JP2005536550A - 血液細胞の安定化のためのホルムアルデヒド−アンモニウム塩複合体 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、生物学的細胞及び組織、特に血小板を含む血液試料を安定化させるための方法及び組成物を提供する。この方法及び組成物は、細胞の活性化及び環境の変化に対する応答を、細胞の抗原構成を変化させることなく予防し、そして/あるいは低下させる。この方法のある側面において、以下の実施例は本発明のモデル系としての血小板関連抗原の安定化及び保存を証明している。しかしながら、本明細書に記載の方法及び組成物はまた、他の生物学的細胞及び組織の完全性を維持するのに有用である。
本発明は、安定化試薬組成物及び当該組成物を含むキット、並びに当該組成物を用いて生物学的組織を安定化させるための方法、を提供する。用語「生物学的組織」は、本明細書で使用する場合、全血、抹消血、血液の細胞成分を含む血液画分、血漿、並びに、血小板及び/又は他の血液細胞を含む、希釈して分離した、又は他の方法で操作した血液試料(例えば、細胞含有緩衝液のような溶液)、血小板含有培養物、他の血液細胞を含有する溶液又は培養物、及び他の非血液組織を含む溶液又は培養物、例えば尿、唾液、滑液、脳脊髄液若しくは他の流動分泌物を包含することが意図される。用語「組織」は、限定しないが、骨髄及びリンパ節、並びに他の組織試料を含むことがある。あるいは、当該試料は細胞系であってもよい。
本発明の安定化試薬組成物は、以下の必須成分、すなわち、ホルムアルデヒド−アンモニウム複合体の多数の反応種を生成させる反応物;少なくとも1つのホスファターゼ酵素活性阻害剤;及び少なくとも1つのプロテアーゼ酵素活性阻害剤、によって特徴付けられる。当該試薬に導入されうる任意な成分には、緩衝液、保存料、塩、糖、界面活性剤、及びプロテアーゼ阻害剤とホスファターゼ阻害剤以外の酵素阻害剤、が含まれる。
本発明の別の態様は、それ故に、上文で定義したような、生物学的組織、好ましくは且つ液又は血小板含有溶液の、上述のように安定化組成物で処理されて安定化した試料である。当該試料は、低下した活性化、特に血小板の活性化の状態を特徴とする。前記試薬は、安定化試薬による処理から少なくとも24時間、試料中の血小板上でのCD62p抗原の安定化した発現も特徴とする。処理された試料中の存在として測定される安定化した発現は、基線、すなわち身体から回収した直後に測定された未処理試料におけるCD62pポジティブ血小板の±20%の数である。
別の態様において、本発明は、血小板含有生物学的試料中の血液細胞を安定化する方法を提供する。1つの態様において、そのような試料は全血試料である。他の態様において、上述した通り、当該試料は血小板を含むことがあり、例えば血液画分又は溶液である。下文で更に詳細に、そして実施例で説明するように、全血は前記安定化試薬と接触され、そして約1時間インキュベートされる。このインキュベーション期間の後、血小板は、CD62p発現により測定した場合、もはやホルボールエステル活性化剤と反応することはなく、7日又はそれ以上同レベルのCD62p発現を維持し続ける。
(a)細胞安定化試薬組成物で処理した血液試料、及び当該安定化剤で処理されてない試料を、血小板の物理的/酵素的変化を引き起こすことによって細胞応答を活性化する活性化材料と接触させることにより血小板の活性化を測定する段階。当該活性化剤は、血小板の活性化の可能性のある最大の状態を提供する;
(b)前記試料を20〜25℃で72時間貯蔵する段階;及び
(c)前記処理試料中の血小板上でのCD62p発現の変化を、前記安定化試薬組成物で処理されてないが、同じ時間貯蔵された試料中の血小板上でのCD62pの発現と比較して決定する段階、を含んで成る。この方法によると、安定化剤で処理した試料中で血小板が発現しているCD62p抗原のパーセンテージは、未処理試料におけるパーセンテージよりも低い。一旦血液が安定化剤で処理されると、血小板は活性化材料に応答せず、そして活性化状態は基線のものと実質的に同様である。安定化剤で処理されていない血液は、更にCD62pを最大限発現させることによって活性化材料と応答するであろう。従って、安定化剤で処理した血液及び活性化材料は、安定化剤で処理されていない血液ほどCD62pを発現している血小板を有さないであろう。この場合、未処理試料及び「試薬処理」されていない試料中のCD62pポジティブ血小板の数を増大させるために、活性化剤の添加が予想されよう。それ故に、安定化試薬は外因性の活性化を「予防」する。
本発明の更に別の側面において、上述の方法を実施し、又は本発明の組成物を得るためにキットが供される。好ましくは、そのようなキットは本発明の診断方法を実施するために採用される。しかしながら、そのようなキットは、他の安定化試薬を開発し、そして評価する研究目的で組み立てられることがある。
