JP2005539008A - カカオ粉末を含む性機能障害用化合物を含有し、作用発現が迅速な新規医薬製剤およびその使用 - Google Patents

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Abstract

性機能障害用化合物を含有し迅速に作用を発現するカカオ粉末からなる医薬組成物、その組成物の製造方法およびその組成物の性機能障害の治療における使用が開示される。

Description

本発明は、経口投与により迅速に作用が発現する性機能障害（SD）用化合物の医薬組成物およびその使用に関する。さらに特定すれば、本発明はSD化合物およびカカオ粉末からなる組成物、その組成物の製造方法、ならびに、性的欲望、性的興味または実行の向上を含めた性機能障害の治療に上記組成物を使用する方法に関する。
経口的投与による治療によって性機能障害、とくに男性の勃起障害の治療は周知である。たとえばGingell & Lockyer (1999), “Emerging pharmacological therapies for
erectile dysfunction”, Expert Opinion on Therapeutics Patents 9, 1689-1696参照。使用されている薬物または開発中の薬物には、ホスホジエステラーゼ５型（PDE5）阻害剤、たとえばPfizerからViagra（登録商標）の商品名で市販されているクエン酸シルデナフィル（sildenafil）、環状AMP活性化剤、α−アドレナリン作動性アンタゴニスト、たとえばヨヒンビン、および、ドーパミン作動性アゴニスト、たとえばアポモルフィンが包含される。
国際特許公開WO 00/40226には男性および女性における性機能障害の治療に有用な、式（Ｉ）：
Figure 2005539008
 ［式中、R1、R2およびR3は互いに同種もしくは異種であり、Ｈ、 C1-6アルキル（フェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、もしくはC3-10シクロアルキルであり、または、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはｎであり、
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、および
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、ｎ、NHまたはNCH3である]の化合物またはその医薬的に許容される塩が、指示される様々な条件とともに開示されている。さらにWO 00/40226は薬物(R)−5,6−ジヒドロ−5−(メチルアミノ)−4H−イミダゾ [4,5−ij]−キノリン−2(1H)−オン (Z)−2−ブテンジオエート（１：１）を、性的活動に従事する0.5〜１時間前に１〜３ mgの用量を男性または女性の患者に投与することを意図するものであり、このような用量および投与のタイミングでこの薬物が治療的に有効である旨が指摘されている。薬物の投与経路および剤形の性質については何の情報も提供されていな
い。
WO 00/40226において性機能障害の治療のために提案されているこのクラスの化合物は以前、米国特許5,273,975（Moonら）に治療的に有用な中枢神経系活性を有することが開示されていたものである。上記クラスの一部の化合物は、Heierら (1997)の文献 “Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihidro-N,N- dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5-amine and its metabolites”, J. Med. Chem. 40, 639-646の主題である。
クエン酸シルデナフィル、アポモルフィンおよび他の薬物が経口的に送達可能な形態で利用できるにもかかわらず、男性および女性の性機能障害のための処置用治療剤の剤形には、なお、以下の１または２以上の利点がさらに必要とされている：
（a）迅速な治療効果の発現を導く迅速な吸収；
（b）不快な味覚の低減；
（c）水とともに摂取することの不必要性；
（d）高い初回通過代謝を有する物質のための高い生物学的利用性；
（e）協調した快楽の提供；ならびに
（f）薬剤との関連性への患者の即時的な認識の欠如
が残されている。
一態様においては、ここで取り扱われる性機能障害は、それらに限定されるものではないが、性的欲望の低下、女性の性的刺激障害、男性の勃起障害、女性のオルガスムの障害および男性のオルガスムの障害を包含し、これらはいずれもAmerican Psychiatric Press, Inc., Washington, DC.刊行のDiagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition (DSM-IV) (1994) およびDSM-IV Guidebook (1995) にすべて定義されている。
