JP2005535561A5

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Publication number: JP2005535561A5
Application number: JP2003562152A
Authority: JP
Filing date: 2003-01-17
Publication date: 2006-03-30

Claims

グリコシル化され、且つ組換え体であるか、単離され、精製され又は合成されているアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンである請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するプロリル残基がヒドロキシル化されている請求項1又は請求項2に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するプロリル残基がヒドロキシル化されていない請求項１又は２に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項３又は４に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項５に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項６に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されている請求項７に記載のアディポネクチンポリペプチド。
グリコシル化が、グルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による請求項５〜８のいずれか１項に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項5に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基68に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１０に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基77に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１０に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１０に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基77に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１１に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１４に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１１に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１２に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基68に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項5に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基77に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１８に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１９に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項１８に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基77に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項5に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項２２に記載のアディポネクチンポリペプチド。
ヒトアディポネクチンのリシン残基101に対応する位置にα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシン残基を有する請求項5に記載のアディポネクチンポリペプチド。
リシン残基65、68、77及び101がすべてグリコシル化されている請求項2に記載のアディポネクチンポリペプチド。
リシン残基65、68、77及び101のいずれかでのグリコシル化が単一の糖部分又は複数の糖部分による請求項２５に記載のアディポネクチンポリペプチド。
リシン残基65、68、77及び101のそれぞれに1以上のグルコシルガラクトシル部分又はガラクトシルグルコシル部分を有する請求項2に記載のアディポネクチンポリペプチド。
アイソフォーム3である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
アイソフォーム4である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
アイソフォーム5である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
アイソフォーム6である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
医薬として許容される賦形剤、補助剤又は希釈剤からなる1つ又は複数の群と調合して哺乳動物患者への投与に適するようにした請求項１〜３１のいずれか１項に記載のアディポネクチンポリペプチド。
グリコシル化され、且つ組換え体であるか、単離され、精製され又は合成されているアディポネクチンポリペプチドを含む組成物。
アディポネクチンポリペプチドはヒトアディポネクチンである請求項３３に記載の組成物。