以下の実施例は、全血の安定化における本発明の組成物及び方法を示す。以下の実施例は、本発明の種々の側面を例示する。これらの実施例は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲を限定しない。
本発明の安定化試薬組成物を生成するために実施される1つの実験において、当該試薬は、反応物としてクエン酸アンモニウム及びホルムアルデヒドを用いることによって生成した。それにより形成された複合体は、以下の表1において示されるNMRデータにおけるシフトによって証明された。表1において、下線の水素原子は、測定したプロトンを例示する。T=0は、当該シフトが、本発明の安定化試薬組成物の場合には混合直後に、そして個々の試薬成分の場合にはある時間に観察されたことを意味する。T=14は、本発明の試薬組成物の成分の混合から14日間の貯蔵を示す。
追加の実験を設計して、Stat-Ease Corporation, Minneapolis MN 55413によって製造されたDesign-Expert Version 5.0.8統計ソフトウェアの利用を表示した。このような実験は、当該ソフトウェアアルゴリズムに含まれる最適化及びモデリングのプロセスのための応答曲面統計法を用いての前記安定化試薬組成物の最適化のための濃度及び成分の範囲を試験するのに使用した。試験した本発明の安定化試薬組成物の成分の歯にを表2に示す。
CD62pの発現における血小板の機能的応答は、本発明の臨床的応用のうちの1つ及び本発明自体にとって主要なものである。
新鮮な正常血液がEDTA抗凝固剤中に引き込まれ、続いて本発明の試薬(安定化剤、溶液A+B)と引き込みの1時間以内に混合された。この試料は、血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色された。フローサイトメトリーを用いて、IgG1イソ型コントロールを基にした試料集合について2%でゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
新鮮な正常血液がEDTA抗凝固剤中に引き込まれ、そしてジメチルスルホキシド(DMSO)中のPMAストック溶液100μg/mlを用いたホルボール12−ミリスチン酸13−酢酸(PMA)(0.16mMのPMA,式量616.8)により、2μl/mlの血液(1/500希釈)濃度で、〜0.32μMの血中での終濃度にして10分間活性化された。この活性化した試料は、続いて本発明の試薬(安定化剤)中で1時間混合される。この試料は、血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色される。フローサイトメトリーを用いて、正常な未処理試料の場合2%のポジティブセットでIgG1イソ型コントロールを基にした試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
更なる比較のために、2つの市販の血液安定化組成物をこの実施例及び以下の実施例において使用し、ここで、市販の試薬Aは、商品名StabilCyte Cell Stabilizationキット(BioE, St. Paul, MN)で販売されている。市販の試薬Bは商品名Cyto-Chex試薬(Streck Laboratories, La Vista, NE)で販売されている。
市販の安定化試薬Aを、取扱説明書に従いEDTA中に回収された血液試料に添加した。1時間後、この試料を血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色される。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
市販の安定化試薬Bが、取扱説明書に従いEDTA中に回収された血液試料に添加された。1時間後、この試料を血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色される。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
血液試料をEDTA抗凝固剤中に回収した。1時間後、この試料を血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色される。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
A:本発明の試薬
新鮮な正常血液がEDTA抗凝固剤中に引き込まれ、続いて引き込みから1時間以内に本発明の試薬(安定化剤)と混合された。この試料を室温で7日間保持し、そして次に血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色した。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
新鮮な正常血液がEDTA抗凝固剤中に引き込まれ、続いて引き込みから1時間以内に溶液Bと混合された。この試料を室温で7日間保持し、そして次に血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色した。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
