MXPA05010314A - Nuevas formulaciones y su uso. - Google Patents

Nuevas formulaciones y su uso.

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Abstract

Una formulacion farmaceutica que contiene tolterodina que comprende cacao en polvo, un procedimiento para fabricar la formulacion y uso de la formulacion para tratar vejiga hiperactiva.

Description

NUEVAS FORMULACIONES Y SU USO CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formulaciones farmacéuticas de toiterodina administradas por vía oral novedosas, que opcionalmente comprenden sus sales, complejos, profármacos y metabolitos, al uso de toiterodina, que opcionalmente comprende sus sales, profármacos y metabolitos, para la fabricación de un medicamento para administrar por vía oral para lograr un efecto contra vejiga hiperactiva y a procedimientos para tratar vejiga hiperactiva mediante la administración oral de toiterodina que opcionalmente comprende sus sales, profármacos y metabolitos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Toiterodina es un compuesto efectivo y seguro para el tratamiento de vejiga hiperactiva. La síntesis de toiterodina y su utilidad para el tratamiento de vejiga hiperactiva se describe en la patente de Estados Unidos 5.382.600 (Pharmacia & Upjohn AB). Se obtiene un perfil óptimo de eficacia/efectos secundarios con una dosis oral de 1 o 2 mg dos veces al día. Toiterodina tiene un peso molecular de 325,0 y 475,6 como sal tartrato. La pureza enantiómera es > 99%. El valor de pKa es 9,87 y la solubilidad en agua es aproximadamente 11 mg/ml a temperatura ambiente. El coeficiente de fraccionamiento (Log P) entre n-octanol y tampón de fosfato a pH 7,32 es 1,83.
TOLTERODINA, PNU-200583 N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-metilfenil)-3-fenilpropanamina. La ruta metabólica principal para el metabolismo de tolterodina está mediada por citocromo P450 2D6 que conlleva la formación de un metabolito 5-HM, (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfen¡l)-3-fenilpropanamina. Este metabolito tiene un perfil farmacológico similar a tolterodina - Véase Nilvebrant L, Gillberg P-G, Sparf B. "Antimuscarinic potency and bladder selectivity of PNU-200577, a major metaboüte of tolterodine." Pharmacol. Toxicol. (1997) 81: 195-207. Para la semejanza con tolterodina en su perfil farmacológico, véase Brynne N, Dalén P, Alván G, Bertilsson L y Grabrielsson J, Clin Pharmacol Ther 1998 (63): 529-39. Un metabolito N-desalquilado está mediado por CYP3A y puede metabolizarse adicionalmente a 5-hidroximetabolito N-desalquilado. Véase el esquema a continuación. 5-HM Ahtea)kylated5-HM Se forma un metabolito adicional cuando un grupo ácido carboxílico se forma en el grupo CH2OH del metabolito 5-HM. Todavía se forma otro metabolito más cuando se forma un grupo ácido carboxílico en el grupo CH2OH del metabolito 5-HM N-desalquilado. Tolterodina de la presente invención comprende el isómero R, el isómero S y la mezcla racémica así como sus sales, complejos, profármacos y metabolitos. Los efectos principales se logran con el isómero R y la mezcla racémica así como con sus sales, complejos, profármacos y metabolitos. Ejemplos de sales son l-tartrato de tolterodina y mesilato de tolterodina. Ejemplos de complejos son complejos entre tolterodina y beta-ciclodextrina y tolterodina y composiciones de intercambio de iones, tales como resinatos de intercambio de iones. TÉCNICA ANTERIOR La patente de Estados Unidos 5.382.600 mencionada anteriormente no describe ninguna formulación similar a las de la presente invención. El documento WO 98/03067 describe la administración transdérmica del isómero S de tolterodina. El documento WO 00/12070 describe la administración transdérmica del isómero R y del racemato de tolterodina. No se ha encontrado ninguna formulación de la técnica anterior que contenga tolterodina similar a la de la presente invención. Chocolate, que es diferente del cacao en polvo en sí, se usa muy raramente como ingrediente en productos farmacéuticos, hasta la fecha únicamente en laxantes. Un ejemplo es Ex-Lax® que son laxantes chocolateados comercializados por Novartis que comprenden senosidos. Purex, un laxante en el que se formuló fenolftaleína con chocolate, se comercializó en los años 1950. No se conoce ninguna composición que contenga tolterodina y chocolate.