哺乳動物患者への投与に適するように、他の医薬として許容される賦形剤、補助剤、希釈剤等と共に、又は単独で、調製した請求項３３又は請求項３４に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンの残基91に対応するアディポネクチンポリペプチドの残基がヒドロキシプロリンである請求項３５に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンの残基91に対応するアディポネクチンポリペプチドの残基がヒドロキシプロリンではない請求項３５に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項３６又は３７に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項３８に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されている請求項３９に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されている請求項４０に記載の組成物。
グリコシル化はグルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による請求項３８〜４１のいずれか１項に記載の組成物。
アディポネクチンポリペプチドはリシン残基65、68、77及び101のそれぞれに１グルコシルガラクトシル部分又はガラクトシルグルコシル部分を含んで成る請求項３８に記載の組成物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する各残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンである請求項３８に記載の組成物。
リシン残基65、68、77及び101のいずれかでのグリコシル化が単一の糖部分又は複数の糖部分による請求項３８に記載の組成物。
アディポネクチンポリペプチドが天然の哺乳動物アディポネクチンポリペプチドの配列を有する請求項３３に記載の組成物。
1以上の非グリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームを実質的に欠くアディポネクチンポリペプチドを含む組成物。
アイソフォーム1を実質的に欠く請求項４７に記載の組成物。
アイソフォーム2を実質的に欠く請求項４７に記載の組成物。
一切の非グリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームを実質的に欠く請求項４９に記載の組成物。
支配的なアディポネクチンポリペプチド分子種が完全にグリコシル化されている、アディポネクチンポリペプチドを含む組成物。
Lys-65、68、77及び101がすべてグリコシル化されている請求項５１に記載の組成物。
複数のアディポネクチンポリペプチドアイソフォームを含む請求項５１に記載の組成物。
アイソフォーム3が組成物において支配的なアディポネクチンポリペプチドである請求項５１に記載の組成物。
アイソフォーム4が組成物において支配的なアディポネクチンポリペプチドである請求項５１に記載の組成物。
アイソフォーム5が組成物において支配的なアディポネクチンポリペプチドである請求項５１に記載の組成物。
アイソフォーム6が組成物において支配的なアディポネクチンポリペプチドである請求項５１に記載の組成物。
哺乳動物に投与するとインスリンの効果を増強する請求項３３に記載の組成物。
生理的濃度範囲を下回る血中インスリン濃度をして正常な生理的血中インスリン濃度並みの生物学的効果を誘発することを可能ならしめる効力を有する請求項３３に記載の組成物。
インスリンを追加的に含む請求項５８又は請求項５９に記載の組成物。
インスリンが約50pM〜約400pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る量又は濃度で存在する請求項６０に記載の組成物。
インスリンが約100pM〜約300pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る量又は濃度で存在する請求項６１に記載の組成物。
インスリンが約200pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る量又は濃度で存在する請求項６２に記載の組成物。
個体に投与したときに糖新生を阻害するグリコシル化アディポネクチンポリペプチドの組成物。
1μg/mL〜20μg/mLの血漿アディポネクチンポリペプチド濃度を誘発する効果をもつ請求項３３に記載の組成物。
1.9μg/mL〜17μg/mLの血漿アディポネクチンポリペプチド濃度を誘発する効果をもつ請求項６５に記載の組成物。
純度が約50%以上である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
純度が約80%以上である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
純度が約90%以上である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
純度が約95%以上である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
純度が約99%以上である請求項1に記載のアディポネクチンポリペプチド。
純度が約50%以上である請求項４４に記載の組成物。
純度が約80%以上である請求項４４に記載の組成物。
純度が約90%以上である請求項４４に記載の組成物。
純度が約95%以上である請求項４４に記載の組成物。
純度が約99%以上である請求項４４に記載の組成物。
個体を対象に病状の存在又は病状を発現しやすい素因を診断する方法であって、該個体のある特定アディポネクチンポリペプチドアイソフォームのレベル又は2以上のグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームの発現プロファイルを決定するステップ及び該発現プロファイルを、該病状を患っていない個体に特有の発現プロファイルと比較し、発現プロファイルの差異から該病状の存在又は該病状を発現しやすい素因を読み取るステップを含む方法。
