JP2005533021A - 肝炎の治療方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年5月17日に出願された米国特許仮出願第60/381,527号(これは全体が参照として本明細書に組み入れられる)に対する優先権を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所(National Institutes of Health)助成金番号第R01-GM-44100、HL 58688、HL55330、HL60234、およびAI42365号により、政府の援助を受けて実施された。米国政府は本発明について一定の権利を保有する。
本発明は肝炎の治療に関する。
一酸化炭素気体は高濃度では有毒である。しかし、現在、この気体は重要なシグナル伝達分子として認識されている(Vermaら、Science 259: 381-384, 1993)。さらに、一酸化炭素は脳(Id.)における神経メッセンジャー分子として、および視床下部における神経内分泌調節物質として機能することが示唆されている(Pozzoliら、Endocrinology 735: 2314-2317, 1994)。一酸化窒素(NO)と同じく、一酸化炭素は平滑筋弛緩剤であり(Utzら、Biochem Pharmacol. 47: 195-201, 1991;Christodoulidesら、Circulation 97: 2306-9, 1995)、血小板凝集を阻害する(Mansouriら、Thromb Haemost. 48: 286-8, 1982)。低濃度の一酸化炭素(CO)の吸入は、いくつかのモデルにおいて抗炎症作用を持つことが示されている。
本発明は、一部、COの投与により肝炎の発症から保護することができるという発見に基づく。
患者にHO-1またはフェリチンを誘導する段階;患者に組換え型HO-1またはフェリチンを発現させる段階;およびHO-1、ビリルビン、ビリベルジン、フェリチンもしくはアポフェリチン、鉄、デスフェロキサミン、または鉄デキストランを含む薬学的組成物を患者に投与する段階。肝炎の治療または予防のための医用薬剤の調製におけるCOおよび上記の薬剤のいずれかの使用も、も企図される。
本明細書で用いられる「一酸化炭素」(または「CO」)という用語は、気体状態の一酸化炭素分子、圧縮されて液体となった一酸化炭素分子、または水溶液に溶解した一酸化炭素分子を示す。「一酸化炭素組成物」および「一酸化炭素を含む薬学的組成物」という用語は、本明細書を通して、患者および/または例えば肝臓などの臓器に投与することのできる一酸化炭素を含む気体または液体組成物を表すために用いられる。当業者は、例えば気体状、液体状、または気体および液体状双方、などのいずれの薬学的組成物の形態が所与の適用に好ましいかを認識すると考えられる。
一酸化炭素組成物は気体一酸化炭素組成物とすることができる。本発明の方法において有用な圧縮または加圧された気体は、市販の供給元から圧縮気体の保存に適した任意の型の容器で入手することができる。例えば、圧縮または加圧気体は、医療用の酸素のような圧縮気体を供給する供給元から入手することができる。本明細書で用いられる「医療用」気体という用語は、本明細書で定義される患者への投与に適した気体を示す。本発明の方法において用いられるCOを含む加圧気体は、NOおよびO2が一緒に貯蔵できないことを除いて、所望の最終組成物のすべての気体(CO、He、NO、CO2、O2、N2など)が同一の容器に入れられた状態で提供されることができる。任意で、本発明の方法は個々の気体を含む多くの容器を用いて実施することができる。例えば、他の気体を含むか、または含まない一酸化炭素を含む単一の容器が提供されてもよく、その容器の内容物は選択的に室内の空気、または例えば酸素、窒素、二酸化炭素、圧縮空気もしくはその他の適切な気体もしくはその混合物を含む容器など、その他の容器の内容物と混合することが可能である。
一酸化炭素組成物は液体一酸化炭素組成物とすることもできる。液体は、気体を液体に溶解させる技術分野において既知の任意の方法によって、一酸化炭素組成物とすることができる。例えば、液体をいわゆる「CO2インキュベーター」に入れて、液体内で所望の一酸化炭素濃度に達するまで、好ましくは二酸化炭素と平衡させた一酸化炭素の連続流に曝すことができる。もう一つの例として、液体内の所望の一酸化炭素濃度に達するまで、一酸化炭素気体を直接液体に「通気(bubbled)」することができる。所与の水溶液に溶解することのできる一酸化炭素の量は温度の低下に伴って増加する。さらにもう一つの例として、適切な液体を気体を拡散させるチューブに通してもよく、そのチューブを一酸化炭素を含む雰囲気に通す(例えば、体外膜型酸素供給装置のような装置を使用)。一酸化炭素は液体に拡散して、液体一酸化炭素組成物を作製する。
