選択することができ、例えば、賦形剤、防湿剤、防腐剤、強化剤、増粘剤、乳化剤、酸化防止剤、甘味料、酸味料、調味料、着色料、香料、美白剤、保湿剤、油性成分、紫外線吸収剤、界面活性剤、アルコール類、粉末成分、色剤、水性成分、水、皮膚栄養剤などが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記その他の成分の前記副交感神経活性化剤における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　前記副交感神経活性化剤は、デキストリン、シクロデキストリン等の薬学的に許容し得るキャリアーその他任意の助剤を用いて、常法に従い、粉末状、顆粒状、錠剤状、液状等の任意の剤型に製剤化することができる。この際、助剤としては、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、安定剤、矯味・矯臭剤等を用いることができる。
　前記副交感神経活性化剤は、他の組成物（例えば、後述する副交感神経活性化用組成物等）に配合して使用することができるほか、注射剤、点滴剤、坐剤等の非経口投与剤や、軟膏剤、点眼剤、外用液剤、貼付剤などとして使用することもできる。
　なお、前記副交感神経活性化剤は、必要に応じて、副交感神経活性化作用を有する他の成分を前記構造式（１）で表される化合物と共に配合して有効成分として用いることもできる。
＜用途＞
　前記副交感神経活性化剤の用途としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品などの幅広い用途が挙げられる。
　前記副交感神経活性化剤は、優れた副交感神経活性化作用を有し、安全性が高いので、例えば、後述する副交感神経活性化用組成物の有効成分として好適に用いることができる。
　前記副交感神経活性化剤は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、その作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して適用することもできる。
　前記副交感神経活性化剤は、副交感神経活動が通常よりも低下した個体に使用されることが好ましい。
　前記副交感神経活性化剤の用法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口、非経口、外用などの用法が挙げられる。
　前記副交感神経活性化剤の剤型としては、特に制限はなく、公知の剤型を目的に応じて適宜選択することができる。
　任意の剤型の前記副交感神経活性化剤の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法を適宜選択することができる。
　前記副交感神経活性化剤の投与方法、投与量、投与部位、投与期間、投与間隔などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　例えば、前記副交感神経活性化剤のヒトに対する投与量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の投与量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２５ｍｇなどが挙げられる。
　また、胃を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化剤のヒトに対する投与量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の投与量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．５ｍｇ～２５ｍｇなどが挙げられる。
　また、膵臓を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化剤のヒトに対する投与量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の投与量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２ｍｇなどが挙げられる。
　また、腸（小腸又は大腸）を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化剤のヒトに対する投与量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の投与量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２ｍｇなどが挙げられる。
　また、本発明の副交感神経活性化剤は副交感神経活性化作用の作用機構に関する研究のための試薬としても用いることができる。
（副交感神経活性化用組成物）
　本発明の副交感神経活性化用組成物は、本発明の副交感神経活性化剤を含み、更に必要に応じてその他の成分を含む。
＜副交感神経活性化剤＞
　前記副交感神経活性化剤は、上記した本発明の副交感神経活性化剤である。
　前記副交感神経活性化用組成物における前記副交感神経活性化剤の含有量としては、特に制限はなく、前記副交感神経活性化用組成物の形態などによって適宜調整することができるが、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．０００１質量％～２０質量％が好ましく、０．０００１質量％～１０質量％がより好ましい。前記副交感神経活性化用組成物は、前記副交感神経活性化剤のみからなるものであってもよい。
＜その他の成分＞
　前記副交感神経活性化用組成物におけるその他の成分としては、特に制限はなく、前記副交感神経活性化用組成物の利用形態に応じて適宜選択することができ、例えば、上記した副交感神経活性化剤の項目に記載したその他の成分と同様のものなどが挙げられる。これらは、１種単独で使用してもよいし、２種以上を併用してもよい。
