KR20050047527A - 코코아 분말을 포함하는, 신속하게 발현되는 신규성적-기능장애-화합물-함유 제약 제제 및 그의 용도 - Google Patents

Abstract

코코아 분말을 포함하는 신속하게 발현되는 성적-기능장애-화합물-함유 제약 조성물, 상기 제약 조성물의 제조 방법 및 성적 기능장애 치료에서의 본 조성물의 용도.

Description

코코아 분말을 포함하는, 신속하게 발현되는 신규 성적-기능장애-화합물-함유 제약 제제 및 그의 용도{NEW SEXUAL-DYSFUNCTION-COMPOUND-CONTAINING RAPID-ONSET PHARMACEUTICAL FORMULATIONS COMPRISING COCOA POWDER AND USE THEREOF}

본 발명은 신규하고 신속하게 발현되는, 성적 기능장애 (SD) 화합물의 경구 투여용 제약 조성물 및 그의 용도에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 SD 화합물 및 코코아 분말을 포함하는 조성물, 상기 조성물의 제조 방법, 및 성적 욕구, 및 흥미 또는 수행을 향상시키는 것을 포함하는, 성적 기능장애 치료에서 상기 조성물의 사용 방법에 관한 것이다.

특히 남성 발기 장애를 위하여 경구로 투여되는 성적 기능장애 치료는 잘 알려져 있다. 예를 들어, 문헌 [Gingell & Lockyer (1999), "Emerging pharmacological therapies for erectile dysfunction", Expert Opinion on Therapeutic Patents 9, 1689-1696]을 참조한다. 사용되거나 개발 중인 약물은 포스포디에스테라아제 유형 5 (PDE5) 억제제, 예를 들어, 화이자 (Pfizer)의 상표명 비아그라 (등록 상표; Viagra)로 판매되는 실데나필 시트레이트, 시클릭 AMP 활성제, α-아드레날린성 길항제, 예를 들어 요힘빈, 및 도파민성 작용제, 예를 들어 아포모르핀을 포함한다.

국제 특허 공개 WO00/40226호는 남성 및 여성에서 성적 기능장애를 치료하는데 유용한 화합물을 개시하고, 이들 화합물은 그곳에 표시된 다양한 조건부로 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염이다.

여기서,

R¹, R² 및 R³는 동일하거나 상이하고, H, C_1-6 알킬 (임의로 페닐 치환됨), C_3-5 알케닐 또는 알키닐 또는 C_3-10 시클로알킬이거나, 또는 R³이 상기와 같고 R¹ 및 R²이 부착된 N 원자와 함께 사이클화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;

X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 알킬 또는 알콕시, CN, 카르복스아미드, 카르복실 또는 (C_1-6 알킬)카르보닐이고;

A는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH ₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ 또는 N이고;

B는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH₃이고, n은 0 또는 1이고;

D는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH₃이다.

WO 00/40226호는 추가로 성 행위에 착수하기 0.5 내지 1 시간 전에 1-3 mg 용량으로 남성 및 여성 피검자에게 약물 (R)-5,6-디히드로-5-(메틸아미노)-4H-이미다조[4,5-ij]-퀴놀린-2(1H)-온(Z)-2-부텐디오에이트 (1:1)를 처방하는 것을 고려하고, 상기 용량 및 투여 타이밍에서 약물이 치료적으로 유효하다고 나타낸다. 투여 경로 또는 투여 형태의 본질에 대해서는 정보가 제공되지 않는다.

WO 00/40226호에서 성적 기능장애 치료를 위하여 제시되는 화합물류는, 이전에 문 등 (Moon et al.)의 미국 특허 제5,273,975호에서 치료적으로 유용한 중추 신경계 활성을 갖는다고 개시되었다. 상기 류의 임의의 화합물들은 하이어 등의 논문 [Heier et al. (1997), "Synthesis and biological activities of (R)-5,6-dihydro-N,N-dimethyl-4H-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-5-amine and its metabolites", J. Med. Chem. 40, 639-646]의 주제이다.

실데나필 시트레이트, 아포모르핀 및 경구 전달가능 형태의 기타 약물의 이용가능성에도 불구하고, 하나 이상의 하기 장점을 갖는 남성 및 여성의 성적 기능장애를 치료하기 위한 치료제의 투여 형태가 여전히 요구된다:

(a) 치료 효과의 신속한 발현을 야기하는 신속한 흡수;

(b) 미감의 불쾌함을 감소;

(c) 물과 함께 섭취할 필요 없음;

(d) 높은 초회 통과 대사 물질의 높은 생체이용률;

(e) 조합된 쾌감의 제공; 및

(f) 환자가 약제와의 관련성을 즉시 인식하지 않음.

한 측면에서, 본원에서 언급된 성적 기능장애는 성욕 감소 장애, 여성 성적 흥분 장애, 남성 발기 장애, 여성 극치감 장애 및 남성 극치감 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는 성적 장애를 포함하고, 이들 모두는 둘다 아메리칸 싸이키아트릭 프레스 인크 (American Psychiatric Press, Inc., Washington, DC.)에서 출판된 문헌 [Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th edition (DSM-IV) (1994)] 및 문헌 [DSM-IV Guidebook (1995)]에서 정의되어 있다.