患者は、患者への気体および/または液体の投与に関する技術分野において既知の任意の方法によって一酸化炭素組成物を投与されうる。一酸化炭素組成物は、肝炎と診断された患者または肝炎の危険性があると判断された患者に対して投与することができる。本発明は、(例えば、吸入および/または経口摂取による)液体または気体の一酸化炭素組成物の患者への全身投与、および(例えば腹腔への誘導による)患者の肝臓への局所投与を企図する。
気体一酸化炭素組成物は、例えば肝炎と診断された患者または肝炎の危険性があると判断された患者などの患者に対して全身性に送達することが可能である。気体一酸化炭素組成物は、典型的に口または鼻道を介しての吸入によって肺に投与され、そこで一酸化炭素は患者の血流中に容易に吸収される。治療用の気体組成物中に用いられる活性化合物(CO)の濃度は、一酸化炭素の吸収、分布、不活化、および(一般に呼吸を介しての)排出の速度、ならびに当業者に既知のその他の要因に依存する。任意の特定の患者では、個々の必要性および組成物の投与を実施または監督する者の専門的判断に従って、期間を通して具体的な投与計画を調整しなければならない点、ならびに、本明細書に示される濃度範囲はあくまで例示的なものであって、主張される組成物の範囲または実践を制限することを意図しない点がさらに理解されるべきである。患者の至適治療を確保するために、治療をモニターしてCOの用量を調節することができる。本発明では、例えば患者の肝炎の程度または持続性などに応じて、一酸化炭素の急性、亜急性および長期投与が企図される。一酸化炭素は、状態の治療および意図する薬学的または生物学的効果の発現に十分な期間(無期限を含む)、患者に送達することができる。
医療用一酸化炭素(濃度は変化しうる)は、標準圧縮気体タンク中の空気またはもう一つの酸素含有気体(例えば、21%O2、79%N2)と混合して購入することができる。医療用一酸化炭素は無反応性であり、本発明の方法に必要な濃度は可燃性範囲(空気中10%)を十分に下回る。病院設備において、その気体はおそらくベッドサイドに運搬されて、ブレンダー内で酸素または家の空気(house air)と所望の濃度のppm(百万分率)に混合されると考えられる。患者は、患者の快適さおよび必要性に基づく流速に設定された人工呼吸装置を介してその混合気体を吸入する。これは肺図式計算法(pulmonary graphics)(即ち、呼吸数、一回換気量など)によって定められる。患者が所望の量よりも多い一酸化炭素を不必要に吸入することを防ぐためのフェールセーフ機構を送達システム内に設計することができる。患者の一酸化炭素量は、(1)静脈血において測定することのできるカルボキシヘモグロビン(COHb)、および(2)人工呼吸装置のサイドポートから回収される呼気中一酸化炭素を測定することによってモニターすることができる。一酸化炭素曝露は、患者の健康状態およびマーカーの基準に基づいて調節することができる。必要ならば、100%O2吸入に切り替えることによって患者から一酸化炭素を洗い出すことができる。一酸化炭素は代謝されず;従って、ごく一部がCO2に転換されるのを除いて、吸入されるものはすべて最終的には呼出される。重大な低酸素状態を起こすことなく一酸化炭素の治療的送達を提供するために、一酸化炭素は任意の量のO2と混合することもできる。
フェースマスクまたはテントを用いて患者に受動吸入させるために、一酸化炭素を含む混合気体は上記のように調製される。吸入濃度は変更することができ、100%O2に切り替えるだけで洗い出すことができる。一酸化炭素値のモニタリングは、過度に高濃度の一酸化炭素が吸入されることを防ぐフェールセーフメカニズムを用いて、マスクまたはテントの位置またはその近傍で行われる。
圧縮一酸化炭素は移動用吸入装置に充填することが可能であり、例えば病院設備内にいないレシピエントの間欠的投与を可能とするために測定された用量を吸入させることができる。異なる濃度の一酸化炭素を容器に充填することが可能である。装置は、開閉弁(on-off valve)および標準的投与計画に従ってまたは必要に応じて患者がCOを吸入するチューブを備えた適宜希釈されたCOの小型タンク(例えば、5kg未満)のように、単純にすることができる。