　前記その他の成分の前記副交感神経活性化用組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
＜態様＞
　前記副交感神経活性化用組成物の態様としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、医薬品、医薬部外品、飲食品などが挙げられる。
　前記副交感神経活性化用組成物は、日常的に使用することが可能であり、有効成分である前記構造式（１）で表される化合物の働きによって、副交感神経活性化作用をはじめとする様々な生理活性作用を極めて効果的に発揮させることができる。
　前記副交感神経活性化用組成物は、ヒトに対して好適に適用されるものであるが、それぞれの作用効果が奏される限り、ヒト以外の動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、サルなど）に対して適用することもできる。
　前記副交感神経活性化用組成物は、副交感神経活動が通常よりも低下した個体に使用されることが好ましい。
　前記副交感神経活性化用組成物の用法としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、経口、非経口、外用などの用法が挙げられるが、経口が好ましい。
　前記経口用の組成物としては、例えば、経口投与剤や飲食品が挙げられる。ここで、飲食品とは、人の健康に危害を加えるおそれが少なく、通常の社会生活において、経口又は消化管投与により摂取されるものをいい、行政区分上の食品、医薬品、医薬部外品などの区分に制限されるものではない。したがって、前記飲食品は、経口的に摂取される一般食品、健康食品（機能性飲食品）、保健機能食品（特定保健用食品、栄養機能食品、機能性表示食品）、医薬部外品、医薬品等を構成する飲食品を幅広く含むものを意味する。
　前記経口用の組成物の種類としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、茶飲料、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲料、果実飲料、乳酸飲料、アルコール飲料、コーヒー飲料、コーヒー入り清涼飲料等の飲料（これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）；アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓；そば、うどん、はるさめ、ぎょうざの皮、しゅうまいの皮、中華麺、即席麺等の麺類；飴、キャンディー、ガム、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット、ゼリー、ジャム、クリーム、焼き菓子、パン等の菓子類；カニ、サケ、アサリ、マグロ、イワシ、エビ、カツオ、サバ、クジラ、カキ、サンマ、イカ、アカガイ、ホタテ、アワビ、ウニ、イクラ、トコブシ等の水産物；かまぼこ、ハム、ソーセージ等の水産・畜産加工食品；加工乳、発酵乳等の乳製品；サラダ油、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料；カレー、シチュー、親子丼、お粥、雑炊、中華丼、かつ丼、天丼、うな丼、ハヤシライス、おでん、マーボドーフ、牛丼、ミートソース、玉子スープ、オムライス、餃子、シューマイ、ハンバーグ、ミートボール等のレトルトパウチ食品；サラダ、漬物等の惣菜；種々の形態の健康・美容・栄養補助食品；錠剤、粉剤、カプセル剤、顆粒剤、エキス剤、シロップ剤、ドリンク剤、トローチ、うがい薬等の医薬品、医薬部外品；口中清涼剤、口臭防止剤等の口腔内で使用する口腔清涼剤、歯磨剤などが挙げられる。
　前記副交感神経活性化用組成物の製造方法としては、特に制限はなく、前記副交感神経活性化用組成物の利用形態などに応じて適宜選択することができる。
　前記副交感神経活性化用組成物の使用量、使用部位、使用期間、使用間隔などとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。
　例えば、前記副交感神経活性化用組成物のヒトに対する使用量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の使用量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２５ｍｇなどが挙げられる。
　また、胃を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化用組成物のヒトに対する使用量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の使用量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．５ｍｇ～２５ｍｇなどが挙げられる。
　また、膵臓を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化用組成物のヒトに対する使用量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の使用量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２ｍｇなどが挙げられる。
　また、腸（小腸又は大腸）を支配する副交感神経の活動を高めることを目的とする場合の前記副交感神経活性化用組成物のヒトに対する使用量の例としては、体重６０ｋｇあたりの１日の使用量として、前記構造式（１）で表される化合物の量に換算して、０．００５ｍｇ～２ｍｇなどが挙げられる。
　上記したように、本発明の副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物は、優れた副交感神経活性化作用を有する。