다른 측면에서, 본원에서 언급된 성적 기능장애는 엄밀한 의미에서 성적 장애가 아닌 일차 질환 또는 증상으로부터 유발되는 성적 욕구, 흥미 및(또는) 기능의 저하를 포함한다. 상기 질환 및 증상은 간질, 두개인두종, 성선기능부전 및 우울증과 같은 일반 정신 장애를 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 본원에서 언급하는 성적 기능장애는 추가로 자궁절제술 및(또는) 난소절제술에 따른 성적 결핍 및 약물처치의 부작용에서 야기되는 성적 결핍을 포함한다.

유럽 특허 출원 제0 960 621호는, 실데나필 시트레이트가 향미제로 완전히 차폐할 수 없는 불쾌한 미감을 갖는다고 개시하고, 물에서 용해도가 극히 낮고 실질적으로 미감이 없는, 그의 유리 염기 형태에서 신속하게 붕해되는 실데나필의 경구 투여 형태를 제시한다.

국제 특허 공개 WO 99/66933호는 예시적으로 발기 기능장애의 치료를 위한 히드로클로라이드 염과 같은 염의 형태의 실데나필의 비내 투여를 제시한다. 제시된 투여 형태는 비내 분무 및 수성 비내 겔을 포함한다. 수용액이 바람직하다고 한다. 치료 효과의 신속한 발현이 고려되지만, 약물을 입으로 배출하여 야기되는 불쾌한 미감의 문제에 대해서는 해결책이 제시되지 않는다. 더욱이, 비내 투여는 SD 화합물 투여의 충분히 신중한 방법이 아니다. WO 99/66933호에서 투여 속도는 약물을 경구투여 할 때 요구되는 것보다 낮다고 고려되고; 30 mg의 비내 분무 형태의 실데나필 히드로클로라이드가 예시된다. 또한 30 mg의 실데나필 히드로클로라이드 및 1 mg의 아포모르핀 히드로클로라이드를 전달하는 비내 분무 제제가 예시된다.

유럽 특허 출원 제0 992 240호는 남성 발기 기능장애의 치료에 유용하다고 알려진 cGMP-PDE 억제성 화합물을 개시하고, 예를 들어 상기 화합물의 설하 조제 형태의 점액막 통과 투여를 제시한다.

국제 특허 공개 제WO 00/76509호는 또한 아포모르핀, 예시적으로 그것의 히드로클로라이드 염의 경비 투여를 제시한다.

문헌 [Heaton (1996), "Buccal apomorphine", J. Urol. 155, 49]은 남성 비기질적 발기 기능장애의 치료에서의 아포모르핀의 설하 제제의 효능을 보고한다.

엘-라시디 등 (El-Rashidy et al.)의 미국 특허 제5,985,889호는 남성 심인성 발기 기능장애의 치료를 위한 아포모르핀의 설하 투여를 제시한다. 거기서 아포모르핀 히드로클로라이드의 각종 설하 정제 제형을 개시하고 있다.

국제 특허 공개 WO 00/35457호는 남성 기질적, 예를 들어 혈관성 발기 기능장애의 치료를 위한 아포모르핀의 용도를 제시하고, 아포모르핀 히드로클로라이드의 설하 정제 제형의 용도를 예시한다. WO 00/35457호는 추가로 아포모르핀의 일반적 부작용인 오심이 제제 중에 니코틴과 같은 항구토제를 포접함으로써 조절될 수 있다고 제시한다.

엘-라시디 및 론센 (El-Rashidy & Ronsen)의 미국 특허 제6,121,276호는 아포모르핀 히드로클로라이드 및 니코틴을 함유하는 착향 설하 정제를 개시한다.

국제 특허 공개 WO 01/49292호는 파킨슨병의 치료에 유용하다고 알려진 약물의 지속 방출을 제공하는 아포모르핀의 설하 정제를 개시한다.

국제 특허 공개 WO 00/42992호는 구강 점막으로의 적용에 적합하다고 알려진 점막 점착성 필름 중의 수용성 히드로콜로이드 및 실데나필 시트레이트를 포함하는 제형 단위를 개시한다. WO 00/42992호에 나타난 약물동태학적 데이타는, 동일한 용량에서 실데나필 시트레이트의 시판되는 정제 제형 (비아그라 (등록상표)) 보다 필름과 같은 설하 적용에서 혈류로 보다 빠르게 흡수되는 것을 나타낸다.

국제 특허 공개 WO 01/10406호는 협측 및 설하 경로를 포함하는, 실데나필 시트레이트의 광범위한 투여 경로에 적합하다고 알려진 조성물을 개시한다. 개시된 바람직한 조성물은 용액, 겔, 반고체, 현탁액, 계량 장치, 경피 패치 또는 필름을 포함한다고 알려져 있다.

국제 특허 공개 WO 02/05820호는 실데나필 시트레이트를 포함하는 필름 투여 형태를 개시한다. 이들 투여 형태는 실데나필 시트레이트 및 수용성 당의 고체 분산액을 히드로콜로이드 및 임의로 기타 성분들과 혼합하여 제조되고, 점막 표면 상에 위치하여 순차적으로 붕해되고 용해되어 실데나필을 방출하는 코팅을 형성한다고 알려져 있다.