他の態様においては、ここで取り扱われる性機能障害とは、厳密な意味では性的障害ではない原発性疾患または症状によって生じる性的願望、興味および／または機能の消失を含む。このような疾患および症状には、それらに限定されるものではないが、てんかん、頭蓋咽頭腫、性腺機能不全、および一般的精神障害たとえばうつ病が包含される。ここで取り扱われる性機能障害には、さらに、子宮摘出後および／または卵巣摘出後の性的欠乏ならびに薬物の副作用として起こる性的欠乏を含む。
欧州特許出願0 960 621には、クエン酸シルデナフィルが矯味矯臭剤によっては完全に遮蔽できない不快な味覚を有することが開示され、さらにきわめて低い水溶性を有し、事実上味覚のない遊離塩基の形態の迅速に崩壊する経口投与用剤形が提案されている。
国際特許出願公開WO 99/66933にはたとえば、勃起機能不全の治療のためにシルデナフィルをたとえば塩酸塩のような形態で鼻内投与することが提案されている。提案された剤形には鼻用スプレーおよび水性鼻用ゲルが包含される。水性溶液が好ましいといわれている。治療効果の迅速な発現は意図されているが、口内への薬物の排出から生じる不快な味覚の問題の解決は何ら示唆されていない。さらに、鼻内投与はSD化合物の十分に目立たない投与方法ではない。WO 99/66933では、投与量は経口投与の場合に要求される量より低くすることが意図され、たとえば鼻用スプレーの形態での塩酸シルデナフィルの用量は30 mgとされる。塩酸シルデナフィル30 mgおよび塩酸アポモルフィン１ mgを送達する鼻用スプレーも例示されている。
欧州特許出願0 992 240には、男性の勃起機能不全の治療に有用といわれるcGMP−PDE阻害化合物が開示され、経粘膜投与たとえばこのような化合物の舌下投与用製剤の形態によ
る投与が提案されている。
国際特許公開WO 00/76509にも、アポモルフィンのたとえばその塩酸塩としての経鼻投
与が提案されている。
Heaton (1996), “Buccal apomorphine”, J. Urol. 155, 49には、男性の非器質性の勃起機能不全の治療のためのアポモルフィンの舌下処方の有効性が報告されている。
El-Rashidyらの米国特許5,985,889には、男性の心因性勃起機能不全に対する治療のためのアポモルフィン舌下投与が提案されている。それにはアポモルフィン塩酸塩の様々な舌下錠処方が開示されている。
国際特許公開WO 00/35457には、男性の器質性障害たとえば血管性勃起機能不全の治療のためのアポモルフィンの使用が提案され、塩酸アポモルフィンの舌下錠製剤の使用が例示されている。WO 00/35457にはさらに、アポモルフィンの通常の副作用である悪心が製剤中に鎮吐剤たとえばニコチンを包含させることによって制御できることが示唆されている。
El-Rashidy & Ronsenの米国特許6,121,276には塩酸アポモルフィンおよびニコチンを含有する矯味矯臭舌下錠が開示されている。
国際特許公開WO 01/49292には、長時間にわたり薬物の放出を提供するアポモルフィンの舌下錠が開示され、これはパーキンソン病の治療に有用といわれている。
国際特許公開WO 00/42992には、口内粘膜への適用に適するといわれる粘膜付着性フィルム中に水溶性のハイドロコロイドおよびクエン酸シルデナフィルからなる剤形単位が開示されている。WO 00/42992に示された薬物動態学的データはでは、このようなフィルムの舌下への適用は、同じ投与量のクエン酸シルデナフィル（Viagra−登録商標）市販錠剤製剤の場合より血流中への吸収は早くないことが示されている。
国際特許公開WO 01/10406には、クエン酸シルデナフィルの、頬内および舌下を含めた広範囲の投与経路に適しているといわれる組成物が開示されている。開示された好ましい組成物は溶液、ゲル、半固体、懸濁液、計量された用量を投与できるデバイス、経皮投与用のパッチおよびフィルムからなるといわれている。
国際特許公開WO 02/05820にはクエン酸シルデナフィルからなるフィルム剤形が開示されている。これらの剤形は、クエン酸シルデナフィルの固体分散液と水溶性の糖をハイドロコロイドおよび任意の他の成分と混合することにより調製され、粘膜の表面上に置くとコーティングを形成し、ついで崩壊し、溶出してシルデナフィルを放出する。
国際特許公開WO 02/041840には、クエン酸シルデナフィルのチューイングガム中に、味覚遮蔽剤としてではなく矯味矯臭剤として、カカオ粉末の使用が開示されている。
国際特許公開WO 00/30641には、ニコチンを含有する経口投与用組成物中に矯味矯臭剤としてカカオ粉末の使用が開示されている。
国際特許公開WO 99/66916にはアポモルフィンを含有する経口投与用組成物中にチョコレートフレーバーの使用が開示されている。
カカオ粉末自体とは著しく異なるチョコレートはこれまで、市販の医薬製品中の成分と