新鮮な正常血液がEDTA抗凝固剤中に引き込まれ、続いて引き込みから1時間以内に溶液Aと混合された。この試料を室温で7日間保持し、そして次に血小板抗原CD41に対するモノクローナル抗体(抗CD41 FITC)及び血小板顆粒マーカーCD62pに対する抗体(抗CD62p)で染色した。フローサイトメトリーを用いて、試料の0.2%未満でIgG1イソ型コントロール集合又はCD62p及びCD41ネガティブ赤血球群のすぐ上のゲートセットに基づき試料集合についてゲーティングすることにより、当該試料は分析された。
Claims (45)
- 安定化試薬組成物であって:
(a)多種のホルムアルデヒド−アンモニウム複合体を生成する反応物;
(b)少なくとも1つのホスファターゼ酵素活性阻害剤;及び
(c)少なくとも1つのプロテアーゼ酵素活性阻害剤、
を含んで成る組成物。 - 血液試料が前記組成物で処理されてから少なくとも24時間当該血液試料中の血小板上でのCD62pの発現を安定化させる能力を特徴とする、請求項1に記載の試薬組成物。
- 前記血液試料が更に抗凝固剤又は凝固経路阻害剤を含む、請求項2に記載の試薬組成物。
- 前記抗凝固剤又は阻害剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、クエン酸塩、ヘパリン、フッ化ナトリウム及びヒルジン、並びにそれらの混合物から成る群から選択される、請求項3に記載の試薬組成物。
- 前記複合体が、(a)ヘキサメチレンテトラミン、(b)メチレンイミン、(c)メチロール;(d)ヘミヘキサミン、(e)メチレンが架橋したアミノ、アミド及びグアニジル基を含むシクロトリメチレントリアミン;並びに(e)細胞表面上のポリペプチド鎖又はタンパク質をメチレン架橋で架橋する複合体、並びに(f)(a)〜(e)の組み合わせ、から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬組成物。
- 前記反応物が1〜4個の炭素原子の脂肪族アルデヒド及びアンモニウム塩溶液を含んで成る、請求項1に記載の組成物。
- 前記反応物がホルムアルデヒド及びアンモニウム塩溶液を含んで成る、請求項6に記載の組成物。
- 前記反応物がパラホルムアルデヒド及びアンモニウム塩溶液を含んで成る、請求項6に記載の組成物。
- 前記反応物が、加水分解時にホルムアルデヒドを生成させる化合物及びアンモニウム塩溶液を含んで成る、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物がエチレンオキシド又はプロピレンオキシドから成る群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記アンモニウム塩が、二塩基性のクエン酸アンモニウム、塩化アンモニウム、フッ化アンモニウム、硝酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、過硫酸アンモニウム、スルファミン酸アンモニウム、酢酸アンモニウム、カルバミン酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、リン酸アンモニウム、乳酸アンモニウム、シュウ酸アンモニウム、酒石酸アンモニウム、チオシアン酸アンモニウム、水酸化アンモニウム、及び前記アンモニウム塩のうちのいずれかの組み合わせ、から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬組成物。
- 前記プロテアーゼ阻害剤が、フェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF)、フッ化4−(2−アミノエチル)ベンジンスルホニル塩酸塩(AEBSF)、抗トロンビン血漿タンパク質、APMSF、4−アミジノフェニルメタンスルホニル−フルオリド−HCl(APMSF)、アプロチニン、ジイソプロピルホスホロフルオリダート(DFP)、α−トルエンスルホニルフルオリド、アンチパイン、キモスタチン、ロイペプチン、L−1−クロロ−3−[4−トシル−アミド]−7−アミノ−2−ヘプタノン−HCl(TLCK)、L−1−クロロ−3−[4−トシルアミド]−4−フェニル−2−ブタノン−HCl(TPCK)、E−64、アマスタチン、ベスタチン、ジプロチン、EDTA、ペプスタチン、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬組成物。
- 前記ホスファターゼ阻害剤が、ピロリン酸塩、マイクロシスチンLA、マイクロシスチンLR、テトラミソール、L−4−ブロモテトラミソール、タウトマイシン(tautomycin)、オカダ酸、カリクリン、スリシフェリル−23−アセテート、カンタリジン、バナジウム塩、オルトバナジン酸ナトリウム、酒石酸塩、フロリジン、モリブデン酸塩、イミダゾール、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される、請求項1に記載の試薬組成物。