　したがって、本発明は、個体に前記副交感神経活性化剤及び副交感神経活性化用組成物からなる群から選択される少なくとも１種を投与することを特徴とする副交感神経の活性化方法にも関する。
　また、前記胃を支配する副交感神経の活動が活性化すれば、胃腸の働き、胃酸の分泌や胃の蠕動が促進されて、消化・吸収機能が高まることになる。
　前記膵臓を支配する副交感神経の活動が上昇すれば、外分泌腺からの消化酵素の腸への放出が促進されて消化機能が促進されると共に、内分泌腺であるランゲルハンス島のβ細胞からのインスリン分泌が促進されて血糖値を低下させる抗糖尿病効果があることになる。
　前記腸を支配する副交感神経の活動が上昇すれば、腸の消化・吸収能が高まると共に、腸の蠕動運動を促進して便通を促進することになる。
　したがって、本発明は、前記構造式（１）で表される化合物を含む消化促進剤、血糖値低下剤、又は蠕動運動促進剤にも関する。また、前記消化促進剤を含む消化促進用組成物、前記血糖値低下剤を含む血糖値低下用組成物、又は前記蠕動運動促進剤を含む蠕動運動促進用組成物にも関する。更に、個体に前記消化促進剤及び消化促進用組成物からなる群から選択される少なくとも１種を投与することを特徴とする消化促進方法、個体に前記血糖値低下剤及び血糖値低下用組成物からなる群から選択される少なくとも１種を投与することを特徴とする血糖値低下方法、又は個体に前記蠕動運動促進剤及び蠕動運動促進用組成物からなる群から選択される少なくとも１種を投与することを特徴とする蠕動運動促進方法にも関する。
　以下、本発明の試験例、配合例を説明するが、本発明は、これらの試験例、配合例に何ら限定されるものではない。
（試験例１）
　前記構造式（１）で表される化合物の胃内投与が、胃、膵臓、又は腸を神経支配する副交感神経の活動に与える影響について、下記のようにして試験した。
＜測定＞
　実験には１２時間毎の明暗周期（８時～２０時まで点灯）下に２４℃の恒温動物室にて１週間以上飼育した体重約３００ｇのＷｉｓｔａｒ系雄ラット（約９週齢）を使用した。実験当日は３時間絶食させた後、ウレタン麻酔し、胃内投与用のカニューレを挿入して、その後、胃、膵臓、又は腸（小腸と大腸）を神経支配する副交感神経（迷走神経）の遠心枝を、それぞれ銀電極で吊り上げ、それぞれの電気活動を測定した。
　それらの測定値が落ち着いた時期（１３時頃）に、前記構造式（１）で表される化合物（東京化成工業製）の水溶液を、０．０１５ｍｇ／０．５ｍＬ／３００ｇ体重、０．００１５ｍｇ／０．５ｍＬ／３００ｇ体重、又は０．０００１５ｍｇ／０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量でカニューレを用いて胃内投与して、これらの副交感神経の遠心枝の神経活動の変化を電気生理学的に６０分間測定した。また、対照として、溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量でカニューレを用いて胃内投与して、これらの副交感神経の遠心枝の神経活動の変化を電気生理学的に６０分間測定した。
　なお、手術開始から測定終了までチューブを気管に挿入して気道を確保し、保温装置にて体温（ラット直腸温）を３７．０±０．５℃に保つようにした。
　神経活動のデータは５分間毎の５秒あたりの発火頻度（ｐｕｌｓｅ／５ｓ）の平均値にて解析し、刺激開始前５分間の平均値（０分値）を１００％とした百分率で表した。
＜結果＞
－胃－
　前記構造式（１）で表される化合物を０．０１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で、又は溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で胃内投与したときの胃迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動（ｇａｓｔｒｉｃ　ｖａｇａｌ　ｎｅｒｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ、ＧＶＮＡ）の変化について、胃内投与前５分間の平均値（０分値）の神経活動を１００％とした百分率で示した結果を図１に示す。
　図１に示したように、前記構造式（１）で表される化合物を０．０１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図１中の「■」）では、溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図１中の「●」）よりも、ＧＶＮＡ値が高いことが明らかとなった。この結果から、前記構造式（１）で表される化合物は、胃を支配する副交感神経の活動を活発化させる効果があることがわかった。
　胃を支配する副交感神経の活動が上昇すれば、胃腸の働き、胃酸の分泌や胃の蠕動が促進されて、消化・吸収機能が高まることになる。
－膵臓－
　前記構造式（１）で表される化合物を０．００１５ｍｇ若しくは０．０００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で、又は溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で胃内投与したときの膵臓迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動（ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｖａｇａｌ　ｎｅｒｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ、ＰＶＮＡ）の変化について、胃内投与前５分間の平均値（０分値）の神経活動を１００％とした百分率で示した結果を図２に示す。