しては緩下剤としてのみで、きわめて稀にしか使用されたことがない。一例として、Novartisによって市販されている、センソシドを含むチョコレートでくるまれた緩下剤のピース錠、Eｘ−Lax（登録商標）、がある。フェノールフタレインがチョコレートで製剤化された緩下剤、Purex、は１９５０年代に市販された。
SD化合物の医薬組成物の経口投与による迅速な作用発現は、驚くべきことに、充填剤／希釈剤および味覚遮蔽物質または矯味矯臭剤ならびに平滑な舌触りを与える薬剤としてカカオ粉末を含む、SD−化合物含有製剤の使用により、たとえば緩衝剤のようなひどい味覚成分の味覚の十分な遮蔽が同時に達成されることが見出された。類似の製剤はこれまでに開示されていない。
本発明は男性および女性における性機能障害の治療、性的活動の刺激および性的願望、興味および実行の向上のために有用な、経口投与により迅速に作用を発現する医薬組成物を提供する。この組成物は治療的にまたは性的刺激のために有効な量の１または２種以上のSD化合物からなる剤形である。ここで「治療的に有効な量」とは、性機能障害の症状を有する対象における性的願望、興味または実行を改善するのに十分な量である。ここで「性的刺激のために有効な量」とは対象が性機能障害の症状を有するか否かにかかわらず、患者における性的願望、および興味または実行を改善するのに十分な量である。
適当なこのようなSD化合物は、それらに限定されるものではないが、以下の薬物から選択される。すなわち、
式（Ｉ）：
Figure 2005539008
 ［式中、R1、R2およびR3は互いに同種もしくは異種であり、Ｈ、C1-6アルキル（フェニル置換されていてもよい）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、もしくはC3-10シクロアルキルであり、または、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、および
ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NH2またはNCH3である］の化合物またはその医薬的に許容される塩であり、上記式（Ｉ）の化合物またはその塩は水溶性である。適当な投与量は１用量あたり約0.1 mg〜約10 mgである。
式（II）：
Figure 2005539008
 （式中、ＸはＯまたはＳである）の化合物およびその医薬的に許容される塩である。適当な投与量は１用量あたり約0.05 mg〜約10 mgである。
たとえば、シルデナフィルの塩基型およびその医薬的に許容される塩たとえば商品名Viagra（登録商標）で市販されているクエン酸シルデナフィル、Nuvivaとして市販されているバルデナフィル（vardenafil）およびCialis（登録商標）として市販されているタダラフィル（tadalafil）のようなホスホジエステラーゼ５型（PDE5）阻害剤から選択される化合物。適当な投与量は１用量あたり約５ mg〜約100 mgである。
鎮吐剤を添加しまたは添加しない、たとえばアポモルフィンのようなドーパミン作動性アゴニストから選択される化合物。適当な投与量は１用量あたり0.5 mg〜約10 mgである。
Vasomaxとして市販されているフェントールアミンメシレート、ヨヒンビンおよびプラゾシンのようなノルアドレナリン作動性αアンタゴニストまたはα−アドレナリンアンタゴニストから選択される化合物。
環状AMPアクティベーターから選択される化合物。
上記化合物の医薬的に許容される塩、複合体および混合物も有用である。
SD化合物、その塩、複合体または混合物の量は深刻な副作用を生じる量よりも少ないことが好ましい。
本発明のとくに有用な剤形は、水または他の液体の飲用を必要としない、口内で崩壊または熔融する製剤である。
好ましい剤形は錠剤、舌下錠およびトローチ剤である。チューイングガムは好ましい剤形ではない。
本発明では控え目な自己投与が適用される。「控え目な自己投与」とはここでは性機能障害があることもしくは治療の必要があること、性的実行の強化の必要性またはその願望があることに性的パートナーの注意を引かないように、または強調しないような方法での、性的活動の直前の投与を意味する。本発明によって可能になる控え目な服薬および迅速な作用発現は、自発性という利点を提供し、これに対し、性機能障害の治療のための従来技術の組成物では、自己投与が前投薬を必要とし、控え目な実施が可能でない場合にはそれらの効果は著しく弱化し、このような自己投与は自発性を導くものではない。
本発明はまた、性機能障害の治療ならびに性的願望および興味または実行の増進のために本発明の組成物を使用する方法、および医薬の製造における本発明の組成物の使用方法を提供する。本発明の他の特徴は、その一部は明白であり、また一部は以下の指摘から明らかになるものと考えられる。
SD化合物の治療的送達のための組成物も提供される。SD化合物を含む上記組成物は、口腔における迅速な経粘膜吸収を提供する。