Ahora sorprendentemente se ha encontrado que se obtiene una formulación farmacéutica administrada por vía oral de tolterodina, que puede administrarse sin líquido, que enmascara lo suficiente el sabor de ingredientes que saben mal, tal como tolterodina y agentes tamponadores opcionales, mediante formulaciones que contienen tolterodina que comprenden cacao en polvo como enmascarador del sabor y texturizador. No se han descrito formulaciones similares hasta la fecha y los expertos en la técnica no podrían haber concebido las formulaciones de la presente invención sin esfuerzo inventivo. Por lo tanto la presente invención, como se describe con más detalle a continuación, es tanto novedosa como inventiva. SUMARIO DE LA INVENCION La presente invención proporciona una formulación farmacéutica administrada oralmente de tolterodina, que opcionalmente comprende sus sales, profármacos y metabolitos para lograr un efecto contra vejiga hiperactiva, que comprende inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor, polaquiuria, tenesmo vesical e incontinencia de urgencia. La administración puede ser a un ser humano o a un animal. La administración puede lograrse sin añadir líquido. La administración sin líquido añadido es una gran ventaja en todas las situaciones en las que, por ejemplo, no hay disponible agua limpia u otro líquido adecuado, por ejemplo de viaje. También es una gran ventaja la administración discreta por ejemplo en conferencias y en el teatro. Además, el uso de la presente formulación, que debe fundirse en la boca en lugar de tragarse, es una gran ventaja para todas las personas que tienen dificultades para tragar un comprimido tradicional. Una forma farmacéutica particularmente útil de la presente invención es por lo tanto una formulación que se desintegra o se funde en la boca sin necesidad de beber agua u otro fluido. La formulación es una forma farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de tolterodina. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" en la presente memoria es una cantidad suficiente para lograr un efecto contra vejiga hiperactiva, que comprende inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor, polaquiuria, tenesmo vesical e incontinencia de urgencia. Por "polaquiuria" se quiere decir primordialmente una necesidad de orinar más de 8 veces en 24 horas o más de 2 veces por noche. Por "tenesmo vesical" se quiere decir primordialmente una necesidad fuerte y repentina de orinar. Por "incontinencia de urgencia" se quiere decir primordialmente micción involuntaria tras una necesidad repentina de orinar. Se prefiere que la cantidad de tolterodina sea inferior a una cantidad que provoca efectos secundarios significativos. La invención se adapta para la autoadministración discreta. Por "autoadministración discreta" se quiere decir en la presente memoria una autoadministración que no llama la atención de la existencia de una necesidad de terapia. También la presente invención proporciona procedimientos para el uso de formulaciones de la presente invención para el tratamiento de vejiga hiperactiva, y un procedimiento para usar una formulación de la invención para preparar un medicamento. Otras características de esta invención serán en parte aparentes y en parte se señalarán a continuación. Un objeto de la invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas novedosas para administración oral de tolterodina que comprenden cacao en polvo. Un segundo objeto de la invención es proporcionar procedimientos para preparar dichas formulaciones. Un tercer objeto de la invención son procedimientos para usar dichas formulaciones en terapia para tratar vejiga hiperactiva. Objetos adicionales de la invención serán aparentes para los expertos en la técnica, y todavía otros objetos más serán aparentes a continuación a partir de la especificación y las reivindicaciones. Las ventajas principales que proporciona una formulación de acuerdo con la presente invención son: 1) La formulación proporciona un enmascaramiento adecuado del sabor; 2) La formulación no requiere la adición de ningún líquido en el momento de la administración; 3) Al no añadir líquido al administrarse, el uso de la formulación no aumenta la necesidad de terapia, ya que no hay aumento de la carga urinaria -al contrario que con los comprimidos convencionales que se administran con líquido. 