국제 특허 공개 WO 02/041840호는 실데나필 시트레이트의 츄잉 검 중의 미감-차폐제는 아니지만 향미제로서 코코아 분말의 용도를 개시한다.

국제 특허 공개 WO 00/30641호는 니코틴 함유 경구 조성물 중의 향미제로서 코코아 분말의 용도를 개시한다.

국제 특허 공개 WO 99/66916호는 아포모르핀 함유 경구 조성물 중의 초콜렛 향미의 용도를 개시한다.

코코아 분말 그 자체와는 매우 상이한 초콜렛은 시장에서 제약 제품 중의 성분으로서 거의 사용된 바 없으며, 지금까지 완하제로만 사용되었다. 한 예가 노바티스에 의하여 시판되는 센노사이드를 포함하는 초콜렛화 완하제 부분인 엑스-락스 (Ex-Lax (등록상표))이다. 페놀프탈레인을 초콜렛과 함께 제제화한 완하제인 푸렉스 (Purex)가 1950 년대에 시판되었다.

충전제/희석제 및 미감 차폐제 또는 향미제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제로서 코코아 분말을 포함하는 SD-화합물-함유 제제를 사용하여, SD 화합물의 경구 투여용 제약 조성물의 신속한 발현이 나쁜 미감의 성분, 예를 들어 완충제의 충분한 미감 차폐와 동시에 얻어진다는 것을 현재 놀랍게도 발견하였다. 지금까지 유사한 제제가 개시된 바 없다.

발명의 요약

본 발명은 남성 및 여성에서 성적 기능장애의 치료, 성 행위의 자극 및 성적 욕구, 흥미 및 수행의 향상에 유용한 신속하게 발현되는 경구 투여용 제약 조성물을 제공한다. 본 조성물은 치료적 또는 성적-자극성 유효량의 1종 이상의 SD 화합물을 포함하는 투여 형태이다. 본원에서 "치료적 유효량"은 성적 기능장애 증상을 갖는 피검자에서 성적 욕구, 흥미 또는 수행을 개선하기에 충분한 양이다. 본원에서 "성적-자극성 유효량"은 피검자가 성적 기능장애 증상을 갖거나 갖지 않는 피검자에서 성적 욕구, 흥미 또는 수행을 개선하기에 충분한 양이다.

적합한 상기 SD 화합물은 이하의 제제에서 선택되지만, 그에 한정되지는 않는다.

수용성인 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염.

<화학식 I>

R¹, R² 및 R³는 동일하거나 상이하고, H, C_1-6 알킬 (임의로 페닐 치환됨), C_3-5 알케닐 또는 알키닐 또는 C_3-10 시클로알킬이거나, 또는 R³이 상기와 같고 R¹ 및 R²가 부착된 N 원자와 함께 사이클화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;

X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 알킬 또는 알콕시, CN, 카르복스아미드, 카르복실 또는 (C_1-6 알킬)카르보닐이고;

A는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH ₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ 또는 N이고;

B는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH₃이고, n은 0 또는 1이고;

D는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH₃이다. 적합한 용량은 투여당 약 0.1 mg 내지 약 10 mg이다.

하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염.

여기서, X는 O 또는 S이다. 적합한 용량은 투여당 약 0.05 mg 내지 약 10 mg이다.

상표 비아그라 (등록상표)로 시판되는 실데나필 시트레이트, 누비바 (Nuviva)로서 시판되는 바르데나필 및 시알리스 (Cialise) (등록 상표)로 시판되는 타달라필을 포함하는, 염기 형태의 실데나필과 같은 포스포디에스테라아제 유형 5 (PDE5) 억제제에서 선택되는 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염. 적합한 용량은 투여당 약 5 mg 내지 약 100 mg이다.

항구토제를 첨가하거나 첨가하지 않은, 아포모르핀과 같은 도파민성 작용제에서 선택되는 화합물. 적합한 용량은 투여당 0.5 mg 내지 약 10 mg이다.

노르아드레날린성 알파 길항제 또는 α-아드레날린성 길항제, 예를 들어 바소맥스 (Vasomax)로 시판되는 펜톨라민 메실레이트, 요힘빈 및 프라조신에서 선택되는 화합물.

시클릭 AMP 활성제에서 선택되는 화합물.

상기 화합물의 제약학상 허용되는 염, 착물 및 혼합물이 또한 유용하다.

SD 화합물, 그의 염, 착물 또는 혼합물의 양은 심각한 부작용을 야기하는 양 보다 작은 것이 바람직하다.

본 발명의 특히 유용한 투여 형태는 물 또는 다른 액체를 마실 필요 없이 입에서 붕해되거나 융해되는 제제이다.

바람직한 투여 형태는 정제, 설하정 및 로젠지이다. 츄잉 검은 바람직한 투여 형태가 아니다.