本発明のSD化合物には、親形態ならびに親形態の塩および複合体が包含される。
本発明の目的は、舌下または口腔内の他の粘膜により取込むためのSD化合物の新規な医薬組成物、とくに大きな比率のカカオ粉末を含む組成物を提供することにある。
本発明の第二の目的は、上述の組成物を製造する方法を提供することにある。
本発明の第三の目的は、上述の組成物を、性機能障害の治療に、性的願望、および興味または実行の増進を含めて使用する方法である。
本発明の更なる目的は本技術分野の熟練者には自明の通りであり、さらに他の目的は以下の明細書および特許請求の範囲の記載から明らかであろう。
本発明の組成物によって提供される主要な利点は：
（1）薬理学的効果の迅速な発現を可能にすること、
（2）カカオ粉末の存在により良好な味覚遮蔽効果を提供すること、
（3）嚥下のために水を要求しないこと、
（4）速い初回通過代謝を有する物質の高い生物学的利用性の可能性を提供すること、
（5）協調した快楽を提供すること、
（6）薬剤の関連性への患者の即時的認識を与えないことである。
（旧来の錠剤）
本発明の一次的な目的は、男性および女性における性機能障害の治療、性的活動の刺激および性的願望、興味または実行の向上に有用な、作用発現の迅速な医薬組成物を提供することにある。「作用の迅速な発現」の語は、投与後短い時間内に、たとえば約１時間より前に、好ましくは30分より前に治療効果が達成されることを意味する。
さらに特定すれば本発明の目的は、経粘膜的に、好ましくは頬内に送達されるSD化合物含有組成物を提供することにあり、その組成物は投与後、口腔内の組織に対して接着性を示した後、唾液の存在下またはそれなしで、体温において崩壊および／または熔融するか、機械的な浸出またはその組み合わせで送達される。
緩衝剤の添加は、唾液の局所的なpHに一過性の変化を与える。その際、活性薬物のより多くの画分がより低いイオン化型に転換される。それにより、経粘膜的浸透は容易になり、それが活性薬物の吸収を増大させる。本技術分野の熟練者には明らかなように、緩衝系の選択は活性薬物の１または２以上のpKasに依存する。
驚くべきことに、カカオ粉末の使用によって、活性化合物および／または緩衝剤のような不快な味覚成分の味覚を十分遮蔽するのと同時に、ＳＤ化合物の頬粘膜からの迅速な吸収が達成されることが見出された。カカオ粉末は充填剤および／または希釈剤ならびに味覚遮蔽剤または矯味矯臭剤および舌触りのよさを与える物質として働く。このような製剤はこれまで開示されていない。
好ましい処方は以下の重量の成分、約400〜500 mgを含有する組成物である。
すなわち、
治療的に有効な量のSD化合物
カカオ粉末約200 mg
脂肪成分約180 mg
アスパルテーム約2.5 mg
炭酸ナトリウム約15 mg
レシチン約４ mgからなる。好ましくは組成物は少なくとも15重量％カカオ粉末を含有する。
カカオ粉末は一部の脂肪を除去して、粉末に粉砕したカカオ豆と定義される。カカオ豆は殻を除いたカカオビーンズと定義される。カカオバターはカカオビーンズの中心部（穀粒またはカカオ豆）から駆除される脂肪として定義される。
カカオ粉末は焙煎したカカオビーンズから製造される。それはデンプン、カカオバター、アミノ酸、蛋白質、キサンチン、アミン、モノおよびポリサッカライド、リン脂質、フラボノイド、ピラジン等から構成される複雑な化合物である。
好ましい脂肪成分は、軟性の脂肪から選択される脂肪／リピドであり、カカオバター均等物（CBE）およびカカオバター改良物（CBI）、ならびに非軟性脂肪たとえばカカオバター代替物（CBR）およびカカオバター置換物（CBS）が包含される。
Industrial Chocolate Manufacture and Use，S.T. Beckett編, 2nd edition, Blackier Academic & Professional, London, 1994, 382頁によれば、チョコレートは、カカオ豆、カカオマス粉末およびスクロースから得られ、カカオバターを添加しまたは添加しないで、乾燥カカオ固体含量最低でも35％、少なくとも14％の乾燥非脂肪性カカオ固体および18％のカカオバターを有する製品として定義される。チョコレートは２つの主要な際立った特性：フレーバーおよびよい舌触りを有する。チョコレートは20〜25℃では固体でなければならないが、口の中では37℃で速やかに熔融して液体に変換し、これが舌に滑らかさを与えると考えられる。チョコレートの加工はこれらの２つの基準を充すことに関する（同誌2頁）。
ミルクチョコレートもライトクッキングチョコレートもダーククッキングチョコレートも、大部分の緩衝剤の受入れ難い味を遮蔽することができない。ミルクチョコレートのカカオ含量は比較的少ない（カカオマス含量は10〜16％であり、これはカカオ粉末で約５〜８％に相当する）。ダーク・ビター〜スゥイートチョコレートのビーン／カカオマス含量は55〜70％であり（Beckett、276~277頁）、これはカカオ粉末で約２８〜35％に相当する。しかし、本発明により、高い割合のカカオ粉末（30〜70％）および油脂成分（30〜50％）を有するビークル（vehicle）を調製することによって、効果的な遮蔽が得られる。カカオ粉末の濃度が高くなればなるほどそれだけ味覚の遮蔽は良くなる。