一酸化炭素の送達には、O2の送達およびCO2の除去用に設計された人工肺(血液中の気体交換のためのカテーテル装置)を使用することができる。埋め込む場合、カテーテルを挿入して大きな静脈の一つに留置し、全身送達または局所部位に所与の濃度の一酸化炭素を送達することができる。送達は、高濃度の一酸化炭素を肝臓の近位などの手技の部位に限局的に短期間送達するか(この高濃度は血流中で速やかに希釈される)、または低濃度の一酸化炭素を比較的長期間曝露することができる(例えば、Hattlerら、Artif. Organs 18 (11): 806-812 (1994);およびGolobら、ASAIO J., 47 (5): 432-437 (2001)を参照されたい。)。
一部の例では、患者の全身を一酸化炭素に曝露することが望ましい。患者を、一酸化炭素(患者を危険に曝さない濃度、または危険性が許容可能であって周囲の人が曝露される危険のない濃度)を満たした気密チャンバーに収容する。曝露終了後、チャンバーに空気(例えば、21%O2、79%N2)をフラッシュすることが可能であり、患者が曝露装置から出ることを許可する前に一酸化炭素が残っていないことを確認するために試料を一酸化炭素分析装置で分析することができる。
本発明は、経口送達ならびに/または患者への静脈内注入、動脈内注入、腹腔内注入および/もしくは皮下注入など、患者への全身送達用の一酸化炭素含有水溶液が作製できることをさらに企図する。例えば、CO飽和リンガー液のような液体CO組成物を、肝炎患者または肝炎の危険性を持つ患者に注入することができる。またはもしくは加えて、COで部分的にまたは完全に飽和した全血(または血液成分(partial brood))を患者に注入することができる。
または、もしくは加えて、一酸化炭素組成物は、肝臓、例えば肝臓全体またはその一部に直接適用することができる。気体組成物は、患者への気体通気に関する技術分野において既知の任意の方法によって患者の肝臓に直接適用することができる。例えば、二酸化炭素などの気体は、腹腔鏡検査の手技中に検査を容易にするためにしばしば患者の腹腔に通気される(例えば、Oxford Textbook of Surgery, MorrisおよびMalt編、Oxford University Press (1994)を参照されたい)。当業者は、一酸化炭素組成物を患者の肝臓に直接投与するために同様の方法が使用できることを認識すると考えられる。
COの投与と組み合わせた、ヘモキシゲナーゼ-1(HO-1)の誘導または発現も本発明により企図される。例えば、HO-1は肝炎患者または肝炎の危険性を有する患者において誘導することができる。本明細書で用いられるように、「誘導(された)」という用語は、単離された細胞、または組織、臓器もしくは個体の細胞においてHO-1などのタンパク質をコードするその細胞自身の内因性(例えば、非組換え)遺伝子を用いてそのタンパク質の産生の増加を惹起することを意味する。
動物
8〜12週齢の雄性C57BL/6J(Charles River Laboratories, Bar Harbor, ME)のinos-/-マウスおよび野生型同腹子(University of Pittsburghにて繁殖/維持)をインビボにおける実験に使用した。
マウスの群にTNF-α/D-galを投与した(0.3μg/8mg/マウス、それぞれ腹腔内投与)。実験条件に応じて、数匹のマウスにCO(250ppm)、選択的NOドナーであるO2-ビニル1-(ピロリジン-1-イル)-1-ジアゼン-1-イウム-1,2-ジオレート(V-PYRRO;10mg/kg、皮下注射(s.c.)、Alexis Biochem., San Diego, CA)、またはコバルトプロトポルフィリン(CoPP、5mg/kg、腹腔内投与(i.p.)、Frontier Scientific, Logan, UT)を投与した。さらに、指定される場合は、iNOSの選択的阻害剤であるL-N6-(1-イミノエチル)-リシン二塩酸塩(L-NIL;5mg/kg i.p.、Alexis Biochemicals)、またはHO-1阻害剤のプロトポルフィリンスズ(SnPP;50μmol/kg、i.p.、Frontier Scientific)を投与した。指示される場合は、アセトアミノフェン(Sigma Chem. Co.;St Louis, MO)を投与した(500mg/kg、i.p.)。