4) La formulación proporciona una autoadministración discreta; 5) La formulación no proporciona una asociación inmediata percibida por el paciente a medicinas, como los comprimidos tradicionales. 6) La formulación puede proporcionar una absorción transmucosa rápida, especialmente cuando se añaden agentes tamponadores. DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION El objeto principal de la presente invención es proporcionar formulaciones farmacéuticas que contienen tolterodina de utilidad para el tratamiento de vejiga hiperactiva, que comprende inestabilidad del detrusor, hiperreflexia del detrusor, polaquiuria, tenesmo vesical e incontinencia de urgencia. Más específicamente, el objeto de la invención es proporcionar una formulación de ese tipo que contiene tolterodina, para la administración transmucosa, que principalmente se desintegra y/o se funde en la cavidad oral con o sin la ayuda de fluido salival o erosión mecánica, o una combinación de las mismas, después de lo cual la formulación puede presentar adherencia hacia los tejidos de la cavidad oral. Preferiblemente, la formulación es tal que no requiere la adición de líquido en el momento de la administración. Al no añadir líquido al administrarse, el uso de la formulación no aumenta la necesidad de terapia, ya que no hay aumento de la carga urinaria - al contrario que con los comprimidos convencionales que se administran con líquido. No se produce orina adicional. La adición opcional de agentes tamponadores proporciona un cambio transitorio del pH local de la saliva. Por lo tanto se transforma una fracción mayor de tolterodina en su forma menos ionizada. Así se facilita la penetración transmucosa, lo que potencia la absorción del agente activo. Para los expertos en la técnica es evidente que la elección del sistema tamponador depende de uno o más pKa del agente activo. Sorprendentemente se ha encontrado que se logra un suficiente enmascaramiento del sabor de los ingredientes que saben mal, tales como la tolterodina misma y/o agentes tamponadores, mediante el uso de cacao en polvo. El cacao en polvo actúa como enmascarador del sabor y texturizador. El cacao en polvo se define como grano de cacao con alguna grasa eliminada y molido en polvo. Grano de cacao se define como semillas de cacao sin la vaina. Manteca de cacao se define como la grasa que se extrae del centro (pepita o grano) de las semillas de cacao.
El cacao en polvo se prepara a partir de semillas de cacao tostadas. Es un compuesto complejo, que consiste en almidón, manteca de cacao, aminoácidos, proteínas, xantinas, aminas, monosacáridos y polisacáridos, fosfolípidos, flavonoides, pirazinas, etc. Una modalidad preferida es una formulación que pesa aproximadamente 400 mg, que tiene la siguiente formulación preferida (p/p): Ingrediente Cantidad Función (%) L-tartrato de tolterodina 0,25 Activo Aceite de soja hidrogenado 43,55 Ingrediente lipídico Cacao en polvo 18,00 Enmascarador del sabor / texturizador Manitol 18,00 Diluyente Almidón de maíz 13,35 Diluyente Aspartamo 0,15 Edulcorante Acesulfamo-K 0,10 Edulcorante Dióxido de titanio 2,00 Agente colorante Glutamato monosódico 0,60 Modificador del sabor Aromas de menta y vainilla 3,00 Agentes aromatizantes Lecitina de soja 1 ,00 Emulsionante EJEMPLOS A continuación se incluyen ejemplos no limitantes de preparaciones de modalidades de la presente