본 발명은 신중한 자가-투여에 적합하다. 본원에서 "신중한 자가-투여"란 성적 기능장애의 존재, 치료의 필요성, 또는 성적 수행의 향상에 대한 필요 또는 요구로 성적 파트너의 주의를 끌거나 강조하지 않는 방식으로 성 행위 직전에 자가-투여하는 것을 의미한다. 본 발명에 의하여 허용되는 신중함 및 신속한 발현의 조합은 자발성에 있어서 장점을 제공하지만; 대조적으로, 성적 기능장애를 치료하기 위한 선행 기술 조성물은 그의 자가-투여가 계획이 필요하고(하거나) 신중하게 수행될 수 없고, 그로써 자가-투여가 자발성에 도움이 되지 않으면 그의 효과가 심각하게 손상될 수 있다.

또한, 성적 기능장애의 치료 및 성적 욕구, 및 흥미 또는 수행의 향상을 위해 본 발명의 조성물을 사용하는 방법, 및 의약을 제조하기 위하여 본 발명의 조성물을 사용하는 방법이 본 발명에 의하여 제공된다. 본 발명의 다른 특징은 이하에서 부분적으로 명백하고 부분적으로 지적될 것이다.

SD 화합물을 치료적으로 전달하기 위한 조성물이 제공된다. SD 화합물을 포함하는 상기 조성물은 구강에서 신속한 경점막 흡수를 제공한다.

본 발명의 SD 화합물은 모 형태 및 모 형태의 염 및 착물을 포함한다.

본 발명의 목적은 협측으로 또는 구강의 다른 점막으로 흡수하기 위한 SD 화합물의 신규 제약 조성물, 특히 높은 비율의 코코아 분말을 포함하는 상기 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 두번째 목적은 상기 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세번째 목적은 성적 욕구, 및 흥미 또는 수행의 향상을 포함하는 성적 기능장애 치료에서 상기 조성물을 사용하는 방법이다.

본 발명의 추가의 목적은 당업자에게 명백할 것이고, 또다른 목적은 이하에서 명세서 및 청구항으로부터 명백할 것이다.

본 발명에 따른 조성물에 의하여 제공되는 주요 장점은 이하와 같다:

1) 약리 효과가 신속하게 발현하도록 한다;

2) 코코아 분말의 존재로 인하여 우수한 미감 차폐 특성을 제공한다;

3) 삼키기 위하여 물을 필요로 하지 않는다;

4) 높은 초회 통과 대사를 갖는 물질에 대하여 가능한 높은 생체 이용률을 제공한다;

5) 조합된 쾌감을 제공한다;

6) 환자가 약제 (전형적 정제)와 관련성을 즉시 인식하지 않도록 한다.

남성 및 여성에서 성적 기능장애의 치료, 성 행위의 자극 및 성적 욕구, 흥미 또는 수행의 향상에 유용한 신속하게 발현되는 제약 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 일차적인 목표이다. 용어 "신속하게 발현되는"은 치료 효과가 투여 이후에단시간 내에, 예를 들어 약 1 시간 미만, 바람직하게는 30 분 미만 내에 얻어지는 것을 의미한다.

더욱 상세하게는, 타액 또는 기계적인 침식, 또는 그의 조합의 보조가 있거나 없이 체온에서 붕해되고(되거나) 융해되는, 경점막, 바람직하게는 협측 전달되어 그후 제제가 바람직하게 구강 조직으로 점착을 나타내게 되는 상기 SD-화합물-함유 조성물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다.

완충제의 첨가는 타액의 국소 pH의 일시적인 변화를 야기한다. 이로써, 보다 고분획의 활성제가 그의 덜 이온화된 형태로 변형된다. 그 결과, 경점막 투과가 촉진되고, 이는 활성제의 흡수를 증진한다. 당업자에게 있어서, 완충계의 선택이 활성제의 1 이상의 pK_a에 좌우된다는 것은 자명하다.

코코아 분말을 사용함으로써 활성 화합물 및(또는) 완충제와 같은 나쁜 미감의 성분의 미감을 충분히 차폐하는 동시에 SD 화합물의 신속한 협측 흡수가 이루어진다는 것을 놀랍게도 발견하였다. 코코아 분말은 충전제/희석제 및 미감 차폐제 또는 항미제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제로서 작용한다. 지금까지 유사한 제제가 개시된 바 없다.

바람직한 제제는 이하의 성분을 갖는 약 400 mg-500 mg 중량의 조성물이다:

치료적 유효량의 SD 화합물,

코코아 분말 약 200 mg,

지방 성분 약 180 mg,

아스파르탐 약 2.5 mg,

소듐 카르보네이트 약 15 mg,

레시틴 약 4 mg.

바람직하게는, 본 조성물은 15 중량% 이상의 코코아 분말을 포함해야 한다.

코코아 분말은 약간의 지방이 제거되고 분말로 분쇄된 코코아 닙 (nib)으로 정의된다. 코코아 닙은 껍질이 제거된 코코아 빈으로 정의된다. 코코아 버터는 코코아 빈의 중심 (커넬 (kernel) 또는 닙)으로부터 배출된 지방으로 정의된다.