マウス一次肝細胞は、Kimら(J. Biol. Chem. 272: 1402-1411 (1997))に記載されるようにC57BL/6Jのmkk3-/-、inos-/-(自家繁殖コロニー)、またはhmox-1-/-マウスから採取した。肝細胞は、採取から1〜3日後に使用した。
細胞死を誘発するために、細胞をTNF-α(10ng/ml)およびアクチノマイシン-D(Act-D;200ng/ml、Sigma Chemical Co. St. Louis, MO)で処理した。TNF-α/ActD処理は、一次肝細胞に細胞死、特にアポトーシスを誘発することが実証されている(例えば、Kimら(J.Biol.Chem. 272: 1402-1411 (1997)を参照されたい)。肝細胞を、CO、NOドナーであるs-ニトロソ-N-アセチル-ペニシラミン(SNAP;250〜750μM)、および/または指示される場合は追加の薬学的物質で処理した。TNF-α/ActD処理の12時間後に細胞を洗って、既述(Id.)のように生存度を調べるためにクリスタルバイオレットで染色した。指示される場合は、iNOSのインビトロにおける選択的阻害剤であるL-N5-(1-イミノエチル)-オルニチン-2HCl(LNIO;1〜2mM;Calbiochem, San Diego, CA)で処理した。
いくつかの実験において、TNF-α/ActD処理の12時間前にアデノウイルスベクター(10pfu/細胞)を用いたIκBαスーパーレプレッサー(Hellerbrandら、Hepatology 27: 1285-1295 (1998))またはβ-ガラクトシダーゼの遺伝子導入が実施された。NF-κBの活性化は、Chowら(J. Biol. Chem. 274: 10689-10692 (1999))に記載されるようにルシフェラーゼレポーターアッセイ法を用いて評価した。簡潔に言えば、リポフェクチン(商標)(Invitrogen, Carlsbad, CA)を製造業者の指示通りに用いてNF-κBレポーター構築物(pGL3-κβルシフェラーゼ、100ng/ウェル;およびpIEP-Lac-z 0.5μg/ウェル)を肝細胞に同時トランスフェクトした。iNOS発現の評価は、Lowensteinら(Proc.Natl.Acad.Sci U.S.A 90: 9730-9734 (1993))に記載されるようにルシフェラーゼレポーターアッセイ法を用いて行った。簡潔に言えば、上記の通りiNOSプロモーターレポーター構築物(pXP2;1μg/ウェル)およびpIEP-LacZ(0.5μg/ウェル)を肝細胞に同時トランスフェクトした。
上記のように肝細胞にプラスミドをトランスフェクトして、トランスフェクションの24時間後に様々な刺激を与えた。ルシフェラーゼアッセイキット(Promega, Madison, WI)およびBertholdルミノメーターを用いて、処理開始後6時間にルシフェラーゼ活性(任意単位(A.U.)として報告される)をアッセイした。結果は、トランスフェクション効率およびタンパク質濃度に関して補正した。
処理後に肝細胞から核を抽出した。二本鎖DNAのNF-κBコンセンサス配列
;Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)を[δ-32P]-ATPで標識して、総核タンパク質5mgと共にインキュベートした。スーパーシフトの有無を調べるために、p65/RelAまたはp50に対する抗体(Santa Cruz Biotech)の存在下において数回インキュベートした。電気泳動移動度シフトアッセイ法(EMSA)は、Taylorら(J.Biol.Chem. 273:15148-15156 (1998))の通りに実施した。
培養物の一次肝細胞または肝ホモジネート由来の一次肝細胞に対して、iNOSに対する抗体(Transduction Laboratories, Lexington, Kentucky;1:1000)、HO-1に対する抗体(Calbiochem;1:2000)、またはβ-アクチンに対する抗体(Sigma Chemical;1:5000)を用いてウェスタンブロット分析を実施した。SDS-PAGEについては、各ウェル当たり細胞培養実験におけるタンパク質30μg、または肝ホモジネートに由来するタンパク質100μgをロードする。