invención. Ejemplo 1 : Preparación de una modalidad preferida Se prepara una formulación que pesa aproximadamente 400 mg con la siguiente composición preferida (p/p): Ingrediente Cantidad Función (%) L-tartrato de tolterodina 0,25 Activo Aceite de soja hidrogenado 43,55 Ingrediente lipídico Cacao en polvo 18,00 Enmascarador del sabor / texturizador Manitol 18,00 Diluyente Almidón de maíz 13,35 Diluyente Aspartamo 0,15 Edulcorante Acesulfamo-K 0,10 Edulcorante Dióxido de titanio 2,00 Agente colorante Glutamato monosódico 0,60 Modificador del sabor Aromas de menta y vainilla 3,00 Agentes aromatizantes Lecitina de soja 1 ,00 Emulsionante Puede usarse cacao en polvo en una forma no alcalinizada y en una forma alcalinizada. Ambas son de utilidad en las presentes formulaciones. Se prefiere cacao en polvo alcalinizado cuando se desea un sabor algo más suave. Una parte del aceite de soja hidrogenado se funde. Se añaden y se mezclan los componentes sólidos, es decir l-tartrato de tolterodina, cacao en polvo, manitol, almidón de maíz, aspartamo, acesulfamo-K, dióxido de titanio, glutamato monosódico y los aromas si son sólidos. Se realiza una reducción del tamaño de partícula de los componentes sólidos moliendo en un refinador de rodillo. Si los componentes sólidos tienen ya el tamaño de partícula necesario, por ejemplo porque se ha molido antes de mezclar con los ingredientes grasos, se prescinde del refinado con rodillo. Después del tratamiento en el refinador de rodillo, la mezcla se mezcla con el resto de los componentes grasos fundidos o se vuelven a fundir, si se han solidificado, y se mezclan con el resto del aceite de soja hidrogenado fundido. Se realiza un mezclado del fundido en una mezcladora adecuada. Se añaden los componentes líquidos, es decir, lecitina de soja y los agentes aromatizantes si son líquidos. Subsiguientemente se preparan comprimidos u otras formas farmacéuticas sólidas usando técnicas adecuadas, tales como moldeado, extrusión o espesado, incluyendo la formación en pastillas, cuando sea necesario después de un acondicionamiento previo adecuado. También pueden usarse otros procedimientos de fabricación adecuados.
Ejemplo 2: Preparación de otra modalidad De forma esencialmente igual a la del Ejemplo 1 , se prepara una formulación que pesa aproximadamente 500 mg, que tiene la siguiente composición preferida (p/p): Ingrediente Cantidad Función (%) L-tartrato de tolterodina 0,25 Activo Cacao en polvo 50,00 Enmascarador del sabor / texturizador Aceite de soja hidrogenado 44,00 Ingrediente lipídico Dióxido de titanio 2,50 Agente colorante Cloruro sódico 0,55 Modificador del sabor Aspartamo 0,15 Edulcorante Acesulfamo-K 0,10 Edulcorante Agente aromatizante de vainilla 1,50 Agente aromatizante Lecitina de soja 1,00 Emulsionante Ejemplo 3: Preparación de modalidades adicionales De forma esencialmente igual a la del Ejemplo 1, se preparan formulaciones que pesan desde aproximadamente 200 mg a aproximadamente 1000 mg, que tienen la siguiente composición preferida (p/p): Ingrediente Cantidad Función (%) Tolterodina (base, profármaco, 0,1-2 Activo metabolito, sal o complejo) Equivalentes de manteca de cacao 35 - 55 Ingrediente (EMC) lipídico Cacao en polvo 8 - 55 Enmascarador del sabor / texturizador Diluyentes hidrosolubles o 0 -40 Diluyente hidrodispersables, preferiblemente en forma de polvo particulado fino Agentes edulcorantes 0,2 - 3 Edulcorante Agentes tamponadores 0 - 10 Tampón Agentes aromatizantes 0 - 4 Aroma Agentes modificadores del amargor 0 - 3 Modificador del sabor Emulsionante / solubilizante 0,3 - 6 Emulsionante Agente colorante 0 - 3 Agente colorante Ejemplo 4: Preparación de modalidades alternativas Preparaciones de utilidad se obtienen intercambiando algunos de los excipientes de las modalidades de los ejemplos anteriores para obtener compuestos alternativos con funcionamiento equivalente.