코코아 분말은 구운 코코아 빈으로부터 제조한다. 이는 전분, 코코아 버터, 아미노산, 단백질, 크산틴, 아민, 단당류 및 다당류, 인지질, 플라보노이드, 피라진 등으로 이루어진 복합 화합물이다.

바람직한 지방 성분은 코코아 버터 등가물 (CBE) 및 코코아 버터 개질제 (CBI)를 포함하는 템퍼링 지방, 및 코코아 버터 대체물 (CBR) 및 코코아 버터 치환물 (CBS)을 포함하는 비-템퍼링 지방에서 선택된다.

문헌 [Industrial Chocolate Manufacture and Use, S. T. Beckett, ed., 2^nd edition, Blackier Academic & Professional, London, 1994, p 382]에 따르면, 초콜렛은 최소 건조 코코아 고체 함량 35 %, 14 % 이상의 건조 비-지방 코코아 고체 및 18 % 코코아 버터를 갖는, 첨가 코코아 버터가 있거나 없는, 코코아 닙, 코코아 매스 분말 및 수크로오스로부터 얻는 제품으로 정의된다. 초콜렛은 그의 향미 및 그의 질감이라는 2 개의 주요 구별되는 특성을 갖는다. 질감의 1차 특징은 초콜렛이 20-25 ℃의 온도에서 고체이지만, 37 ℃에서 입 안에서 신속하게 녹아서 혀에 부드러운 액체로 전이되어야 한다. 초콜렛의 가공은 이들 2 개의 기준 (ibid. p 2)을 얻는 것과 관련된다.

밀크 초콜렛도 라이트 쿠킹 초콜렛 또는 다크 쿠킹 초콜렛도 대부분의 완충제의 불쾌한 맛을 차폐할 수 없다. 밀크 초콜렛의 코코아 함량은 비교적 낮다 (대략 5-8 % 코코아 분말에 해당하는 10-16 %의 코코아 매스 함량). 씁쓸하면서 단맛의 다크 초콜렛의 빈/코코아 매스 함량은 대략 28-35 % 코코아 분말에 해당하는 55-70 % (Beckett, pp. 276-277)이다. 본 발명에 있어서 높은 비율의 코코아 분말 (30-70 %) 및 지방 성분 (30-50 %)을 갖는 비히클을 제조함으로써, 효과적인 차폐를 얻었다. 코코아 분말 농도가 높을수록 미감 차폐가 우수하다.

이하는 본 발명의 임의의 실시태양의 제조에 있어서 비제한적 실시예이다.

실시예 1 : 바람직한 실시태양의 제조

이하의 바람직한 조성 (중량/중량)을 갖는 약 400 mg 중량의 조성물을 이하의 방법으로 제조하였다:

활성제: 약 0.25 mg 내지 약 10 mg의 양의 상기 화학식 (I)의 SD 화합물;

희석제/충전제 및 향미제/미감 차폐제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제: 코코아 분말 약 50 %;

지질 성분: 코코아 버터 등가물 (CBE) 약 44 %;

완충제: 소듐 카르보네이트 약 4 %;

감미제: 아스파르탐 약 0.6 %;

유화제/가용화제: 레시틴 약 1 %;

향미제: 민트 또는 바닐라 향 0.5 %.

CBE의 일부를 융해시켰다. 고체 성분, 즉 SD 화합물, 코코아 분말, 아스파르탐, 소듐 카르보네이트 및 향미제 (고체의 경우)를 첨가하고 혼합하였다. 고체 성분의 입자 크기를 롤-정제기 (roll-refiner)에서 밀링하여 감소시켰다. 고체 성분이 이미 필요한 입자 크기인 경우에는, 지방 성분과의 혼합 전에 예를 들어 밀링 하여, 롤 정제를 분배하였다. 롤-정제기에서 처리한 후에, 혼합물을 융해된 잔여 지방 성분과 혼합하거나 재융해시키고 (고체화된 경우), 융해된 잔여 CBE와 혼합하였다. 적합한 혼합기에서 용융물의 혼합을 수행하였다. 액체 성분, 즉 레시틴 및 향미제 (액체인 경우)를 첨가하였다. 이어서, 적합한 조건 조절 후에 필요한 경우 정제 또는 다른 고체 투여 형태를 적합한 기술, 예를 들어 성형, 압출 또는 동결 (파스틸레이션 (pastillation) 포함)을 사용하여 제조하였다. 다른 적합한 제조 방법을 또한 사용할 수 있다.

실시예 2 : 추가의 실시태양의 제조

이하의 성분을 갖는 약 400 mg 내지 약 500 mg 중량의 조성물을 본질적으로 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다:

상기 화학식 (II)의 화합물 0.25 mg 내지 약 10 mg;

약 50 % (중량/중량) 코코아 분말;

약 44 % (중량/중량) 코코아 버터 등가물 (CBE);

약 4 % (중량/중량) 소듐 카르보네이트;

약 0.6 % (중량/중량) 아스파르탐 및(또는) 아세술팜 포타슘;

및 약 1 % (중량/중량) 레시틴.

