JP2005532373A5

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Info

Publication number: JP2005532373A5
Application number: JP2004518221A
Authority: JP
Filing date: 2003-07-01
Publication date: 2010-03-18
Anticipated expiration: 2023-07-01

Description

＜ＨＡと悪性フェノタイプ＞
ＨＡは、グルクロン酸とＮ−アセチルグルコサミンからなる２，０００−２５，０００のジサッカライド：［β１，４−ＧｌｃＵＡ−β１，３−ＧｌｃＮＡｃ−］_nを含む、分子量１０⁵から１０⁷ダルトン（Ｄａ）の直線状のグリコサミノグリカンである。ジサッカライドユニットは分子量４００Ｄａである。ヒアルロナン・シンテターゼ（Ｈａｓ１，Ｈａｓ２，Ｈａｓ３と呼ばれる。）は、活性部位が膜内部表面に位置する完全な血漿膜蛋白質である（Ｗｅｉｇｅｌ，Ｐ．Ｈ．，ｅｔａｌ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２７２：１３９９７−１４０００，１９９７）。新たに合成されたＨＡは、細胞表面に直接押し出され、前記シンテターゼ結合して固定され、また受容体との相互作用によりそこに残留するか、または細胞周辺または細胞外に放出される。このような様々な位置に送達するための調節は現時点でわかっていない。