個体を対象に病状の存在又は病状を発現しやすい素因を診断する方法であって、該個体のある特定アディポネクチンポリペプチドアイソフォームのレベル又は2以上のグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームの発現プロファイルを決定するステップ及び該発現プロファイルを、該病状を患っている個体に特有の発現プロファイルと比較し、発現プロファイルの類似性から該病状の存在又は該病状を発現しやすい素因を読み取るステップを含む方法。
使用する任意の1つ又は複数のアディポネクチンポリペプチドアイソフォームが請求項1に記載のグリコシル化アディポネクチンポリペプチドである請求項７７又は７８に記載の方法。
使用する任意の1つ又は複数のアディポネクチンポリペプチドアイソフォームがヒトアディポネクチンである請求項７７〜７９のいずれか１項に記載の方法。
個体がヒトである請求項７７〜８０のいずれか１項に記載の方法。
病状が高血糖症、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する代謝症候群、II型糖尿病、又は肥満症、高血圧を含む代謝症候群、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、虚血性心疾患又は多嚢胞性卵巣症候群である請求項７７〜８１のいずれか１項に記載の方法。
アディポネクチンポリペプチドが脂肪組織試料から得られる請求項７７〜８２のいずれか１項に記載の方法。
レベル又は発現パターンがグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームの発現パターンを定量又は評価することによって得られる請求項７７〜８３のいずれか１項に記載の方法。
評価方法が電気泳動、HPLC又は質量分析を用いる請求項７７〜８４のいずれか１項に記載の方法。
レベル又は発現パターンがグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームに対して特異的な抗体を使用して定量又は評価される請求項８４に記載の方法。
哺乳動物患者の
i) アディポネクチンポリペプチド調節若しくは異常インスリン感受性に関連する病状の処置、又は
ii) インスリンの効果の増強、又は
iii) 糖新生の阻害
に有効である医薬組成物又は薬物又は投与単位の調製への、グリコシル化アディポネクチンポリペプチドの(随意に医薬として許容される賦形剤、補助剤、希釈剤及び格納容器と一緒の)使用。
病状が高血糖症、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する代謝症候群、II型糖尿病、又は肥満症、高血圧を含む代謝症候群、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、虚血性心疾患又は多嚢胞性卵巣症候群である請求項８７に記載の使用。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドがヒトアディポネクチンである請求項８７又は８８に記載の使用。
アディポネクチンポリペプチドが次のうちの1つ又は複数から選択される請求項８７〜８９のいずれか１項に記載の使用:
i) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
ii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iv) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
v) グリコシル化がグルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による、i), ii), iii)及び／又はiv)に定義したアディポネクチンポリペプチド
vi) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンであるアディポネクチンポリペプチド、及び
vii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンではないアディポネクチンポリペプチド。
医薬組成物又は薬物又は投与単位がインスリンを追加的に含む請求項８７〜９０のいずれか１項に記載の使用。
インスリンが約50pM〜約400pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項９１に記載の使用。
インスリンが約100pM〜約300pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項９２に記載の使用。
インスリンが約200pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項９３に記載の使用。
少なくともグリコシル化アディポネクチンポリペプチドを入れた容器又は送達単位と、哺乳動物患者の
i) アディポネクチンポリペプチド調節に関連する病状の処置、又は
ii) インスリンの効果の増強、又は
iii) 糖新生の阻害
に有効である該グリコシル化アディポネクチンポリペプチドの使用説明書きとを含んで成る又は含む製造品。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドがヒトアディポネクチンである請求項９５に記載の製造品。
アディポネクチンポリペプチドが次のうちの1つ又は複数から選択される請求項９５又は９６に記載の製造品:
i) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
ii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iv) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
v) グリコシル化がグルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による、vi), ii), iii)及び／又はiv)に定義したアディポネクチンポリペプチド
