JP2005525997A - グリコペプチド誘導体を調製する方法 - Google Patents

Abstract

アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質誘導体を調製する新規の方法が開示されている。本発明の方法により生成されるグリコペプチド誘導体は、抗生物質として、また、抗生物質の製造する中間体として有用である。さらに本発明の方法は、選択性の向上をもたらし、この多段方法は、中間体反応生成物を単離することなく単一の反応容器内にて行われるので、以前の方法と比較して、無駄が少なくなり、全体的な効率および収率が改善される。

Description

（発明の分野）
本発明は、グリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法に関する。さらに具体的には、本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する多段方法に関し、その工程は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われる。

（発明の背景）
グリコペプチド（例えば、ダルバヘプチド）は、種々の微生物から産生される周知の種類の抗生物質である（Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ編、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９４）を参照）。このようなグリコペプチドの多くの合成誘導体もまた、当該技術分野で公知であり、それらの誘導体は、典型的には、天然に生じるグリコペプチドと比べて、特性が向上している（高い抗菌活性を含めて）と報告されている。例えば、２０００年７月６日に公開されたＷＯ００／３９１５６は、ヘテロ原子含有側鎖を有する種々のグリコペプチド誘導体を記述しており、これには、アミノ含有側鎖を有する誘導体が含まれる。これらのアミノ含有側鎖誘導体は、抗生物質として、また、さらなるグリコペプチド誘導体を生成する中間体として、特に有用である。

従って、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド誘導体を調製するのに有用な新しい効率的な方法が必要とされている。

（発明の要旨）
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド抗生物質の誘導体を調製する新規方法を提供する。他にも利点はあるが、本発明は、中間体反応生成物を単離することなく、単一反応容器内で行われ、それにより、以前の方法と比較して、その方法の無駄が少なくなり、全体的な効率および収率が改善される。

具体的には、その１局面では、本発明は、式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法に関する：

ここで、
Ｒ^１は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_２〜１０アルケニレンおよびＣ_２〜１０アルキニレンからなる群から選択される；
Ｒ^２は、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_５〜８シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜９ヘテロアリール、Ｃ_２〜９複素環、−Ｒ^ａ−Ｃｙ^１、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ａｒ^２、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ｒ^ｂ−Ａｒ^２、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ｏ−Ｒ^ｂ−Ａｒ^２からなる群から選択される；
Ｒ^ａは、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_１〜１０アルケニレンおよびＣ_１〜１０アルキニレンからなる群から選択される；
Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキレン、Ｃ_１〜６アルケニレンおよびＣ_１〜６アルキニレンからなる群から選択される；
Ｃｙ^１は、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_５〜８シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜９ヘテロアリール、Ｃ_２〜９複素環からなる群から選択される
Ａｒ^１およびＡｒ^２は、別個に、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_２〜９ヘテロアリールから選択される；
ここで、各アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリール基および複素環基は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する；
該方法は、以下の工程を包含する：
（ａ）塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式ＩＩの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程：

ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書中で定義したとおりである；そしてＲ^３は、アミン不安定性保護基である；
（ｂ）工程（ａ）から得た反応混合物を酸で酸性化する工程；
（ｃ）工程（ｂ）から得た反応混合物を還元剤と接触させる工程；
（ｄ）工程（ｃ）から得た反応混合物をアミンと接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程。

上記方法では、Ｒ^１は、好ましくは、Ｃ_１〜６アルキレンである。さらに好ましくは、Ｒ^１は、Ｃ_１〜２アルキレンである。さらに好ましくは、Ｒ^１は、−ＣＨ_２−である。

Ｒ^２は、好ましくは、Ｃ_６〜１４アルキルである。さらに好ましくは、Ｒ^２は、Ｃ_８〜１２アルキルである。さらにより好ましくは、Ｒ^２は、ｎ−デシルである。

本発明の方法では、Ｒ^３は、アミン（すなわち、求核性アミン）で処理することにより除去されるアミノ保護基である。好ましくは、Ｒ^３は、式（Ａ）の基である：
Ｗ−ＯＣ（Ｏ）− （Ａ）
ここで、Ｗは、９−フルオレニルメチル、３−インデニルメチル、ベンズ［ｆ］インデン−３−イルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル、２，７−ジ−第三級ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該９−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている。