組織学および免疫組織化学については、肝臓を2%パラホルムアルデヒドで固定した後、液体窒素で軽く凍結した。次に、肝臓を薄切して(厚さ7ミクロン)、ヘマトキシリンおよびエオジン(H&E)で染色した。肝臓の切片は、キットを製造業者(Promega)の説明書に従って用いてTUNELおよび活性化カスパーゼ-3に関しても染色した。iNOS免疫細胞化学のための切片は、0.2%ウシ血清アルブミンを含む5%ヤギ血清でブロッキングした。その後、切片を抗iNOS抗体(Transduction Laboratories;1:300)と共に室温で1時間インキュベートした後、洗浄して、Alexa-488(Molecular Probes, Eugene, OR)結合二次抗体を用いてプローブした。核はヘキスト色素で染色した。画像は、Olympus Provus顕微鏡を用いて得た。ゼラチン処理したカバーガラスに培養物の肝細胞を載せて、示された通りに刺激した後、0.1%トリトンX-100を含む2%パラホルムアルデヒド中で固定した。ブロッキングおよび染色は、抗p65/RelA抗体(Santa Cruz Biotechnology;1:350)を用いた点を除いて、肝切片と同様であった。
動物を、250ppmの濃度のCOに曝露した。簡潔に言うと、空気中1%COをステンレススチール製混合シリンダー内で空気(21%酸素)と混合した後、3.70ft3のガラス製曝露チャンバー内に12L/分の流速で誘導した。CO分析装置(Interscan, Chatsworth, CA)を用いて、チャンバー内のCO値を連続的に測定した。CO濃度は常に250ppmに維持された。マウスは、必要に応じて曝露チャンバーに収容した。
HO-1が急性肝不全に対して保護作用を示すか否かについて検討した。結果を図1に示す。コバルトプロトポルフィリン(5mg/kg、i.p.)を雄性C57BL/6Jマウスに投与した。24時間後に、TNF-α/D-galをマウスに投与した(それぞれ0.3μg/8mg/マウス、i.p.)。TNF-α/D-galの投与8時間後に、マウスの血清アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)値を測定した。血清ALT値により測定される通り、HO-1の誘導によって肝損傷が予防された。
外因性COがインビトロにおける肝細胞の細胞死に対して保護作用を示すか否かについて検討した。結果を図2および3に示す。図2に示されるデータを得るために、TNF-α/Act-D(それぞれ、10ng/200ml)の添加前にCO(250ppm)と共に1時間(すべての実験における標準的前処理時間)、マウスの肝細胞をプレインキュベートした。細胞は、実験期間を通してCO内に維持した。12時間後、細胞の生存度をKimら(J.Biol.Chem. 272: 1402-1411 (1997))に記載される通りに測定した。アデノウイルス実験では、TNF-α/ActDの添加前に10pfu/細胞のアデノウイルスと共に肝細胞を一晩インキュベートして、その後、クリスタルバイオレットを用いて生存度をアッセイした。シグナル伝達分子であるグアニリル酸シクラーゼおよびp38 MAPKの役割もこのモデルにて検討した。cGMPの役割を評価してNF-κBの役割を確認するために、肝細胞を可溶性グアニル酸シクラーゼ(sGC)阻害剤である1H-[1,2,4]オキサジアゾロ[4,3-a]キノキサリン-1-オン(ODQ;Calbiochem;2〜10μM)またはNF-κB阻害剤であるBAY 11-7082(10μM)で別々に処理した。細胞は、COを用いた1時間の前処理前に1時間、これらの阻害剤で処理した。続いて、TNF-α/ActDを加えて、12時間後に細胞の生存度を調べた。COに惹起される保護にはNF-κB活性化が重要であり、cGMPは関与しなかった。COへの曝露は、CO非存在時よりも細胞死を有意に減少させた(*p<0.01)。
CO誘発性の肝細胞保護作用がNF-κBに依存するか否かを調べた。図4、5、および6A〜6Cは、それぞれ、NF-κBルシフェラーゼレポーターアッセイ活性、EMSA、およびRelA/p65核移行に関する免疫染色により測定される通り、COがマウス肝細胞におけるNF-κB核移行およびDNA結合の増加を誘発したことを例証するデータを示す。
CO介在性の肝細胞保護作用がiNOSの発現およびNOの発生を必要とするか否かを調べた。結果を図7、8および9に示す。
劇症肝不全のTNF-α/D-galモデルにおいて、CO吸入剤が肝損傷からマウスを保護するか否かを調べた。結果を図10および11A〜11Hに示す。