Claims

多剤耐性細胞を治療する医薬品組成物であって、薬剤に対する耐性を減弱させるため有効投与量のヒアルロナン相互作用の競合剤を含むことを特徴とする医薬品組成物。
前記ヒアルロナン相互作用の競合剤が、グリコサミノグリカン、小分子、及び抗体から構成される群の中から選択されるいずれか一つのヒアルロナン受容体リガンドであることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記グリコサミノグリカンがヒアルロナン・オリゴマーであることを特徴とする請求項２に記載の医薬品組成物。
前記オリゴマーが少なくとも３つのジサッカライド・サブユニットを含むことを特徴とする請求項３に記載の医薬品組成物。
前記オリゴマーが５，０００より少ないジサッカライド・サブユニットを含むことを特徴とする請求項３に記載の医薬品組成物。
前記オリゴマーが２００より少ないジサッカライド・サブユニットを含むことを特徴とする請求項３に記載の医薬品組成物。
前記ヒアルロナン・オリゴマーが誘導化されていることを特徴とする請求項３に記載の医薬品組成物。
前記誘導化ヒアルロナン・オリゴマーが、アルキル化、アルコキシ化、及び還元されたヒアルロナン・オリゴマーから構成される群の中から選択されるいずれかであることを特徴とする請求項７に記載の医薬品組成物。
前記誘導化ヒアルロナン・オリゴマーが、カルボジイミド、Ｎ−（２−ヒドロキシプロピル）メタクリルアミド、アミン及びヒドラジドで置換されたヒアルロナン・オリゴマーから構成される群の中から選択されるいずれかであることを特徴とする請求項７に記載の医薬品組成物。
前記細胞が癌細胞または細菌細胞であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記薬剤が抗癌剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記薬剤が、γ−放射線、アドリアマイシン、メトトレキセート、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ＢＣＮＵ、カンプトサル、５−フルオロウラシル、ベルカド、フルオロウラシル、ＺＤ０４７３、グリベック、及びオンコビンから構成される群の中から選択される少なくともいずれか一つの抗癌剤であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記有効投与量が、リガンドをもたない対照細胞の感受性と比較して、前記薬剤に対する細胞の感受性を４０％から９０％上昇させることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
さらに抗癌剤を含むことを特徴とする請求項１１に記載の医薬品組成物。
さらに追加的な治療剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記細胞が、黒色腫、直腸癌、膵臓癌、リンパ腫、白血病、神経膠質腫、肺癌、食道癌、乳癌、前立腺癌、頭と首の癌、卵巣癌、腎臓癌、及び肝臓癌から構成される群の中から選択されるいずれかの癌の細胞であることを特徴とする請求項１０に記載の医薬品組成物。
前記有効投与量が少なくとも１ｍｇ／ｋｇ体重であることを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
さらに、製薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の医薬品組成物。
前記追加的な治療剤が、抗不安剤、抗嘔吐剤、抗疲労剤、サイトカイン、抗感染剤、カリウム・キレーター、及び降圧剤から構成される薬剤群の中から選択されるいずれかであることを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
前記追加的な治療剤が、造血剤または造赤血球剤であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
前記追加的な治療剤が、多剤耐性の阻害剤であることを特徴とする請求項１５に記載の医薬品組成物。
前記阻害剤が、ベラパミル、シクロスポリンＡ、シクロスポリンＤ、レゼルピン・アナログ、トリフルオロペラジン、タモキシフェン、ベラパミルＲアイソマー、ＳＤＺＰＳＣ−８３３、ＭＳ−２０９、Ｓ−９７８８、ＧＦ１２０９１８、及びＬＹ３３３５９７９から構成される群の中から選択される少なくとも一つであることを特徴とする請求項２１に記載の医薬品組成物。
前記ヒアルロナン受容体リガンドが抗体デコイであることを特徴とする請求項２に記載の医薬品組成物。
前記抗体が、ＣＤ４４、ＣＤ１６８（ＲＨＡＭＭ）、ＨＡＲＥ、ｌｙｖｅ−１、レイリン（ laylin ）、及びＴｏｌｌ−４から構成される群の中から選択されるいずれかのヒアルロナン受容体に高い特異性および親和性で結合することを特徴とする請求項２３に記載の医薬品組成物。
抗癌治療に同時に、分離して、または連続して使用するための混合調製物であって、ヒアルロナン・オリゴマー及び少なくとも１種の抗癌剤を含有する製品。
ヒアルロナン・オリゴマー及び少なくとも１種の抗癌剤の混合物。
多剤耐性癌の治療のための方法であって、
ヒアルロナン相互作用の競合剤と抗癌剤とを含有する組成物に、少なくとも１つの抗癌剤に耐性を獲得した細胞を接触させ、
前記競合剤が前記抗癌剤に対する感受性を前記細胞に与え、もって前記癌を治療することを特徴とする方法。
多剤耐性癌の治療のための医薬を調製する方法であって、
ヒアルロナン相互作用の競合剤と少なくとも１つの抗癌剤とを含む医薬を処方し、
前記医薬に、少なくとも１つの抗癌剤に耐性を獲得した細胞を接触させ、
前記競合剤が前記抗癌剤に対する感受性を前記細胞に与え、もって前記癌を治療することを特徴とする方法。
放射線耐性癌の治療のための方法であって、
ヒアルロナン相互作用の競合剤と少なくとも１つの抗癌放射線源とを含有する組成物に、少なくとも１つの抗癌放射線源に耐性を獲得した細胞を接触させ、
前記競合剤が前記抗癌剤に対する感受性を前記細胞に与え、もって前記癌を治療することを特徴とする方法。
放射線耐性癌の治療のための医薬を調製する方法であって、
ヒアルロナン相互作用の競合剤を含む医薬を処方し、
前記医薬と少なくとも１つの抗癌放射線源に、少なくとも１つの抗癌放射線源に耐性を獲得した細胞を接触させ、
前記競合剤が前記抗癌放射線に対する感受性を前記細胞に与え、もって前記癌を治療することを特徴とする方法。
前記細胞が患者の癌細胞であることを特徴とする請求項２７から３０のいずれか１項に記載の方法。
前記ヒアルロナン相互作用の競合剤がヒアルロナン・オリゴマーであることを特徴とする請求項３１に記載の方法。
前記ヒアルロナン・オリゴマーとの接触が、前記抗癌剤に対する前記細胞の感受性を与えるための有効投与量を投与し、前記細胞の成長または生存を阻害することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
前記投与量が前記細胞におけるプログラム化細胞死を誘導するのに十分な量であることを特徴とする請求項３３に記載の方法。
多剤耐性癌の治療のための方法であって、
前記治療を必要とする患者に、抗癌剤及びヒアルロナン受容体リガンドのそれぞれの治療有効量を投与することを特徴とする方法。
多剤耐性癌の治療のための方法であって、
前記治療を必要とする患者に、抗癌剤及びヒアルロナン・オリゴマーのそれぞれの治療有効量を投与することを特徴とする方法。
多剤耐性癌の治療のための医薬を調製する方法であって、
抗癌剤及びヒアルロナン・オリゴマーのそれぞれの治療有効量を含む医薬を処方し、
該医薬を多剤耐性癌の患者に投与することを特徴とする方法。
前記抗癌剤及びヒアルロナン・オリゴマーがともに投与されることを特徴とする請求項３６または３７に記載の方法。
前記抗癌剤及びヒアルロナン・オリゴマーが連続して投与されることを特徴とする請求項３６または３７に記載の方法。
抗癌治療剤に対する細胞の耐性の潜在的阻害剤を評価する方法であって、
前記抗癌剤の存在下で前記抗癌剤に対する耐性を獲得した細胞の第一試料を接触させ、
前記抗癌剤及び潜在的阻害剤の存在下で前記細胞の第二試料を接触させることを特徴とし、
前記第一試料の強度及び前記抗癌剤の非存在下で培養した第三の対照試料と比較した、前記第二試料の潜在的抗癌剤による細胞生存パラメータの強度減弱により、前記潜在的阻害剤が前記抗癌剤に対する耐性治療のための有効な組成物であることが示されることを特徴とする方法。
前記細胞生存パラメータが、ｉｎｖｉｖｏにおける腫瘍の大きさ、固定独立性コロニー形成、固定従属性コロニー形成、細胞数、細胞大分子の合成、プログラム化細胞死、細胞カスパーゼ活性、細胞ＰＩ３キナーゼ活性、Ａｋｔリン酸化、ＢＡＤリン酸化、ＦＫＨＲリン酸化、Ｆａｓ発現、及びＰＴＥＮホスファターゼ活性から構成される群の中から選択されるいずれかであることを特徴とする請求項４０に記載の方法。
多剤耐性を治療するためのキットであって、ヒアルロナン相互作用の競合剤、及び容器を含むことを特徴とするキット。
さらに少なくとも１つの抗癌剤を含むことを特徴とする請求項４２に記載のキット。
前記競合剤がヒアルロナン・オリゴマーであることを特徴とする請求項４２に記載のキット。
前記抗癌剤が、γ−放射線、アドリアマイシン、メトトレキセート、シスプラチン、パクリタキセル、ドセタキセル、ドキソルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ＢＣＮＵ、カンプトサル、５−フルオロウラシル、ベルカド、フルオロウラシル、ＺＤ０４７３、グリベック、及びオンコビンから構成される群の中から選択される少なくともいずれか一つの抗癌剤であることを特徴とする請求項４３に記載のキット。
前記細胞をもつ患者を治療するためのヒアルロナン・オリゴマー投与に用いる説明書をさらに含むことを特徴とする請求項４２に記載のキット。