好ましくは、Ｗは、９−フルオレニルメチルであり、ここで、該９−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている。さらに好ましくは、Ｗは、９−フルオレニルメチルである。

本発明の方法の工程（ａ）では、使用するの塩基は、好ましくは、第三級アミンである。さらに好ましくは、この塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。

工程（ｂ）では、使用する酸は、好ましくは、トリフルオロ酢酸または酢酸である。

工程（ｃ）では、使用する還元剤は、好ましくは、アミン／ボラン錯体である。さらに好ましくは、この還元剤は、ピリジン／ボランまたは第三級ブチルアミン／ボランである。

工程（ｄ）では、使用するアミンは、好ましくは水酸化アンモニウムまたは第一級アミンである。さらに好ましくは、このアミンは、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたは第三級ブチルアミンである。

（発明の詳細な説明）
本発明は、アミノ含有側鎖を有するグリコペプチド誘導体を調製する新規方法に関する。このような方法を説明するとき、以下の用語は、特に明記しない限り、以下の意味を有する。

（定義）
「アルキル」との用語は、一価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキル基は、典型的には、１個〜２０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキル基には、例として、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、第二級ブチル、イソブチル、第三級ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシルなどが挙げられる。

「アルケニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜２０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテ−２−エニル、ｎ−ヘキセ−３−エニルなどが挙げられる。

「アルキニル」との用語は、一価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニル基は、典型的には、２個〜２０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニル基には、例として、エチニル、ｎ−プロピニル、ｎ−ブチ−２−イニル、ｎ−ヘキシ−３−イニルなどが挙げられる。

「アルキレン」との用語は、二価飽和炭化水素基であって、直鎖または分枝であり得るものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキレン基は、典型的には、１個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキレン基には、例として、メチレン、エタン−１，２−ジイル（「エチレン」）、プロパン−１，２−ジイル、プロパン−１，３−ジイル、ブタン−１，４−ジイル、ペンタン−１，５−ジイルなどが挙げられる。

「アルケニレン」との用語は、二価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分子であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルケニレン基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルケニレン基には、例として、エテン−１，２−ジイル、プロペ−１−エン−１，２−ジイル、プロペ−１−エン−１，３−ジイル、ブテ−２−エン−１，４−ジイルなどが挙げられる。

「アルキニレン」との用語は、二価不飽和炭化水素基であって、直鎖または分子であり得、そして少なくとも１個、典型的には、１個、２個または３個の炭素−炭素三重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなアルキニレン基は、典型的には、２個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なアルキニレン基には、例として、エチン−１，２−ジイル、プロピ−１−イン−１，２−ジイル、プロピ−１−イン−１，３−ジイル、ブチ−２−イン−１，４−ジイルなどが挙げられる。

「アルコキシ」との用語は、式−Ｏ−Ｒの基を意味し、ここで、Ｒは、本明細書中で定義したアルキルである。代表的なアルコキシ基には、例として、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、第二級ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシなどが挙げられる。

「アリール」との用語は、単一環（すなわち、フェニル）または縮合環（すなわち、ナフタレン）を有する一価芳香族炭化水素を意味する。特に明記しない限り、このようなアリール基は、典型的には、６個〜１０個の炭素環原子を含有する。代表的なアリール基には、例として、フェニルおよびナフタレン−１−イル、ナフタレン−２−イルなどが挙げられる。

「シクロアルキル」との用語は、一価飽和炭素環式炭化水素基を意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルキル基は、典型的には、３個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。