- pH4.5〜8.0内に前記組成物のpH範囲を調節するために無機性塩基性塩を更に含んで成る、請求項1に記載の試薬組成物。
- pH4.5〜8.0内に前記組成物のpH範囲を調節するために有機性塩基性塩を更に含んで成る、請求項1に記載の試薬組成物。
- 0.01〜1Mの間のモル濃度を特徴とする、請求項1に記載の試薬組成物。
- 生理学的pHを提供し、且つ前記組成物の安定化機能に有害に作用しない緩衝液を更に含んで成る、請求項1に記載の試薬。
- 前記緩衝液が:リン酸緩衝液、等張食塩水、トリス緩衝液、N−(2−アセトアミド)−2−イミノ二酢酸、ピロリン酸緩衝液、酢酸緩衝液、コハク酸緩衝液、マレイン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、イミダゾール緩衝液、炭酸緩衝液、MES緩衝液、MOPS緩衝液、HEPES緩衝液、及びそれらの組み合わせ、から成る群から選択される、請求項17に記載の試薬。
- 24時間後の前記安定化試料中の血小板上でのCD62pの前記の安定化された発現が、前記組成物の不在下で身体から回収された直後に測定される場合に前記血液試料中で見られるであろうCD62pポジティブ血小板数の±20%である、請求項5に記載の試薬組成物。
- 前記試料が、前記処理後少なくとも24時間前記試料中の血小板上でのCD62pの安定化された発現を特徴とし、前記の処理された試料が、前記試料が身体からの回収直後に処理無しで測定される場合に前記血液試料中で見られるであろうCD62pポジティブ血小板数の±20%を維持する、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物で処理された血小板含有安定化血液試料。
- 血小板含有血液試料中の血液細胞を安定化する方法であって:
前記試料を請求項1〜19のいずれか1項に記載の試薬組成物と接触させる段階を含んで成り;前記試料中の細胞が、前記処理後少なくとも24時間の、前記試料中の血小板上でのCD62pの安定化された発現を特徴とし、前記の処理された試料が、前記試料が身体から回収された直後に処理無しで測定される場合に前記血液試料中で見られるであろうCD62pポジティブ血小板数の±20%を維持する、方法。 - 前記接触段階前にカルシウムキレート化抗凝固剤又は凝固経路阻害剤中に血液試料を引き込む段階を更に含んでなる、請求項21に記載の方法。
- 前記試料と、血小板の物理的及び/又は酵素的変化並びにCD62p発現の関連した増大を引き起こすことにより細胞応答を活性化させることが知られている活性化材料と接触させることにより血小板の活性化能を測定する段階;
前記試料を20〜25℃で72時間貯蔵する段階;及び
前記試料中の血小板上でのCD62pの発現の変化を、前記試薬組成物で処理されていない試料中の血小板上でのCD62pの発現と比較して決定する段階、を更に含んで成り、前記の試薬で処理された試料中のCD62p抗原を発現している血小板のパーセンテージが、同じ期間貯蔵された未処理試料中のパーセンテージより低い、請求項21又は22に記載の方法。 - 前記活性化材料がホルボール12−ミリスチン酸13−酢酸(PMA)溶液である、請求項21に記載の方法。
- 前記PMAが前記試料中0.001〜5μMの終濃度へと添加される、請求項22に記載の方法。
- 安定化を示すCD62p血小板のパーセンテージの前記変化が、フローサイトメトリーにより、式:
(パラメーターC−パラメーターA)>(パラメーターD−パラメーターB)
に従い測定され、
ここで、パラメーターAは、安定化試薬組成物を含まない、抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;
パラメーターBは、安定化試薬組成物と一緒に1時間インキュベートされた、抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;
パラメーターCは、前記PMAが0.001μM〜5μMの濃度へと添加され、且つ最大1時間インキュベートされている、安定化試薬組成物を含まない抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;そして
パラメーターDは、前記PMAが0.001μM〜5μMの濃度へと添加され、且つ最大1時間インキュベートされている、安定化試薬を含む抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージである、請求項23に記載の方法。 - 安定化試薬を含む血液中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージが、前記PMAの添加から最初の1時間20%超変化しない、請求項26に記載の方法。