El cacao en polvo puede usarse en su forma no alcalinizada, su forma alcalinizada o en una mezcla de las mismas. Los diluyentes pueden seleccionarse de uno o más de los compuestos sacarosa, fructosa, glucosa, galactosa, lactosa, maltosa, azúcar invertida, un poliol farmacéuticamente aceptable tal como xilitol, sorbitol, manitol, isomalta y glicerol, o polidextrosa, o almidón, o cualquiera de sus mezclas, pero únicamente con un grado tal que el efecto de enmascaramiento del sabor por parte del cacao en polvo siga siendo suficiente. El ingrediente lipídico, siendo componentes grasos, puede elegirse de uno o más de los siguientes compuestos: - manteca de cacao y alternativas a la manteca de cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CBE), sucedáneos de manteca de cacao (CBS), sustitutos de manteca de cacao (CBR) y mejoradores de manteca de cacao (CBI), - aceite de coco, de palmiste y otros aceites similares caracterizados porque se basan predominantemente en ácidos laúrico y mirístico, - aceite de palma, manteca de shea, manteca de karité, manteca de illipe, aceite de semilla de mango, grasa de sal y otras grasas caracterizadas porque se basan predominantemente en ácidos palmítico, oleico y esteárico, - aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de girasol híbrido, aceite de soja, aceite de colza, aceite de cañóla, aceite de oliva, aceite de salvado de arroz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete y otros aceites que se caracterizan porque se basan predominantemente en ácidos oleico, linoleico y linolénico y están hidrogenados a un punto de fusión adecuado, - aceite de pescado, sebo, tocino, mantequilla y otras grasas derivadas de animales y - grasas sintéticas, grasas reesterificadas, grasas sólidas obtenidas mediante reacción química de ácidos grasos con glicerol sin usar catálisis ácida, alcalina ni enzimática, donde dicho(s) compuesto(s) se usa(n) como componente único o mezclados entre sí, ya sea brutos o refinados usando refinación física o alcalina, o sometiéndolos a procesamiento adicional que incluye hidrogenación catalítica, interesterificación, transesterificación y fraccionamiento. El (Los) agente(s) tamponador(es) opcional(es) puede(n) seleccionarse de uno o más de carbonatas, bicarbonatos, acetatos, gluconatos, glicerofosfatos, fosfatos o glicinatos de sodio, potasio o amonio, o sus mezclas. La mayoría de los fosfatos, sin embargo, son menos adecuados porque su sabor habituaimente es desagradable y difícil de enmascarar. La adición de agente(s) tamponador(es) puede aumentar la captación por la mucosa bucal. El edulcorante puede seleccionarse de uno o más edulcorantes artificiales, tal como sacarosa, aspartamo, acesulfamo potásico, sacarina, sacarina sódica, ciclamato, glicirrizina, taumatina (talina), sucralosa, dihidrocalcona (neohesperidin dihidrocalcona), alitamo, miraculina (fruta milagrosa), monelina (fruto de Serendipity), esteviosido y/o sus sales. El emulsionante es preferiblemente lecitina de soja y/o lecitina de huevo, pero puede cambiarse por - un tensioactivo no iónico, tal como poloxámero, polioxietilen alquil éter, derivado polioxietilénico de aceite de ricino, éster de ácidos grasos de polioxietllensorbitan, monoglicérido, diglicérido y sus ésteres, estearato de polioxietileno, poligliceroléster de ácidos grasos, incluyendo ácido poliglicerolpolirricinoleico (PGPR), áster de ácidos grasos de sorbitan, - un tensioactivo aniónico, tal como un ácido graso, jabón de ácido graso, lactilato, especialmente estearoil-lactilato sódico y/o cálcico, laurilsulfato sódico y latanol, - un tensioactivo bipolar, tal como un fosfolípido dipolar, tal como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, o sus mezclas, fracciones o derivados o con lecitina. Las formulaciones de acuerdo con la presente invención principalmente constituyen comprimidos orales que se pueden fundir y/o chupar, pero también incluyen otras formas farmacéuticas adecuadas para la administración oral tales como parches bucales, pasta bucal y pulverizadores bucales. La presente invención comprende también formulaciones que contienen tolterodina que comprenden además otro u otros agentes activos que tienen un efecto contra vejiga hiperactiva, tal como oxobutinina, emepromio, trospio, propanotelina y darifenacina. Además, la presente invención comprende tratar vejiga hiperactiva en un sujeto mediante la administración a un sujeto de una formulación farmacéutica administrada por vía oral como se presenta anteriormente, opcionalmente junto con otro u otros agentes que tienen un efecto contra vejiga hiperactiva, y además opcionalmente de forma concomitante a la administración de agentes para tratar vejiga hiperactiva por otra u otras vías de administración, tal como por administración transdérmica, administración peroral, administración por inhalación, administración en cremas, ungüentos y cremas vaginales, y/o administración mediante inyección.