〔実施例〕
本発明の実施態様の一部として、以下に、その製造方法についての非限定的な実施例を示す。
好ましい実施態様の製造方法
以下の好ましい組成（w／w）を有する重量約400 mgの組成物：
活性物質；上記式（Ｉ）によるSD化合物、約0.25 mg〜約10 mg
希釈剤／充填剤および矯味矯臭剤／味覚遮蔽剤および平滑な舌触りを与える物質：カカオ粉末約50％
リピド成分：カカオバター均等体（CBE）約44％
緩衝剤：炭酸ナトリウム約４％
甘味剤：アスパルテーム約0.6％
乳化剤／可溶化剤：レシチン約１％
矯味矯臭剤：ミントまたはバニラ0.5％
を以下の方法で製造する。
一部のCBEの部分を溶融させる。固体成分すなわちSD化合物、カカオ粉末、アスパルテーム、炭酸ナトリウムおよび矯味矯臭剤（固体ならば）を加えて混合する。固体成分の粒子サイズの減少は、ロールリファインナー中で粉砕して行う。固体成分が脂肪成分と混合する前に粉砕されて、すでに要求される粒子サイズを有する場合にはロールリファイニングは省略できる。ロールリファインナー中で処理したのち、混合物を溶融脂肪成分の残部と混合するか、（固体ならば）再溶融し、溶融したCBEの残部と混合する。溶融物の混合は適当なミキサー中で実施される。液体成分、すなわちレシチンおよび矯味矯臭剤（液体ならば）を加える。錠剤または他の固体剤形はついで適当な技術たとえば、必要に応じて適当な前調整後に、成型、押し出し、またはパスティレーションを含む凝結を用いて作成される。他の適当な製造方法も任意に使用できる。
更なる実施態様の製造方法
以下の成分を有する重量約400 mg〜約500 mgの組成物をほぼ実施例１のように製造する：
上記式（II）の化合物0.25 mg〜約10 mg
カカオ粉末約50％（w/w）
カカオバター均等体（CBE）約44％
炭酸ナトリウム約４％
アスパルテームおよび／またはアセスルフェーム約0.6％（w/w）および
レシチン約１％。
さらに別の製造方法
以下の成分：
活性物質；治療的に十分な量のSD化合物
希釈剤／充填剤および賦香剤／味覚遮蔽剤および平滑な舌触りを与える物質：カカオ粉末、および場合によっては１または２以上のフルクトース、グルコース、ガラクトース、転化糖、医薬的に許容されるポリオールたとえばキシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルトおよびグリセロール、またはポリデキストロース、またはそれらの任意の混合物から選択される少量の任意成分、約30〜約70％（w/w）
リピド成分：約30〜50％（w/w）
緩衝剤：０％〜約10％（w/w）
甘味剤：約0.3％〜約３％（w/w）
乳化剤／可溶化剤：約0.3％〜約５％（w/w）
矯味矯臭剤：０％〜約４％（w/w）
から実施例１の方法とほぼ同様にして製造する。
別の実施態様による製造方法
有用な実施態様は、上記実施例の一部の賦形剤を機能的に同等な代替化合物と交換することによって得られる。
カカオ粉末の一部は１または２以上のフルクトース、グルコース、ガラクトース、ラク
トース、マルトース、転化糖、医薬的に許容されるポリオールたとえばキシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルトおよびグリセロール、またはポリデキストロース、またはそれらの任意の混合物により交換することができるが、カカオ粉末の味覚遮蔽効果が十分に残存する程度までのみである。
脂肪成分であるリピド成分は以下の１または２以上の化合物から選択することができ：
−カカオバターおよびカカオバター代替物、たとえばカカオバター均等物（ＣＢＥ）、カカオバター置換物（ＣＢＳ）、カカオバター交換物（ＣＢＲ）およびココアバター改良物（ＣＢＩ）、
−ココナッツ、パーム核油、ならびに、主にラウリン酸およびミリスチン酸に基づくことを特徴としている他の類似の油脂、
−パーム油、剪定バター、カーライトバター、イリペバター、マンゴ核油、サル油脂、ならびに主にパルミチン酸、オレイン酸およびステアリン酸に基づくことを特徴としている他の類似の油脂、
−トウモロコシ油、ヒマワリ油、ハイブリドヒマワリ油、大豆油、ナタネ油、カオラ油、オリーブ油、米ヌカ油、綿実油、ラッカセイ（落花生、グランドナッツ）油、ならびに、主にオレイン酸、リノール酸、リノレイン酸に基づきおよび適当な融点まで水素付加したことを特徴としている他の油脂、
−魚油、獣油、ラード、乳脂肪および他の動物由来の油脂、
−合成油脂、再エステル化油脂、無触媒か、酸性、アルカリ性または酵素性触媒を用いて、脂肪酸とグリセロールとの化学反応により得られる硬質油脂、