실시예 3 : 보다 추가의 실시태양의 제조

이하의 내용물의 조성물을 본질적으로 실시예 1과 동일한 방식으로 제조하였다:

활성제: 치료적으로 충분량의 SD-화합물;

희석제/충전제 및 향미제/미감-차폐제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제: 코코아 분말 및 임의로 1종 이상의 화합물 프룩토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 전화당, 제약학상 허용되는 폴리올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤, 또는 폴리덱스트로오스, 또는 임의의 그의 혼합물에서 선택되는 소량의 물질(들) 약 30 % 내지 약 70 % (중량/중량);

지질 성분: 약 30 % 내지 약 50 % (중량/중량);

완충제: 0 % 내지 약 10 % (중량/중량);

감미제: 약 0.3 % 내지 약 3 % (중량/중량);

유화제/가용화제: 약 0.3 % 내지 약 5 % (중량/중량);

향미제: 0 % 내지 약 4 % (중량/중량).

실시예 4 : 대안적 실시태양의 제조

상기 실시예의 실시태양의 부형제 일부를 동등하게 기능하는 대안적 화합물로 교환하여 유용한 실시태양을 얻었다.

코코아 분말의 작은 부분을 1종 이상의 화합물 프룩토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 락토오스, 말토오스, 전화당, 제약학상 허용되는 폴리올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤, 또는 폴리덱스트로오스, 또는 임의의 그의 혼합물로 교환할 수 있지만, 코코아-분말의 미감-차폐 효과가 충분하게 유지되는 정도로만 교환된다.

지방 성분인 지질 성분은 1종 이상의 이하의 화합물로부터 선택될 수 있고,

- 코코아 버터 및 코코아 버터 등가물 (CBE), 코코아 버터 치환물 (CBS), 코코아 버터 대체물 (CBR) 및 코코아 버터 개질제 (CBI)를 포함하는 코코아 버터 대안물,

- 코코넛, 야자 커넬 유 및 주로 라우르산 및 미리스트산계인 것을 특징으로 하는 다른 유사한 오일,

- 야자유, 쉐아 버터 (shea butter), 카리테 버터, 일리프 버터 (illipe butter), 망고 커넬유, 염 지방 (sal fat) 및 주로 팔미트산, 올레산 및 스테아르산계인 것을 특징으로 하는 다른 유사한 지방,

- 옥수수유, 해바라기유, 혼성 (hybrid) 해바라기유, 대두유, 채종유 (rapeseed oil), 카놀라유, 올리브유, 쌀겨유, 면실유, 땅콩속 (arachis) (피넛트, 그라운드넛트) 오일 및 주로 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산계이고 수소화하여 적합한 융점이 되는 것을 특징으로 하는 다른 오일,

- 어유 (fish oil), 수지 (tallow), 라드 (lard), 버터지방 및 다른 동물성 지방, 및

- 합성 지방, 재에스테르화 지방, 촉매 작용 없이, 산성, 알칼리성 또는 효소 촉매 작용 하에 지방산과 글리세롤의 화학적 반응으로 얻는 경질 지방,

여기서 상기 화합물(들)을 단일 성분으로 사용하거나 서로 혼합하고, 가공하지 않거나 물리적 또는 알칼리성 정제를 이용하여 정제하거나, 촉매 수소화, 에스테르교환반응, 트랜스-에스테르화 및 분별을 포함하는 추가의 가공을 하였다.

완충제 소듐 카르보네이트는 소듐, 포타슘 또는 암모늄의 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 포스페이트 또는 글리시네이트, 또는 그의 혼합물로 교환될 수 있다. 그러나, 대부분의 포스페이트는 그의 맛이 보통 불쾌하고 차폐되기 어렵기 때문에 덜 적합하다.

감미제 아스파르탐은 전적으로 또는 부분적으로 1종 이상의 다른 인공 감미제, 예를 들어 아세술팜 포타슘, 사카린, 소듐 사카린, 시클라메이트 및 글리시리진 및(또는) 그의 염으로 교환될 수 있다.

유화제 레시틴은 바람직하게는 대두 레시틴 및(또는) 에그 레시틴이지만, 이하의 성분으로 교환될 수 있다.

- 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 그의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 지방산 (폴리글리세롤폴리리시놀레산 (PGPR) 포함)의 폴리글리세롤에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르,

- 음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산, 지방산 비누, 락틸레이트, 특히 소듐 및(또는) 칼슘 스테아로일락틸레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 락탄올 (lactanol),

- 쯔비터이온성 계면활성제, 예를 들어 쯔비터이온성 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민,

또는 그의 또는 레시틴과의 혼합물, 분획 또는 유도체.

주로 상기 실시예와 동일한 방법으로 다른 SD 화합물을 포함하는 조성물을 제조할 수 있다. 용량 범위 및 부형제의 비율은 상기 경우마다 적절하게 조절되어야 한다.