vi) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンであるアディポネクチンポリペプチド、及び
vii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンではないアディポネクチンポリペプチド。
ヒト又は他の哺乳動物への投与又は自己投与時に、哺乳動物患者のアディポネクチンポリペプチド調節に関連する病状の処置への使用で効果をあげるに足る有効量のグリコシル化アディポネクチンポリペプチドを送達しうる製剤又は剤形。
インスリンを追加的に含む請求項９８に記載の製剤又は剤形。
インスリンが約50pM〜約400pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項９９に記載の製剤又は剤形。
インスリンが約100pM〜約300pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項１００に記載の製剤又は剤形。
インスリンが約200pMの血中インスリン濃度を誘発するに足る濃度である請求項１０１に記載の製剤又は剤形。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドがヒトアディポネクチンである請求項９８〜１０２のいずれか１項に記載の製剤又は剤形。
アディポネクチンポリペプチドが次のうちの1つ又は複数から選択される請求項９８〜１０３のいずれか１項に記載の製剤又は剤形:
i) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
ii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iv) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
v) グリコシル化がグルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による、vi), ii), iii)及び／又はiv)に定義したアディポネクチンポリペプチド
vi) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンであるアディポネクチンポリペプチド、及び
vii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンではないアディポネクチンポリペプチド。
a. アディポネクチンポリペプチド調節に関連する症状
b. インスリンの増強を必要とする症状、又は
c. 糖新生の阻害を必要とする症状、
に陥りやすい又は陥っている哺乳動物個体の処置をモニタリングする方法であって、
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応するアディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
のうちの1つを有するグリコシル化アディポネクチンポリペプチドの存在量を増加させるべく該個体方法をモニタリングするステップを含んで成る又は含む方法。
使用する任意の1つ又は複数のアディポネクチンポリペプチドアイソフォームが、(C)を有する[すなわち(A)と(B)の両方を有する]グリコシル化アディポネクチンポリペプチドである請求項１０５に記載の方法。
使用する任意の1つ又は複数のアディポネクチンポリペプチドアイソフォームがヒトアディポネクチンである請求項１０５又は１０６に記載の方法。
個体はヒトである請求項１０７に記載の方法。
症状が高血糖症、インスリン抵抗性、インスリン抵抗性に関連する代謝症候群、II型糖尿病、又は肥満症、高血圧を含む代謝症候群、動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、虚血性心疾患又は多嚢胞性卵巣症候群である請求項１０５〜１０８のいずれか１項に記載の方法。
アディポネクチンポリペプチドが脂肪組織試料から得られる請求項１０５〜１０９のいずれか１項に記載の方法。
レベル又は発現パターンがグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームの発現パターンを定量又は評価することによって得られる請求項１０５〜１１０のいずれか１項に記載の方法。
評価方法が電気泳動、HPLC又は質量分析を用いる請求項１０５〜１１１のいずれか１項に記載の方法。
レベル又は発現パターンがグリコシル化アディポネクチンポリペプチドアイソフォームに対して特異的な抗体を使用して定量又は評価される請求項１１１に記載の方法。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドを含んで成る組成物を調製する方法であって、
(a) グリコシル化の度合い又はタイプが異なる少なくとも2種類のアディポネクチンポリペプチドを含む第1組成物を獲得するステップ、及び
(b) アディポネクチンポリペプチドの形態を、少なくともある程度まではグリコシル化の度合い又はタイプに応じて分離し、もってアディポネクチンポリペプチドプロファイルが第1組成物とは異なる第2組成物を生成させる
ステップを含んで成る方法。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応するアディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
を有するアディポネクチンポリペプチドを第2組成物中に濃縮するか又は少なくとも実質的に単離する請求項１１４に記載の方法。
アディポネクチンポリペプチドがアディポネクチンポリペプチドをコードする組換えポリヌクレオチドの哺乳動物細胞中での発現によって獲得される請求項１１４又は１１５に記載の方法。
組換えポリヌクレオチドが図5に開示の配列をもつポリペプチド又はその生物活性断片又はその変異体をコードする請求項１１４〜１１６のいずれか１項に記載の方法。
アディポネクチンポリペプチドが動物組織から精製される請求項１１４〜１１７のいずれか１項に記載の方法。
動物がヒト、マウス、ラット、イヌ、ウシ、又はヒト以外の霊長類である請求項１１８に記載の方法。
組織が血清又は脂肪細胞である請求項１１８又は１１９に記載の方法。