Claims (26)

REIVINDICACIONES
1. - Una formulación farmacéutica administrada por vía oral que comprende tolterodina, que opcionalmente comprende sus sales, complejos, profármacos y metabolitos, caracterizada porque comprende cacao en polvo.
2. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque tolterodina está esencialmente en su forma de isómero R.
3. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque tolterodina está esencialmente en su forma de isómero S.
4. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque tolterodina está esencialmente en su forma racémica.
5. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1 , caracterizada porque se administra el metabolito de tolterodina (R)-N,N-diisopropil-3-(2-hidroxi-5-hidroximetilfenil)-3-fenilpropanamina, opcionalmente junto con tolterodina.
6. - Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque además comprende uno o más agentes lipidíeos.
7.- Una formulación de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizada porque el, uno o más, agentes lipidíeos se elige(n) de - manteca de cacao y alternativas a la manteca de cacao, incluyendo equivalentes de manteca de cacao (CBE), sucedáneos de manteca de cacao (CBS), sustitutos de manteca de cacao (CBR) y mejoradores de manteca de cacao (CBI), - aceite de coco, de palmiste y otros aceites similares caracterizados porque se basan predominantemente en ácidos laúrico y mirístico, - aceite de palma, manteca de shea, manteca de karité, manteca de illipe, aceite de pepa de mango, grasa de sal y otras grasas caracterizadas porque se basan predominantemente en ácidos palmítico, oleico y esteárico, - aceite de maíz, aceite de girasol, aceite de girasol híbrido, aceite de soja, aceite de colza, aceite de cañóla, aceite de oliva, aceite de salvado de arroz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete y otros aceites que se caracterizan porque se basan predominantemente en ácidos oleico, linoleico y linolénico y están hidrogenados a un punto de fusión adecuado, - aceite de pescado, sebo, tocino, mantequilla y otras grasas derivadas de animales y - grasas sintéticas, grasas reesterificadas, grasas sólidas obtenidas mediante reacción química de ácidos grasos con glicerol sin usar catálisis ácida, alcalina ni enzimática, donde dicho(s) compuesto(s) se usa(n) como componente único o mezclados entre sí, ya sea brutos o refinados usando refinación física o alcalina, o sometiéndolos a procesamiento adicional que incluye hidrogenación catalítica, interesterificación, transesterificación y fraccionamiento.
8. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 7, caracterizada porque el, uno o más, agentes lipidíeos se elige(n) de equivalentes de manteca de cacao (CBE), sucedáneos de manteca de cacao (CBS) y sustitutos de manteca de cacao (CBR).
9. - Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además uno o más agentes tamponadores.
10. - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 9, caracterizada porque el uno o más agentes tamponadores se elige(n) de carbonatos, bicarbonatos, acetatos, gluconatos, glicerofosfatos, fosfatos o glicinatos de sodio, potasio o amonio o sus mezclas.
11. - Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además uno o más edulcorantes y opcionalmente uno o más agentes aromatizantes.
12.- Una formulación de acuerdo con la reivindicación 1, caracterizada porque el uno o más agentes edulcorantes es/son sacarosa, aspartamo, acesulfamo potásico, sacarina, sacarina sódica, ciclamato, glicirrizina, taumatina (talina), sucralosa, dihidrocalcona (neohesperidin dihidrocalcona), alitamo, miraculina (fruta milagrosa), monelina (fruto del Serendipity), esteviosido y/o sus sales.
13.- Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además uno o más emulsionantes/solubilizantes.
14.- Una formulación de acuerdo con la reivindicación 13, caracterizada porque el, uno o más, emulsionantes/solubilizantes se elige(n) de - lecitina, preferiblemente lecitina de soja y/o lecitina de huevo, - un tensioactivo no iónico, tal como poloxámero, polioxietilen alquil éter, derivado polioxietilénico de aceite de ricino, éster de ácidos grasos de polioxietilensorbitan, monoglicérido, diglicérido y sus ésteres, estearato de polioxietileno, poligliceroléster de ácidos grasos, incluyendo ácido poliglicerolpolirricinoleico (PGPR), éster de ácidos grasos de sorbitan, - un tensioactivo aniónico, tal como un ácido graso, jabón de ácido graso, lactilato, especialmente estearoil-lactilato sódico y/o cálcico, laurilsulfato sódico y latanol, - un tensioctivo bipolar, tal como un fosfolípido bipolar, tal como fosfatidilcolina y fosfatidiletanolamina, o sus mezclas, fracciones o derivados o con lecitina.