この場合、上記化合物（単数または複数）は単一成分もしくは相互の混合物として、粗生成物もしくは物理的もしくはアルカリ性精砕により精砕したものであり、または、水素付加、内部エステル化、エステル交換および分留を含む更なる加工処理に付することができる。
緩衝剤の炭酸ナトリウムは、他のナトリウム、カリウムまたはアンモニウムの炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、リン酸塩もしくはグリシン酸塩またはそれらの混合物に代えることができる。しかしながら、大部分のリン酸塩はそれらの味覚が通常不快で、遮蔽が困難なことからあまり適当ではない。
甘味剤、アスパルテームはその全部または一部を他の１または２種以上の人工甘味剤、たとえばアセスルファムカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメートおよびグルシルリジンおよび／またはそれらの塩により交換することができる。
乳化剤、レシチンは好ましくは大豆レシチンおよび／または卵レシチンであるが、以下の化合物と交換してもよい：
−非イオン界面活性剤、たとえばポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノグリセライド、ジグリセライドおよびそれらのエステル、ポリオキシステアレート、脂肪酸のポリグリセロエステル（ポリグリセロールポリリシノール酸 (PGPR)）、ソルビタン脂肪酸エステル、
−陰イオン界面活性剤、たとえば脂肪酸、脂肪酸石鹸、ラクチレート、とくにナトリウムおよび／またはカルシウムステアロイルラクチレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラタノール、
−両イオン界面活性剤、たとえば両性イオンリン脂質、たとえばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン、またはそれらの混合物、画分もしくは誘導体、またはレシチンとの混合物である。
上述の実施例とほぼ同じ方法により、他のSD化合物からなる組成物が製造される。この
ような場合における用量範囲および賦形剤の百分率は然るべく調整されなければならない。

Claims (23)

  1. カカオ粉末を含むことを特徴とする性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与され、迅速に作用を発現する医薬組成物。
  2. 少なくとも15％のカカオ粉末を含むことを特徴とする請求項１に記載の組成物。
  3. さらに１または２種以上のリピド成分を含むことを特徴とする請求項１または２に記載の組成物。
  4. 性機能障害用化合物は、
    式（Ｉ）：
    Figure 2005539008
     ［式中、R1、R2およびR3は互いに同じか異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によりフェニル置換される）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、もしくはC3-10シクロアルキルであり、または、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、４−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
    ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
    ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
    ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、そして
    ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］の化合物またはその医薬的に許容される塩、
    式（II）：
    Figure 2005539008
     （式中、ＸはＯまたはＳである）の化合物およびその医薬的に許容される塩、
    塩基型シルデナフィルおよびクエン酸シルデナフィル、バルデナフィルおよびタダラフィルを含むその医薬的に許容される塩のようなホスホジエステラーゼ５型（PDE5）阻害剤から選択される化合物、
    ドーパミン作動性アゴニストから選択される化合物、たとえば場合により鎮吐剤を添加
    したアポモルフィン、
    ノルアドレナリン作動性αアンタゴニストまたはα−アドレナリンアンタゴニストから選択される化合物、たとえばフェントールアミンメシレート、ヨヒンビンおよびプラゾシン、
    環状AMPアクティベーターから選ばれる化合物、ならびに
    上記化合物の医薬的に許容される塩、複合体および混合物
    から選ばれることを特徴とする請求項１〜３のいずれかに記載の組成物。