分離が電気泳動法を含む請求項１１４〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
分離がクロマトグラフィーを含む請求項１１４〜１２０のいずれか１項に記載の方法。
第2組成物が
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応するアディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
のうち少なくとも1つを有するアディポネクチンポリペプチドの組成物、または該アディポネクチンポリペプチドを含む組成物である請求項１１４〜１２２のいずれか１項に記載の方法。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドを含む組成物を調製する方法によって調製される組成物であって、
(a) グリコシル化の度合い又はタイプが異なる少なくとも2種類のアディポネクチンポリペプチドを含む第1組成物を獲得するステップ、及び
(b) アディポネクチンポリペプチドの形態を、少なくともある程度まではグリコシル化の度合い又はタイプに応じて分離し、もってアディポネクチンポリペプチドプロファイルが第1組成物とは異なる第2組成物を生成させる
ステップを含む方法によって調製される組成物。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する該アディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
からなる群より選択されるグリコアイソフォームのアディポネクチンポリペプチドに対して特異的な抗体。
モノクローナル抗体である請求項１２５に記載の抗体。
2部位キャプチャーが可能である請求項１２５又は１２６に記載の抗体。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応するアディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基を有するアディポネクチンポリペプチド
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基を有するアディポネクチンポリペプチド、及び
(C) (A)と(B)の両方を有するアディポネクチンポリペプチド
からなる群より選択されるアディポネクチンポリペプチドのグリコアイソフォームに対して特異的な抗体を含む組成物。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応するアディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基を有するアディポネクチンポリペプチド
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基を有するアディポネクチンポリペプチド、及び
(C) (A)と(B)の両方を有するアディポネクチンポリペプチド
からなる群より選択されるアディポネクチンポリペプチドのグリコアイソフォームに対して特異的な抗体の産生に対して特異的なハイブリドーマ。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する該アディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
のうち1つを有するグリコシル化アディポネクチンポリペプチドのレベルを哺乳動物において高めるために有用な物質をスクリーニングする方法であって、該哺乳動物又はその組織又は1つ又は複数の細胞に、又は不特定の哺乳動物に投与して、そして前記哺乳動物又は哺乳動物組織又は1つ又は複数の細胞による該グリコシル化アディポネクチンポリペプチドの産生のあらゆる増強を決定及び／又は観察することを含む方法。
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する該アディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基、及び
(C) (A)と(B)の両方
のうち1つを有するグリコシル化アディポネクチンポリペプチドのレベルを高めるための有用な物質であって、該哺乳動物又はその組織に、又は不特定の哺乳動物に投与して、そうした哺乳動物又は哺乳動物組織による該グリコシル化アディポネクチンポリペプチドの産生のあらゆる増強を決定及び／又は観察することを含むスクリーニング方法によって同定される物質。
アディポネクチンポリペプチドのアイソフォームの混合物であって、ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化され、且つヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するプロリル残基がヒドロキシル化されているアイソフォームを、除去、変換又は合成により本質的構成要素とした、又は濃縮した混合物。
アディポネクチンポリペプチドのアイソフォームの混合物であって、ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化され、且つヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するプロリル残基がヒドロキシル化されていないアイソフォームを、除去、変換又は合成により本質的構成要素とした、又は濃縮した混合物。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されているアイソフォームを、除去、変換又は合成により本質的構成要素とした、又は濃縮したアディポネクチンポリペプチドのアイソフォーム。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化され、且つヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する位置にヒドロキシプロリル残基をもつアイソフォームを(除去、変換又は合成により)本質的構成要素とした、又は濃縮したアディポネクチンポリペプチドのアイソフォーム。
ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化され、且つヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する位置にヒドロキシプロリル残基をもたないアイソフォームを(除去、変換又は合成により)本質的構成要素とした、又は濃縮したアディポネクチンポリペプチドのアイソフォーム。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドを発現することができる1つ又は複数の細胞をスクリーニングする方法であって、前記1又は複数の細胞によって発現される特定アディポネクチンポリペプチドアイソフォームのレベル又は2以上のグリコシル化アディポネクチンポリペプチド・アイソフォームの発現プロファイルを同定及び/又は決定するステップ及び前記1又は複数の細胞を同定及び/又は精製及び/又は単離するステップを含む方法。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドがヒトアディポネクチンである請求項１３７に記載の方法。
アディポネクチンポリペプチドが次のうちの1つ又は複数から選択される請求項１３７又は１３８に記載の方法:
i) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
ii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する2以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する3以上のリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
iv) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する4つすべてのリシン残基がグリコシル化されているアディポネクチンポリペプチド
v) グリコシル化がグルコシルガラクトシル部分、グルコシルグルコシル部分、ガラクトシルグルコシル部分又はガラクトシルガラクトシル部分のいずれか1つ又は複数による、vi), ii), iii)及び／又はiv)に定義したアディポネクチンポリペプチド
vi) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンであるアディポネクチンポリペプチド、及び
vii) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンではないアディポネクチンポリペプチド。
任意の1アディポネクチンポリペプチドの同定及び/又は決定が
(A) ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する該アディポネクチンポリペプチドの1以上のグリコシル化リシン残基を有するアディポネクチンポリペプチド
(B) ヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応するヒドロキシル化プロリル残基を有するアディポネクチンポリペプチド、及び
(C) (A)と(B)の両方を有するアディポネクチンポリペプチド
からなる群より選択されるアディポネクチンポリペプチドのグリコアイソフォームに対して特異的である抗体を使用する請求項１３７〜１３９のいずれか１項に記載の方法。
抗体がモノクローナル抗体である請求項１４０に記載の方法。
抗体が、ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する各残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、且つヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンであるアディポネクチンポリペプチドに対して特異的である請求項１４０又は１４１に記載の方法。
抗体が、ヒトアディポネクチンのリシン残基65、68、77及び101に対応する各残基がα-1-2-グルコシルガラクトシル-O-ヒドロキシリシンであり、またヒトアディポネクチンのプロリン残基91に対応する残基がヒドロキシプロリンではないアディポネクチンポリペプチドに対して特異的である請求項１４０又は１４１に記載の方法。
グリコシル化アディポネクチンポリペプチドを発現することができる1つ又は複数の細胞をスクリーニングする方法であって、前記1又は複数の細胞によって発現される特定アディポネクチンポリペプチドアイソフォームのレベル又は2以上のグリコシル化アディポネクチンポリペプチド・アイソフォームの発現プロファイルを同定及び/又は決定するステップ及び前記1又は複数の細胞を同定及び/又は精製及び/又は単離するステップを含む方法によって同定及び/又は単離及び/又は精製される任意の1つ又は複数の細胞。
哺乳動物患者(ヒト又はヒト以外)の肝疾患若しくはアルコール性肝疾患及び/又は肝疾患若しくはアルコール性肝疾患の任意の特徴の処置、予防及び/又は逆転への使用に有効な投与単位又は医薬組成物の製造への、アディポネクチン及び/又はアディポネクチンアゴニストの、他の一又は複数の材料(賦形剤、補助剤、希釈剤等及び／又は投与単位を規定する容器)と一緒の使用。
急性肝疾患、慢性肝疾患、肝臓の炎症、肝臓の機能障害、脂肪肝(肝脂肪症)、肝線維症、肝硬変症、肝臓の壊死、肝細胞壊死、アルコール性肝疾患、アルコール性肝脂肪症、アルコール性肝炎、アルコール性肝壊死、アルコール性肝硬変症、肝壊死、肝脂肪症、糖尿病に合併する肝脂肪症、高脂肪食に関連する肝脂肪症、脂質代謝異常に関連する肝脂肪症、任意の状態に起因する肝炎、任意の状態に起因する肝壊死、急性肝炎、慢性肝炎、慢性活動性肝炎、ウイルス感染症または肝臓の炎症に続発する肝炎、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎、G型肝炎、任意の薬物又は毒素の作用に関連する肝炎、胆汁うっ滞に関連する肝炎又は肝機能障害、原発性胆汁性肝硬変症、肝肉芽腫症、及び/又は高組織又は血中濃度の腫瘍壊死因子αが病因となっているような状態より選択される任意の状態の処置、予防及び/又は逆転への使用に有効な投与単位又は医薬組成物の製造への、アディポネクチン及び/又はアディポネクチンアゴニストの、他の一又は複数の材料(賦形剤、補助剤、希釈剤等及び／又は投与単位を規定する容器)と一緒の使用であって、患者に対してアディポネクチン及び/又はそのアディポネクチンアゴニストを投与することを含んで成る又は含む使用。