「シクロアルケニル」との用語は、一価不飽和飽和炭素環式炭化水素基であって、その炭素環内に少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなシクロアルケニル基は、典型的には、５個〜１０個の炭素原子を含有する。代表的なシクロアルケニル基には、例として、シクロペンテ−３−エン−１−イル、シクロヘキセ−１−エン−１−イルなどが挙げられる。

「ハロ」との用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨード、好ましくは、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する。

「ヘテロアリール」との用語は、一価芳香族基であって、単一環または縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個のヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このようなヘテロアリール基は、典型的には、５個〜１０個の全環原子を含有する。代表的なヘテロアリール基には、例として、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、フラン、チオフェン、トリアゾール、ピラゾール、イソキサゾール、イソチアゾール、ピリジン、ピラジン、ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール。ベンズチアゾール、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素環原子または窒素環原子である。

「複素環」または「複素環式」との用語は、一価の飽和基または不飽和（非芳香族）基であって、単一環または多重縮合環を有し、そして環内に、窒素、酸素またはイオウから選択される少なくとも１個ヘテロ原子（典型的には、１個〜３個のヘテロ原子）を含有するものを意味する。特に明記しない限り、このような複素環基は、典型的には、２個〜９個の全環原子を含有する。代表的な複素環基には、例として、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、１，４−ジオキサン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、３−ピロリンなどの一価種が挙げられ、この場合、その結合点は、利用できる任意の炭素環原子または窒素環原子である。

「バンコマイシン」との用語は、本明細書中にて、その技術分野で認められた様式で、バンコマイシンとして公知のグリコペプチド抗生物質を意味する。例えば、Ｒ．Ｎａｇａｒａｊａｎ，「Ｇｌｙｃｏｐｅｐｔｉｄｅ Ａｎｉｔｉｂｉｏｔｉｃｓ」、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．（１９９４）およびそこで引用された参考文献を参照。「Ｎ^ｖａｎ−」との名称は、バンコマイシンのバンコサミン窒素原子での置換を意味するために使用される。この位置はまた、バンコマイシンのＮ３”位置と呼ばれている。

「塩」との用語は、本明細書中で言及される化合物と併用するとき、無機塩基もしくは有機塩基または無機酸もしくは有機酸から誘導された化合物の塩を意味する。無機塩基から誘導された塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄（ＩＩＩ）、第一鉄（ＩＩ）、リチウム、マグネシウム、第二マンガン（ＩＩＩ）、第一マンガン（ＩＩ）、カリウム、ナトリウム、亜鉛などが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウムの塩が、特に好ましい。有機塩基から誘導された塩には、第一級、第二級および第三級アミンの塩が挙げられ、これらには、置換アミン、環状アミン、天然に生じるアミンなどか含まれ、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペラジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある。酸から誘導された塩には、酢酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルコロン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、ナフタレンスルホン酸、ニコチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸などが挙げられる。クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸および酒石酸は、特に好ましい。

「保護基」または「ブロッキング基」との用語は、官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、カルボキシル、カルボニルなど）と共有結合すると、その官能基が望ましくない反応を受けるのを防止するが、その保護基を適当な試薬で処理すると、この官能基が再生（すなわち、脱保護または脱ブロック）できる基を意味する。代表的な保護基は、例えば、Ｔ．Ｗ．ＧｒｅｅｎｅおよびＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」、３版、１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎ．Ｙ．で開示されている。

「アミン不安定性保護基」との用語は、適当なアミンで処理すると除去される保護基を意味する。

（プロセス条件）
本発明の方法は、単一反応容器内にて、多段階で行われる。これらの工程の第一工程は、不活性希釈剤中にて、１当量のバンコマイシンまたはその塩と、１当量またはそれ以上の式ＩＩのアルデヒドおよび過剰の適当な塩基とを混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程を包含する：