　図２に示したように、前記構造式（１）で表される化合物を０．００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図２中の「▲」）及び前記構造式（１）で表される化合物を０．０００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図２中の「◆」）では、溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図２中の「●」）よりも、ＰＶＮＡ値が高いことが明らかとなった。この結果から、前記構造式（１）で表される化合物は、膵臓を支配する副交感神経の活動を活発化させる効果があることがわかった。
　膵臓を支配する副交感神経の活動が上昇すれば、外分泌腺からの消化酵素の腸への放出が促進されて消化機能が促進されると共に、内分泌腺であるランゲルハンス島のβ細胞からのインスリン分泌が促進されて血糖値を低下させる抗糖尿病効果があることになる。
－腸－
　前記構造式（１）で表される化合物を０．００１５ｍｇ若しくは０．０００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で、又は溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で胃内投与したときの腸迷走（副交感）神経遠心枝の神経活動（ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ　ｖａｇａｌ　ｎｅｒｖｅ　ａｃｔｉｖｉｔｙ、ＩＶＮＡ）の変化について、胃内投与前５分間の平均値（０分値）の神経活動を１００％とした百分率で示した結果を図３に示す。
　図３に示したように、前記構造式（１）で表される化合物を０．００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図３中の「▲」）及び前記構造式（１）で表される化合物を０．０００１５ｍｇ含む水溶液を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図３中の「◆」）では、溶媒である水を０．５ｍＬ／３００ｇ体重の用量で投与した群（図２中の「●」）よりも、ＩＶＮＡ値が高いことが明らかとなった。この結果から、前記構造式（１）で表される化合物は、腸（小腸と大腸）を支配する副交感神経の活動を活発化させる効果があることがわかった。
　腸を支配する副交感神経の活動が上昇すれば、腸の消化・吸収能が高まると共に、腸の蠕動運動を促進して便通を促進することになる。
（配合例１）
　常法により、以下の組成を有する錠剤を製造した。
　・　前記構造式（１）で表される化合物　　　　５．０ｍｇ
　・　ドロマイト　　　　　　　　　　　　　　８３．４ｍｇ
　　　（カルシウム２０％、マグネシウム１０％含有）
　・　カゼインホスホペプチド　　　　　　　　１６．７ｍｇ
　・　ビタミンＣ　　　　　　　　　　　　　　３３．４ｍｇ
　・　マルチトール　　　　　　　　　　　　１３６．８ｍｇ
　・　コラーゲン　　　　　　　　　　　　　　１２．７ｍｇ
　・　ショ糖脂肪酸エステル　　　　　　　　　１２．０ｍｇ
（配合例２）
　常法により、以下の組成を有する経口液状製剤を製造した。
＜１アンプル（１本１００ｍＬ）中の組成＞
　・　前記構造式（１）で表される化合物　　　　　０．３質量％
　・　ソルビット　　　　　　　　　　　　　　　１２．０質量％
　・　安息香酸ナトリウム　　　　　　　　　　　　０．１質量％
　・　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１．０質量％
　・　硫酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　０．５質量％
　・　精製水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残部
（配合例３）
　常法により、以下の組成を有するコーヒー飲料を製造した。
　・　前記構造式（１）で表される化合物　　　０．１質量％
　・　コーヒー抽出液　　　　　　　　　　　４０．０質量％
　　　（Ｌ（明度）＝２０、Ｂｒｉｘ＝３）
　・　マルチトール　　　　　　　　　　　　　２．０質量％
　・　香料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　適量
　・　水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　残部
（配合例４）
　常法により、以下の組成を有するカプセル剤を製造した。なお、カプセルとしては、１号ハードゼラチンカプセルを使用した。
＜１カプセル（１錠２００ｍｇ）中の組成＞
　・　前記構造式（１）で表される化合物　　　　　　　　３０．０ｍｇ
　・　コーンスターチ　　　　　　　　　　　　　　　　　７０．０ｍｇ
　・　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　８０．０ｍｇ
　・　乳酸カルシウム　　　　　　　　　　　　　　　　　１０．０ｍｇ
　・　ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－Ｌ）　　　１０．０ｍｇ
　本出願は、２０２２年５月１３日に出願した日本国特許出願２０２２－０７９６９９号に基づく優先権を主張するものであり、日本国特許出願２０２２－０７９６９９号の全内容を本出願に援用する。

Claims (3)

  1. 　下記構造式（１）で表される化合物を含むことを特徴とする副交感神経活性化剤。
  2. 　前記副交感神経が、胃、膵臓、及び腸からなる群から選択される少なくとも１種を支配する副交感神経である請求項１に記載の副交感神経活性化剤。
  3. 　請求項１から２のいずれかに記載の副交感神経活性化剤を含むことを特徴とする副交感神経活性化用組成物。
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