イムノブロッティング技術および免疫組織化学を用いて、TNF-α/D-galの投与後にCO曝露したマウスの肝臓において肝臓のiNOSタンパク質値が増大するか否かを調べた。さらに、iNOS発現が機能的役割を持つか否かを明らかにするために、選択的iNOS阻害剤であるL-NIL(10mg/kg、i.p.;2時間毎に投与)で処理したinos-/-マウスまたは野生型マウスに対してCOが保護作用を示すか否かを調べた。結果を図12、13A〜13Dおよび14に示す。
COおよびNOがHO-1依存性メカニズムを介して急性肝不全からの保護作用を示すか否かを調べた。データを図15、16、17および18に示す。
CO吸入がアセトアミノフェン(APAP)誘発性肝炎に対して保護作用を示すか否かを調べた。データを図21に示す。
次の実施例は、肝炎と診断された患者の治療に用いるためのプロトコールを示す。この実施例は、例えば肝臓を移植する手術などの外科的手技の実施前、実施中および/または実施後に患者を治療するためのプロトコールを示す。当業者は、本明細書に述べられるプロトコールは患者の個々の要求に基づいて適合させることが可能であり、その他の任意の肝炎治療と併用するために適合させることができることを認識する。
COを用いた患者の治療は、例えば、ウイルス感染および/またはアルコール乱用によって惹起される肝炎など、患者が肝炎と診断される当日に開始することができる。患者は、当技術分野において既知の任意の方法を用いて医師によって診断されうる。例えば、医師は血清ALT値を調べるための検査および患者が特定のウイルス(例えば、既知のいずれかの肝炎ウイルス)に感染しているか否かを調べるための検査などの、血液検査から得られるデータを用いてこのような診断を下すことができる。さらに、医師はこのよな診断を下す際に患者の病歴を考慮してもよい(例えば、患者がアルコール中毒者または長期薬物使用者であるか否かを検討することによって)。患者は、約250〜500ppmの濃度のCOを1日1時間吸入することができる。この治療は約30日間、または患者がもはや肝炎でないかもしくは肝炎の危険性がないと診断されるまで、継続することができる。
肝臓ドナーの治療
肝臓またはその一部の採取前に、ドナーを1時間、一酸化炭素吸入(250ppm)で治療することができる。治療は、10ppmから1000ppmまでの範囲の用量で、1時間から6時間の範囲の期間、または脳死(死体)ドナーを扱うことが可能となる時期から臓器が摘出される時期までの全期間、行うことができる。ヒトドナーの場合は、脳死であることの宣言後可能な限り速やかに治療を開始しなければならない。いくつかの適用においては、脳死前に投与が開始されることが望ましい可能性がある。
ドナーから肝臓を採取する前に、肝臓がまだドナー体内にある状態で、緩衝液または培地などの溶液で肝臓を洗い流すかまたは還流することができる。目的は、一酸化炭素含有量を飽和状態に維持するために、一酸化炭素で飽和して一酸化炭素雰囲気中に維持された溶液で肝臓を洗い流すことである。洗い流しは、少なくとも10分間、例えば、1時間、数時間またはそれよりも長い時間、実施することができる。溶液は、理想的には肝臓(またはその一部)の細胞に可能な最大濃度の一酸化炭素を送達するべきである。
肝臓は、ドナーから摘出された時点からレシピエントに移植される時点まで一酸化炭素を含む培地に保存することができる。これは、肝臓をCOを含む培地中に維持することによって、または肝臓をそのような培地で還流することによって行うことができる。これは動物体内ではなくエクスビボで実施されるので、COで飽和した培地を維持するために極めて高濃度のCO気体を使用することができる(例えば、10000ppm)。
COを用いたレシピエントの治療は、手術開始の少なくとも30分前の移植当日に開始することができる。または、レシピエント体内での臓器再灌流の少なくとも30分前に開始することができる。これは少なくとも30分間、例えば1時間継続することができる。10ppmから3000ppmの一酸化炭素用量を、例えば数分または数時間などの様々な時間にわたって送達することが可能であり、移植当日または移植した後日に投与することができる。例えば、患者は、例えば3000ppmの濃度の一酸化炭素を連続10秒間ずつ3回にわたって息を止めて吸入することができる。または、これよりも低い濃度の一酸化炭素を、息こらえではなく通常の呼吸にてより長い期間、間欠的または常時、送達することができる。カルボキシヘモグロビン濃度は、患者に対する適切な一酸化炭素投与の目安として利用することができる。通常、レシピエントに対する治療は、移植を必要とする患者が許容できる危険性を生じると考えられる値を超えてカルボキシヘモグロビン値を上昇させるべきではない。