ここで、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は、本明細書中で定義したとおりである。好ましくは、この方法のこの工程では、約１〜約２当量のアルデヒドが使用される；さらに好ましくは、約１．１〜約１．２当量である。この反応混合物中では、このアルデヒドとバンコマイシンの塩基性窒素原子（すなわち、バンコサミン窒素原子）とＮ−末端（ロイシニル）窒素原子との間で、イミンおよび／またはヘミアミナールの混合物が形成されると考えられる。

本発明の方法のこの第一工程は、典型的には、約０℃〜約７５℃の温度、好ましくは、室温（すなわち、約２０〜２５℃）で、約１〜約２４時間、好ましくは、約６〜約１２時間、またはイミンおよび／またはヘミアミナールの形成が実質的に完結するまで、行われる。

この方法のこの工程および残りの工程は、典型的には、不活性希釈剤中にて、行われる。好ましくは、この不活性希釈剤は、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリジノン、アセトニトリル／水など、またはそれらの混合物である。

この工程では、このバンコマイシン塩を中和するために、また、このイミンおよび／またはヘミアミナールの形成を促進するために、任意の適当な塩基が使用され得、これには、有機塩基（例えば、アミン、アルカリ金属カルボン酸塩（すなわち、酢酸ナトリウムなど））および無機塩基（例えば、アルカリ金属炭酸塩（すなわち、炭酸リチウム、炭酸カリウムなど））が含まれる。好ましくは、この工程で使用される塩基は、第三級アミンであり、これには、例として、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンなどが含まれる。好ましい塩基は、ジイソプロピルエチルアミンである。この塩基は、典型的には、バンコマイシンに対して過剰なモル数で、使用される。好ましくは、この塩基は、バンコマイシンに基づいて、約１．５〜約３当量の範囲の量で、使用される；さらに好ましくは、約１．８〜２．２当量である。

このイミンおよび／またはヘミアミナール混合物の形成が実質的に完結したとき、その反応混合物は、過剰の酸で酸性化される。この方法のこの工程では、任意の適当な酸が使用され得、これには、例として、カルボン酸（例えば、酢酸、トリクロロ酢酸、クエン酸、ギ酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸など）、鉱酸（例えば、塩酸、硫酸またはリン酸）などが含まれる。好ましくは、この工程で使用される酸は、トリフルオロ酢酸または酢酸である。この酸は、典型的には、バンコマイシン（および塩基）に対して過剰なモル数で、加えられる。好ましくは、この酸は、バンコマイシンに基づいて、約３〜約６当量の範囲の量で、使用される；さらに好ましくは、約３．５〜５．５当量である。

理論によって束縛することを望まないが、この酸は、バンコマイシンのＮ−末端アミンで形成されたイミンおよび／またはヘミアミナールを、バンコサミンの窒素原子で形成されたイミンおよび／またはヘミアミナールに優先して、選択的に加水分解すると考えられている。この酸性化工程は、典型的には、約０℃〜約３０℃の範囲の温度、好ましくは、約２５℃で、約０．２５〜約２．０時間、好ましくは、約０．２５〜約１．５時間にわたって、行われる。好ましくは、この工程中にて、極性プロトン性溶媒が加えられ、これには、例として、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、エチレングリコールなどが含まれる。あるいは、混合した極性プロトン性／非プロトン性溶媒（例えば、メタノール／テトラヒドロフラン、メタノール／１，２−ジメトキシエタンなど）が使用され得る。

この酸性化工程後、その反応混合物は、次いで、還元剤と接触されて、このイミンおよび／またはヘミアミナールを還元する。この方法のこの工程では、そのグリコペプチドに存在している官能基と適合する任意の適当な還元剤が使用できる。例えば、適当な還元剤には、ホウ化水素ナトリウム、シアノホウ化水素ナトリウム、ホウ化水素亜鉛、トリアセトキシホウ化水素ナトリウム、ピリジン／ボラン、第三級ブチルアミン／ボラン、Ｎ−メチルモルホリン／ボラン、アンモニア／ボラン、ジメチルアミン／ボラン、トリエチルアミン／ボラン、トリメチルアミン／ボランなどが挙げられる。好ましい還元剤は、アミン／ボラン錯体（例えば、ピリジン／ボランおよび第三級ブチルアミン／ボラン）である。