Claims (23)

1. 코코아 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신속하게 발현되는 성적-기능장애-화합물-함유 경구 투여용 제약 조성물.
2. 제1항에 있어서, 15 % 이상의 코코아 분말을 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
3. 제1항 또는 2항에 있어서, 1 종 이상의 지질 성분을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, 성적-기능장애-화합물(들)이 이하의 화합물들 또는 그의 제약학상 허용되는 염, 착물 및 혼합물 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:

   수용성인 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염

   <화학식 I>

   [여기서,

   R¹, R² 및 R³는 동일하거나 상이하고, H, C_1-6 알킬 (임의로 페닐 치환됨), C_3-5 알케닐 또는 알키닐 또는 C_3-10 시클로알킬이거나, 또는 R³이 상기와 같고 R¹ 및 R²가 부착된 N 원자와 함께 사이클화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;

   X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 알킬 또는 알콕시, CN, 카르복스아미드, 카르복실 또는 (C_1-6 알킬)카르보닐이고;

   A는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH ₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ 또는 N이고;

   B는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH₃이고, n은 0 또는 1이고;

   D는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH₃이다.];

   하기 화학식 (II)의 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염

   <화학식 II>

   [여기서, X는 O 또는 S이다.];

   실데나필 시트레이트, 바르데나필 및 타달라필을 포함하는, 염기 형태의 실데나필과 같은 포스포디에스테라아제 유형 5 (PDE5) 억제제에서 선택되는 화합물 및 그의 제약학상 허용되는 염;

   임의로 항구토제를 첨가한, 아포모르핀과 같은 도파민성 작용제에서 선택되는 화합물;

   노르아드레날린성 알파 길항제 또는 α-아드레날린성 길항제, 예를 들어 펜톨라민 메실레이트, 요힘빈 및 프라조신에서 선택되는 화합물;

   시클릭 AMP 활성제에서 선택되는 화합물.
5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 완충제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
6. 제5항에 있어서, 1종 이상의 완충제가 소듐, 포타슘 또는 암모늄의 카르보네이트, 바이카르보네이트, 아세테이트, 글루코네이트, 글리세로포스페이트, 포스페이트 또는 글리시네이트, 또는 그의 혼합물로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 감미제 및 임의로 1종 이상의 향미제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 1종 이상의 감미제가 아스파르탐, 아세술팜 포타슘, 사카린, 소듐 사카린, 시클라메이트 및(또는) 글리시리진 및(또는) 그의 염인 것을 특징으로 하는 조성물.
9. 제3항 내지 8항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 지질 성분이 이하의 성분에서 선택되는 조성물:

   - 코코아 버터 및 코코아 버터 등가물 (CBE), 코코아 버터 치환물 (CBS), 코코아 버터 대체물 (CBR) 및 코코아 버터 개질제 (CBI)를 포함하는 코코아 버터 대안물;

   - 코코넛, 야자 커넬 유 및 주로 라우르산 및 미리스트산계인 것을 특징으로 하는 다른 유사한 오일;

   - 야자유, 쉐아 버터 (shea butter), 카리테 버터, 일리프 버터 (illipe butter), 망고 커넬유, 염 지방 (sal fat) 및 주로 팔미트산, 올레산 및 스테아르산계인 것을 특징으로 하는 다른 유사한 지방;

   - 옥수수유, 해바라기유, 혼성 (hybrid) 해바라기유, 대두유, 채종유 (rapeseed oil), 카놀라유, 올리브유, 쌀겨유, 면실유, 땅콩속 (arachis) (피넛트, 그라운드넛트) 오일 및 주로 올레산, 리놀레산 및 리놀렌산계이고 수소화하여 적합한 융점이 되는 것을 특징으로 하는 다른 오일;

   - 어유 (fish oil), 수지 (tallow), 라드 (lard), 버터지방 및 다른 동물성 지방; 및

   - 합성 지방, 재에스테르화 지방, 촉매 작용 없이, 산성, 알칼리성 또는 효소 촉매 작용 하에 지방산과 글리세롤의 화학적 반응으로 얻는 경질 지방.

   [여기서, 상기 화합물(들)을 단일 성분으로서 사용하거나 서로 혼합하고, 가공하지 않거나 물리적 또는 알칼리성 정제를 이용하여 정제하거나, 촉매 수소화, 에스테르교환반응, 트랜스-에스테르화 및 분별을 포함하는 추가의 가공을 하였다.]
10. 제9항에 있어서, 1종 이상의 지질 성분이 코코아 버터 등가물 (CBE), 코코아 버터 치환물 (CBS) 및 코코아 버터 대체물 (CBR)에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
11. 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 유화제/가용화제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
12. 제11항에 있어서, 1종 이상의 유화제/가용화제가 이하의 성분에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물:

    - 레시틴, 바람직하게는 대두 레시틴 및(또는) 에그 레시틴;

    - 비이온성 계면활성제, 예를 들어 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 그의 에스테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 지방산 (폴리글리세롤폴리리시놀레산 (PGPR) 포함)의 폴리글리세롤에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르;

    - 음이온성 계면활성제, 예를 들어 지방산, 지방산 비누, 락틸레이트, 특히 소듐 및(또는) 칼슘 스테아로일락틸레이트, 소듐 라우릴 술페이트 및 락탄올;

    - 쯔비터이온성 계면활성제, 예를 들어 쯔비터이온성 인지질, 예를 들어 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민;