  5. さらに１または２種以上の緩衝剤を含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
  6. １または２種以上の緩衝剤は、ナトリウム、カリウムもしくはアンモニウムの炭酸塩、重炭酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、グリセロリン酸塩、リン酸塩もしくはグリシン酸塩、またはその混合物であることを特徴とする請求項５記載の組成物。
  7. さらに１または２種以上の甘味剤、および１または２種以上の場合により矯味矯臭剤を含むことを特徴とする請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
  8. １または２種以上の甘味剤はアスパルテーム、アセスルフェームカリウム、サッカリン、サッカリンナトリウム、シクラメートおよび／またはグリシルリジンおよび／またはその塩であることを特徴とする請求項７記載の組成物。
  9. １または２種以上のリピド成分が、以下のもの：
    −カカオバターおよびカカオバター代替物、たとえばカカオバター均等物（ＣＢＥ）、カカオバター置換物（ＣＢＳ）、カカオバター交換物（ＣＢＲ）およびココアバター改良物（ＣＢＩ）、
    −ココナッツ、パーム核油、ならびに、主にラウリン酸およびミリスチン酸に基づくことを特徴としている他の類似の油脂、
    −パーム油、剪定バター、カーライトバター、イリペバター、マンゴ核油、サル油脂、ならびに主にパルミチン酸、オレイン酸およびステアリン酸に基づくことを特徴としている他の類似の油脂、
    −トウモロコシ油、ヒマワリ油、ハイブリドヒマワリ油、大豆油、ナタネ油、カノーラ油、オリーブ油、米ヌカ油、綿実油、ラッカセイ（落花生、グランドナッツ）油、ならびに、主にオレイン酸、リノール酸、リノレイン酸に基づきおよび適当な融点まで水素付加したことを特徴としている他の油脂、
    −魚油、獣油、ラード、乳脂肪および他の動物由来の油脂、および
    −合成油脂、再エステル化油脂、無触媒か、酸性、アルカリ性または酵素性触媒を用いて、脂肪酸とグリセロールとの化学反応により得られる硬質油脂、
    （この場合、上記化合物は単一成分もしくは相互の混合物として、粗生成物もしくは物理的もしくはアルカリ性精砕により精砕したものであり、または、水素付加、内部エステル化、エステル交換および分留を含む更なる加工処理に付することができる）から選択されることを特徴とする請求項３〜８のいずれかに記載の組成物。
  10. １または２種以上のリピド成分は、カカオバター均等物（CBE）、カカオバター置換物（CBS）およびカカオバター交換物（CBR）から選択されることを特徴とする請求項９記載の組成物。
  11. さらに１または２種以上の乳化剤／可溶化剤を含むことを特徴とする請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
  12. １または２種以上の乳化剤／可溶化剤は、
    −レシチン、好ましくは大豆レシチンおよび／または卵レシチン、
    −非イオン界面活性剤、たとえばポロキサマー、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、モノグリセライド、ジグリセライドおよびそれらのエステル、ポリオキシエチレンステアレート、脂肪酸のポリグリセロールエステル（ポリグリセロールポリリシノール酸 (PGPR)を含む）、ソルビタン脂肪酸エステル、
    −陰イオン界面活性剤、たとえば脂肪酸、脂肪酸の石鹸、ラクチレート、とくにナトリウムおよび／またはカルシウムステアロイルラクチレート、ラウリル硫酸ナトリウムおよびラタノール、
    −両イオン界面活性剤、たとえば両性イオンリン脂質、たとえばホスファチジルコリンおよびホスファチジルエタノールアミン、
    またはそれらの混合物、分画もしくは誘導体、もしくはレシチンとの混合物
    から選択されることを特徴とする請求項１１記載の組成物。
  13. １または２種以上の乳化剤／可溶化剤は、レシチン、好ましくは大豆レシチンおよび／または卵レシチンから選択されることを特徴とする請求項１２記載の組成物。
  14. １または２以上の化合物はさらにフルクトース、グルコース、ガラクトース、ラクトース、マルトース、転化糖、医薬的に許容されるポリオールたとえばキシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルトおよびグリセロールもしくはポリデキストロースまたはそれらの任意の混合物から選択される少量の物質を含むことを特徴とする請求項１〜１３のいずれかに記載の組成物。
  15. 単位用量が、
    活性物質：治療的に十分な量の性機能障害用化合物、