15.- Una formulación de acuerdo con la reivindicación 14, caracterizada porque el uno o más emulsionantes/solubilizantes se elige(n) de lecitina, preferiblemente lecitina de soja y/o lecitina de huevo
16.- Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además una sustancia/sustancias que se elige(n) de uno o más de los compuestos sacarosa, fructosa, glucosa, galactosa, lactosa, maltosa, azúcar invertida, un poliol farmacéuticamente aceptable tal como xilitol, sorbitol, manitol, isomalta y glicerol, o polidextrosa, o almidón, o cualquiera de sus mezclas.
17.- Una formulación farmacéutica administrada por vía oral, caracterizada porque una de sus monodosis tiene un peso de aproximadamente 400 mg y comprende Ingrediente Cantidad Función (% p/p) L-tartrato de tolterodina 0,25 Activo Aceite de soja hidrogenado 43,55 Ingrediente lipídico Cacao en polvo 18,00 Enmascarador del sabor / texturizador Manitol 18,00 Diluyente Almidón de maíz 13,35 Diluyente Aspartamo 0,15 Edulcorante Acesulfamo-K 0,10 Edulcorante Dióxido de titanio 2,00 Agente colorante Glutamato monosódico 0,60 Modificador del sabor Aromas de menta y vainilla 3,00 Agentes aromatizantes Lecitina de soja 1 ,00 Emulsionante
18.- Una formulación farmacéutica administrada por vía oral, caracterizada porque una de sus monodosis tiene un peso de aproximadamente 500 mg y comprende
19.- Una formulación farmacéutica administrada por vía oral que comprende tolterodina, que opcionalmente comprende sus sales, complejos, profármacos y metabolitos, caracterizada porque una de sus monodosis tiene un peso de aproximadamente 200 - 1000 mg y comprende Ingrediente Cantidad Función (%) Tolterodina (base, profármaco, 0,1-2 Activo metabolito, sal o complejo) Ingredientes lipidíeos 35 - 55 Ingrediente lipídico Cacao en polvo 8 - 55 Enmascarador del sabor / texturizador Diluyentes hidrosolubles o 0 - 40 Diluyente hidrodispersables, preferiblemente en forma de polvo particulado fino Agentes edulcorantes 0,2 - 3 Edulcorante Agentes tamponadores 0 - 10 Tampón Agentes aromatizantes 0 - 4 Aroma Agentes modificadores del amargor 0 - 3 Modificador del sabor Emulsionante / solubilizante 0,3 - 6 Emulsionante Agente colorante 0 - 3 Agente colorante
20.- Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizada porque comprende además otro u otros agentes que tienen un efecto contra vejiga hiperactiva.
21 - Una formulación de acuerdo con la reivindicación 20, caracterizada porque el, otro u otros, agentes se elige(n) de oxobutinina, emepromio, trospio, propanetelina y darifenacina.
22. - Una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes que se formula como una forma farmacéutica oral y que proporciona la liberación de tolterodina principalmente a través de la mucosa bucal y/u otra mucosa de la cavidad oral.
23. - Uso de una formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes para la fabricación de un medicamento de utilidad para el tratamiento de vejiga hiperactiva.
24. - Procedimiento para tratar vejiga hiperactiva en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una formulación farmacéutica administrada por vía oral que contiene tolterodina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 22.
25. - Procedimiento para tratar vejiga hiperactiva en un sujeto que comprende la administración al sujeto de una formulación farmacéutica administrada por vía oral que contiene tolterodina de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 - 22 de forma concomitante a la administración de tolterodina y/u otro u otros agentes que tienen un efecto contra vejiga hiperactiva por otra u otras vías de administración.
26. - Procedimiento para tratar vejiga hiperactiva en un sujeto de acuerdo con la reivindicación 25 en el que la, otra u otras, vías se eligen de administración transdérmica y peroral, y administración por inhalación e inyección.
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