- (a)第一の別個の成分として、液体又は粉末形態の1〜4個の炭素原子の脂肪族アルデヒド又は加水分解時にホルムアルデヒドを生成させる反応物;
(b)第二の別個の成分として、アンモニウム塩溶液を含んで成る溶液、ここで、前記成分は、前記組成物の安定化機能に有害に作用しない生理学的pHを有する;
(c)少なくとも1つのホスファターゼ酵素活性阻害剤;
(d)少なくとも1つのプロテアーゼ酵素活性阻害剤;及び
(e)身体から回収してすぐの血小板含有血液試料と前記混合物を接触させる前に、前記成分(a)〜(d)を混合するための説明書、
を含んで成るキット。 - 前記阻害剤(c)が(b)のアンモニウム塩溶液の一部として提供される、請求項28に記載のキット。
- 前記阻害剤(d)が(b)のアンモニウム塩溶液の一部として提供される、請求項28に記載のキット。
- 前記阻害剤(c)が、成分(a)、(b)及び(d)と異なる別個の成分として提供される、請求項28に記載のキット。
- 前記阻害剤(d)が、成分(a)、(b)及び(c)と異なる別個の成分として提供される、請求項28に記載のキット。
- 前記阻害剤(c)及び(d)が、成分(a)及び(b)と異なる別個の成分の組み合わせで提供される、請求項28に記載のキット。
- 前記成分(a)が1%ホルムアルデヒド水溶液である、請求項28に記載のキット。
- 前記成分(b)が緩衝液を含む、請求項28に記載のキット。
- 血小板モノクローナル抗体−色素接合体を更に含んで成る、請求項28に記載のキット。
- 血小板上のCD62p抗原発現の測定を実施するための説明書及び試薬を更に含んで成る、請求項28に記載のキット。
- 以下の、試料を含むのに適した容器、活性化した血小板の正常又は疾患に特有の値の適当なコントロール又は表;抗凝固剤又は凝固経路阻害剤、フローサイトメトリー解析の実施に適したモノクローナル抗体及びマーカー、並びにそれらの組み合わせ;前記試料にとって適当な希釈剤及び緩衝液、使い捨てのグローブ、除染用説明書、塗布用スティック又は容器、並びに試料調製カップ、から成る群から選択される追加の成分のうちの少なくとも1つを更に含んで成る、請求項28に記載のキット。
- 血液細胞安定化試薬の有効性を評価するための方法であって:
(a)細胞安定化試薬組成物で処理した血液試料を、血小板の物理的/酵素的変化を引き起こすことによって細胞応答を活性化する活性化材料と接触させることにより血小板の活性化を測定する段階;
(b)前記試料を20〜25℃で72時間貯蔵する段階;及び
(c)前記試料中の血小板上のCD62p発現の変化を、前記安定化試薬組成物で処理されてない試料中の血小板上のCD62pの発現と比較して決定する段階、を含んで成り、前記の試薬で処理された試料中のCD62p抗原を発現する血小板のパーセンテージが、同じ期間貯蔵された未処理試料中のパーセンテージより低い、方法。 - 前記細胞安定化試薬組成物が:
(a)多種のホルムアルデヒド−アンモニウム複合体を生成させる反応物;
(b)少なくとも1つのホスファターゼ酵素活性阻害剤;及び
(c)少なくとも1つのプロテアーゼ酵素活性阻害剤、
を含んで成る、請求項34に記載の方法。 - 前記活性化材料がホルボール12−ミリスチン酸13−酢酸(PMA)溶液である、請求項40に記載の方法。
- 前記PMAが前記試料中0.001〜5μMの終濃度へと添加される、請求項41に記載の方法。
- 前記血液試料が抗凝固剤又は凝固経路阻害剤で処理される、請求項42に記載の方法。
- 安定化を示すCD62p血小板のパーセンテージの前記変化が、フローサイトメトリーにより、式:
(パラメーターC−パラメーターA)>(パラメーターD−パラメーターB)
に従い測定され、
ここで、パラメーターAは、安定化試薬組成物を含まない、抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;
パラメーターBは、安定化試薬組成物と一緒に1時間インキュベートされた、抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;
パラメーターCは、前記PMAが0.001μM〜5μMの濃度へと添加され、且つ最大1時間インキュベートされている、安定化試薬組成物を含まない抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージであり;そして
パラメーターDは、前記PMAが0.001μM〜5μMの濃度へと添加され、且つ最大1時間インキュベートされている、安定化試薬を含む抗凝固処理された血液試料中のCD62pポジティブ血小板のパーセンテージである、請求項42に記載の方法。 - CD62pポジティブ血小板のパーセンテージの差異が、式パラメーターD−パラメーターBによって表される場合に、前記PMAの添加から最初の1時間以内に決定したその値の20%未満である、請求項44に記載の方法。
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