哺乳動物がヒトであり、アディポネクチンがヒトアディポネクチンである請求項１４５又は１４６に記載の使用。
アディポネクチンは完全長である請求項１４５〜１４７のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチンはグリコシル化されている請求項１４５〜１４８のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチンはリシン残基65、68、77及び101に対応する1つ又は複数の残基でグリコシル化されたヒトアディポネクチンである請求項１４５〜１４９のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチン製剤を非経口投与に適した様式で調製する請求項１４５〜１５０のいずれか１項に記載の使用。
製造品であって、
アディポネクチン及び/又はアディポネクチンアゴニストを入れた容器; 及び
肝疾患若しくはアルコール性肝疾患及び/又は肝疾患若しくはアルコール性肝疾患の任意の特徴を処置、予防又は逆転するためのアディポネクチン又はアディポネクチンアゴニストの(たとえば該容器に入れた状態での)使用に関する説明書き
を含んで成る又は含む製造品。
哺乳動物患者のアディポネクチンを測定する方法であって、血液又は組織中のアディポネクチン濃度をアッセイするステップを含んで成る又は含む方法。
濃度が放射線イムノアッセイ(RIA)及び/又はELISAなどの免疫学的方法によって決定される請求項１５３に記載の方法。
組織が脂肪組織である請求項１５３又は１５４に記載の方法。
哺乳動物患者のアディポネクチンを測定する方法であって、血液又は組織中のアディポネクチンmRNA濃度をアッセイするステップを含んで成る又は含む方法。
アディポネクチンmRNA濃度がRT-PCR、ノーザン法、in situハイブリダイゼーション及び/又は放射線イムノアッセイ(RIA)法によって決定される、請求項１５６に記載の方法。
組織は脂肪組織である請求項１５６又は１５７に記載の方法。
哺乳動物患者のアディポネクチンを測定することができるアッセイであって、該哺乳動物患者から血液又は組織試料を獲得するステップ、試料を調製するステップ、血液又は組織中のアディポネクチン濃度をアッセイするステップを含んで成る又は含むアッセイ。
濃度が放射線イムノアッセイ(RIA)及び/又はELISAなどの免疫学的方法によって決定される、請求項１５９に記載のアッセイ。
TNF-αレベルの抑制への使用に有効な剤形又は医薬組成物の製造への、アディポネクチン及び/又はアディポネクチン作用部位のアゴニストの、他の1又は複数の材料(賦形剤、補助剤、希釈剤等及び／又は投与単位を規定する容器)と一緒の、使用。
TNF-αmRNAレベルの抑制への使用に有効な剤形又は医薬組成物の製造への、アディポネクチン及び/又はアディポネクチン作用部位のアゴニストの、他の1又は複数の材料(賦形剤、補助剤、希釈剤等及び／又は投与単位を規定する容器)と一緒の、使用。
TNF-α疾患又は障害及び/又はTNF-α疾患又は障害の何らかの特徴の処置、予防及び/又は逆転への使用に有効な剤形又は医薬組成物の製造への、アディポネクチン及び/又はアディポネクチン作用部位のアゴニストの、他の1又は複数の材料(賦形剤、補助剤、希釈剤等及び／又は投与単位を規定する容器)と一緒の、使用。
次のうちいずれか1つ又は複数の症状に関して有利な反応を誘発するための請求項１６１〜１６３のいずれか１項に記載の使用: 炎症性疾患、循環器系疾患、門脈圧亢進症、肺高血圧症、アレルギー性疾患、クローン病、自己免疫性溶血性貧血、乾癬、肝疾患、膵疾患、神経変性病、中枢神経障害、毒素血症、更年期障害、妊娠中毒症、脂肪過多症、高脂質血症、高コレステロール血症、耐糖能異常、充実性腫瘍、がん腫と付随の悪液質、内分泌疾患、クロイツフェルト-ヤコブ病、ウイルス感染症、経皮術後冠動脈血管形成術、血管肥大又は閉塞、PTCA/ステント/バイパス手術後血管再閉塞/再狭窄、介入後血管肥大又は閉塞、移植誘発性血管障害及び拒絶反応の抑制、臓器又は組織移植及び自己免疫疾患に続く拒絶反応の発現、腫瘍の処置及び拒絶反応の処置予防に関連するショック関連症状を解消又は緩和するためのTNF生成に関連する副作用、透析性低血圧症、緑内障、高眼圧、重症筋無力症、慢性疲労、骨の病気、神経障害(個別神経、神経根、脊髄及び/又は脳への外傷、傷害、圧迫を含む)、TNF-α誘発インスリン抵抗性、細胞死異常、糖尿病又はストレス高血糖症の合併症、慢性閉塞性肺疾患、慢性気管支炎及び気腫。
哺乳動物がヒトであり、且つアディポネクチンがヒトアディポネクチンである請求項１６１〜１６４のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチンが完全長である請求項１６１〜１６５のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチンがグリコシル化されている請求項１６１〜１６６のいずれか１項に記載の使用。
アディポネクチンがリシン残基65、68、77及び101に対応する1以上の残基でグリコシル化されたヒトアディポネクチンである請求項１６１〜１６７のいずれか１項に記載の使用。
製造品であって、
アディポネクチン及び/又はアディポネクチン作用部位のアゴニストを入れた容器;
TNF-αレベル抑制への使用に有効であるアディポネクチン又はアディポネクチン作用部位のアゴニストの(たとえば該容器に入れた状態での)使用に関する説明書き
を含んで成る又は含む製造品。
製造品であって、
アディポネクチン及び/又はアディポネクチン作用部位のアゴニストを入れた容器;
TNF-α疾患又は障害及び/又はTNF-α疾患又は障害の何らかの特徴の処置、予防及び/又は逆転のためのアディポネクチン又はアディポネクチン作用部位のアゴニストの(たとえば該容器に入れた状態での)使用に関する説明書き
を含んで成る又は含む製造品。