    希釈剤／充填剤および矯味矯臭剤／味覚遮蔽剤および平滑な舌触りを与える物質：カカオ粉末、ならびに場合により、フルクトース、グルコース、ガラクトース、転化糖、医薬的に許容されるポリオールたとえばキシリトール、ソルビトール、マルチトール、マンニトール、イソマルトおよびグリセロールもしくはポリデキストロースまたはそれらの任意の混合物である化合物１または２種以上から選択される少量の物質約30〜約70％（w/w）、
    リピド成分：約30％〜約50％（w/w）、
    緩衝剤：０〜約10％（w/w）、
    甘味剤：約0.3％〜約３％（w/w）、
    乳化剤／可溶化剤：約0.3％〜約５％（w/w）、
    矯味矯臭剤：０％〜約４％（w/w）、
    を含むことを特徴とする、性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与され、迅速に作用を発現する医薬組成物。
  16. 単位用量が、
    0.25 mg〜約10 mgの式（II）：
    Figure 2005539008
     （式中、ＸはＯまたはＳである）の化合物およびその医薬的に許容される塩、
    約50％（w/w）のカカオ粉末、
    約44％（w/w）のカカオバター均等物（CBE）、
    約４％（w/w）の炭酸ナトリウム、
    約0.6％（w/w）のアスパルテームおよび／またはアセスルフェームカリウム、および約１％（w/w）のレシチン
    を含むことを特徴とする性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与され、迅速に作用を発現する医薬組成物。
  17. 単位用量が、
    活性物質：約0.25 mg〜約10 mgの量の式（Ｉ）：
    Figure 2005539008
     ［式中、R1、R2およびR3は互いに同じかもしくは異なり、Ｈ、C1-6アルキル（場合によりフェニル置換される）、C3-5アルケニルもしくはアルキニル、もしくはC3-10シクロアルキルであり、または、R3は上述の通りであり、R1およびR2は結合した窒素原子とともに環化してピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチルピペラジニルもしくはイミダゾリル基を形成し、
    ＸはＨ、Ｆ、Cl、Br、Ｉ、OH、C1-6アルキルもしくはアルコキシ、CN、カルボキシアミド、カルボキシルまたは（C1-6アルキル）カルボニルであり、
    ＡはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、CHCH3、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、CSCH3、Ｃ＝NH、CNH2、CNHCH3、CNHCOOCH3、CNHCN、SO2またはＮであり、
    ＢはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3であり、ｎは０または１であり、
    ＤはCH、CH2、CHF、CHCl、CHBr、CHI、Ｃ＝Ｏ、Ｏ、Ｎ、NHまたはNCH3である］の性機能障害用化合物またはその医薬的に許容される塩、
    希釈剤／充填剤および矯味矯臭剤／味覚遮蔽剤および平滑な舌触りを与える物質：カカオ粉末約50％、
    リピド成分：カカオバター均等物（CBE）約44％、
    緩衝剤：炭酸ナトリウム約４％、
    甘味剤：アスパルテーム約0.6％、
    乳化剤／可溶化剤：レシチン約１％、
    矯味矯臭剤：ミントまたはバニラフレーバー0.5％
    を含む性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与され、迅速に作用を発現する医薬組成物。
  18. 経口投与剤形として製剤化され、舌下粘膜および／または口腔内の他の粘膜を通して性機能障害用化合物の送達を提供する請求項１〜１７のいずれかに記載の組成物。
  19. 錠剤、舌下錠またはトローチ剤として製剤化される請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
  20. チューイングガムではない経口投与剤形として製剤化される請求項１〜１８のいずれかに記載の組成物。
  21. 性機能障害の治療、性的活動の刺激ならびに性的願望および興味または実行の向上に有用な医薬を製造するための請求項１〜２０のいずれかに記載の組成物の使用。
  22. 請求項１〜１８のいずれかに記載の、性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与して迅速に作用を発現する医薬組成物を患者に投与することを含む、患者における性機能障害を治療する方法。
  23. 性的活動の１時間より前、好ましくは30分より前に、請求項１〜２０のいずれかに記載の、性機能障害用化合物を含有し、経口的に投与して迅速に作用を発現する医薬組成物を患者に投与することを含む請求項２２記載の方法。
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