    또는 그의 또는 레시틴과의 혼합물, 분획 또는 유도체.
13. 제12항에 있어서, 1종 이상의 유화제/가용화제가 레시틴, 바람직하게는 대두 레시틴 및(또는) 에그 레시틴에서 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
14. 제1항 내지 13항 중 어느 한 항에 있어서, 1종 이상의 화합물 프룩토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 락토오스, 말토오스, 전화당, 제약학상 허용되는 폴리올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤, 또는 폴리덱스트로오스, 또는 임의의 그의 혼합물에서 선택되는 소량의 물질(들)을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 조성물.
15. 제약 조성물의 단위 용량 중에 이하의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신속하게 발현되는 성적-기능장애-화합물-함유 경구 투여용 제약 조성물:

    활성제: 치료적으로 충분량의 SD-화합물;

    희석제/충전제 및 향미제/미감-차폐제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제: 코코아 분말 및 임의로 1종 이상의 화합물 프룩토오스, 글루코오스, 갈락토오스, 전화당, 제약학상 허용되는 폴리올, 예를 들어 자일리톨, 소르비톨, 말티톨, 만니톨, 이소말트 및 글리세롤, 또는 폴리덱스트로오스, 또는 임의의 그의 혼합물에서 선택되는 소량의 물질(들) 약 30 % 내지 약 70 % (중량/중량);

    지질 성분: 약 30 % 내지 약 50 % (중량/중량);

    완충제: 0 % 내지 약 10 % (중량/중량);

    감미제: 약 0.3 % 내지 약 3 % (중량/중량);

    유화제/가용화제: 약 0.3 % 내지 약 5 % (중량/중량);

    향미제: 0 % 내지 약 4 % (중량/중량).
16. 제약 조성물의 단위 용량 중에 이하의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신속하게 발현되는 성적-기능장애-화합물-함유 경구 투여용 제약 조성물:

    하기 화학식 (II)의 화합물 0.25 mg 내지 약 10 mg, 및 그의 제약학상 허용되는 염;

    <화학식 II>

    [여기서, X는 O 또는 S이다.]

    약 50 % (중량/중량) 코코아 분말;

    약 44 % (중량/중량) 코코아 버터 등가물 (CBE);

    약 4 % (중량/중량) 소듐 카르보네이트;

    약 0.6 % (중량/중량) 아스파르탐 및(또는) 아세술팜 포타슘;

    및 약 1 % (중량/중량) 레시틴.
17. 제약 조성물의 단위 용량 중에 이하의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는, 신속하게 발현되는 성적-기능장애-화합물-함유 경구 투여용 제약 조성물:

    활성제: 약 0.25 mg 내지 약 10 mg 양의 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염

    <화학식 I>

    [여기서,

    R¹, R² 및 R³는 동일하거나 상이하고, H, C_1-6 알킬 (임의로 페닐 치환됨), C_3-5 알케닐 또는 알키닐 또는 C_3-10 시클로알킬이거나, 또는 R³이 상기와 같고 R¹ 및 R²가 부착된 N 원자와 함께 사이클화되어 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 4-메틸피페라지닐 또는 이미다졸릴기를 형성하고;

    X는 H, F, Cl, Br, I, OH, C_1-6 알킬 또는 알콕시, CN, 카르복스아미드, 카르복실 또는 (C_1-6 알킬)카르보닐이고;

    A는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, CHCH₃, C=O, C=S, CSCH₃, C=NH, CNH ₂, CNHCH₃, CNHCOOCH₃, CNHCN, SO₂ 또는 N이고;

    B는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, N, NH 또는 NCH₃이고, n은 0 또는 1이고;

    D는 CH, CH₂, CHF, CHCl, CHBr, CHI, C=O, O, N, NH 또는 NCH₃이다.];

    희석제/충전제 및 향미제/미감 차폐제 및 부드러운 질감을 제공하는 제제: 코코아 분말 약 50 %;

    지질 성분: 코코아 버터 등가물 (CBE) 약 44 %;

    완충제: 소듐 카르보네이트 약 4 %;

    감미제: 아스파르탐 약 0.6 %;

    유화제/가용화제: 레시틴 약 1 %;

    향미제: 민트 또는 바닐라 향 0.5 %.
18. 제1항 내지 17항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 투여 형태로서 제제화되고, 협측 점막 및(또는) 구강의 다른 점막을 통하여 성적-기능장애-화합물을 전달하도록 하는 조성물.
19. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 정제, 설하정 또는 로젠지로서 제제화되는 조성물.
20. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 있어서, 츄잉 검이 아닌 경구 투여 형태로서 제제화된 조성물.
21. 성적 기능장애의 치료, 성 행위의 자극 및 성적 욕구 및 흥미 또는 수행의 향상에 유용한 의약의 제조를 위한 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
22. 제1항 내지 18항 중 어느 한 항에 따른 신속하게 발현되는 성적 기능장애-화합물 함유 경구 투여용 제약 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 성적 기능장애 치료 방법.
23. 제22항에 있어서, 성 행위 전 1 시간 미만, 바람직하게는 30 분 미만에 피검자에게 제1항 내지 20항 중 어느 한 항에 따른 신속하게 발현되는 성적 기능장애-화합물 함유 경구 투여용 제약 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법.