Claims (26)
- 以下の段階を含む、患者の肝炎を治療する方法:
肝炎と診断される患者を同定する段階;および
患者における肝炎の治療に有効な量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を患者に投与する段階。 - 薬学的組成物が気体状であり、吸入によって患者に投与される、請求項1記載の方法。
- 薬学的組成物が液体状であり、経口的に患者に投与される、請求項1記載の方法。
- 薬学的組成物が患者の腹腔に直接投与される、請求項1記載の方法。
- 患者がA型肝炎ウイルス、B型肝炎ウイルス、C型肝炎ウイルス、D型肝炎ウイルス、E型肝炎ウイルス、およびG型肝炎ウイルスからなる群より選択されるウイルスに感染している、請求項1記載の方法。
- 患者がアルコール中毒者である、請求項1記載の方法。
- 肝炎誘発性薬物の投与の留保または低減、および患者へのコルチコステロイドまたは抗ウイルス剤の投与からなる群より選択される治療を患者に実施する段階をさらに含む、請求項1記載の方法。
- 薬学的組成物が人工肺によって投与される、請求項1記載の方法。
- 薬学的組成物が体外膜型気体交換装置によって投与される、請求項1記載の方法。
- 肝炎が肝毒性因子への曝露によって引き起こされる、請求項1記載の方法。
- 以下の段階を含む、患者の肝炎を治療する方法:
(a)肝炎患者または肝炎の危険性を持つ患者を同定する段階;
(b)一酸化炭素気体を含む加圧気体を含む容器を提供する段階;
(c)一酸化炭素気体を含む雰囲気を形成するために容器から加圧気体を放出させる段階;および
(d)一酸化炭素の量が患者の肝炎を治療するのに十分である雰囲気に患者を曝露する段階。 - 以下の段階を含む、患者に肝毒性薬を投与する方法:
(a)肝毒性薬を患者に投与する段階;および
(b)段階(a)の実施前、実施中、または実施後に、患者の肝炎を治療するのに有効な量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を患者に投与する段階。 - 一酸化炭素が段階(a)の実施前に投与される、請求項12記載の方法。
- 一酸化炭素が段階(a)の実施中に投与される、請求項12記載の方法。
- 一酸化炭素が段階(a)の実施後に投与される、請求項12記載の方法。
- 肝毒性薬がイソニアジド、メチルドパ、アセトアミノフェン、アミオダロン、およびニトロフラントインからなる群より選択される、請求項12記載の方法。
- 医療用圧縮一酸化炭素気体を含む容器であって、その気体が患者の肝炎の治療に用いることができることを明記したラベルが貼付される容器。
- 一酸化炭素気体が酸素含有気体との混合物である、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素気体が混合物中に少なくとも約0.025%の濃度で存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素気体が混合物中に少なくとも約0.05%の濃度で存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素気体が混合物中に少なくとも約0.10%の濃度で存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素気体が混合物中に少なくとも約1.0%の濃度で存在する、請求項17記載の容器。
- 一酸化炭素気体が混合物中に少なくとも約2.0%の濃度で存在する、請求項17記載の容器。
- 気体を肝毒性薬の投与とともに患者に投与できることがラベルにさらに明記される、請求項17記載の容器。
- 医療用圧縮一酸化炭素気体を含む容器であって、その気体を肝毒性薬の投与とともに患者に投与できることを明記したラベルが貼付される容器。
- 以下の段階を含む、患者の肝炎を治療する方法:
手術またはエンドトキシンによって引き起こされない肝炎の患者またはその危険性を有する患者を同定する段階;および
患者の肝炎を治療するのに有効な量の一酸化炭素を含む薬学的組成物を患者に投与する段階。
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