この方法のこの還元工程は、典型的には、約０℃〜約３０℃の範囲の温度、好ましくは、約２５℃で、約０．５〜約２４時間、好ましくは、約１〜約６時間にわたって、または還元が実質的に完結するまで、行われる。好ましくは、この還元工程中にて、極性プロトン性溶媒が存在している。この極性プロトン性溶媒は、好ましくは、上記酸性化工程中に加えられる。

従来の手順とは対照的に、この還元アルキル化方法の生成物は、単離されないが、その反応混合物は、その保護基（すなわち、Ｒ^３）を中間体生成物から除去するために、アミンと接触される。この方法のこの工程では、任意の適当なアミンが使用され得る。使用するのに適当な代表的なアミンには、例として、メチルアミン、エチルアミン、第三級ブチルアミン、トリエチルアミン、ピペリジン、モルホリン、水酸化アンモニウムなどが挙げられる。好ましいアミンは、メチルアミン、第三級ブチルアミンおよび水酸化アンモニウムである。

この方法のこの脱保護工程は、典型的には、約０℃〜約６０℃、好ましくは、約４０℃〜約４５℃の範囲の温度で、約２〜約６０時間、好ましくは、約３〜約１０時間にわたって、またはその反応が実質的に完結するまで、行われる。得られる式Ｉの化合物は、容易に単離され、通常の手順（例えば、沈殿および／または逆相ＨＰＬＣ）により、精製される。

本発明の方法で使用される式ＩＩのアルデヒドは、当該技術分野で周知であり、市販されているか、市販の出発物質および通常の試薬を使用して、通常の手順により、調製できる。例えば、２０００年７月６日に公開されたＷＯ００／３９１５６を参照すると、これは、このようなアルデヒドを調製する種々の方法を記述している。

他にも利点はあるが、本発明の方法は、選択性の向上をもたらし、すなわち、バンコサミンアミノ基での還元アルキル化は、そのＮ−末端（例えば、ロイシニル基）での還元アルキル化よりも、少なくとも１０：１、さらに好ましくは、２０：１で好ましい。さらに、この多段方法が反応中間体を単離することなく単一の反応容器内にて行われるので、本発明の方法は、以前の方法よりもより効率的であり、より高収率をもたらし、無駄がより少ない。

本発明の方法により生成されるグリコペプチド誘導体は、抗生物質として、また、抗生物質の製造する中間体として、有用である。例えば、１９９９年１２月２２日に出願された米国特許出願第０９／４７０，２０９号および２００１年５月１日に出願された米国特許出願第０９／８４７，０４２号を参照；それらの開示内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。

本発明の方法のそれ以上の詳細は、以下の実施例で記述されているが、これらは、本発明を例示するために提供され、いずれの様式でも、本発明の範囲を限定するとは解釈されるべきではない。

以下の実施例では、以下の略語は、以下の意味を有する。任意の定義されていない略語は、それらの一般に受け入れられている意味を有する。特に明記しない限り、全ての温度は、摂氏（℃）である。

ＤＩＰＥＡ＝ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ｅｑ．＝当量
Ｆｍｏｃ＝９−フルオレニルメトキシカルボニル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
以下の実施例では、バンコマイシン塩酸塩半水物は、Ａｌｐｈａｒｍａ，Ｉｎｃ．Ｆｏｒｔ Ｌｅｅ，ＮＪ０７０２４（Ａｌｐｈａｒｍａ ＡＳ，Ｏｓｌｏ Ｎｏｒｗａｙ）から購入した。他の試薬および反応物は、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ ５３２０１から入手できる。

（実施例Ａ）
（Ｎ−Ｆｍｏｃ−デシルアミノアセトアルデヒドの調製）
（工程Ａ − Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）エタノールの調製）
２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（２．３ｇ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）およびＤＩＰＥＡ（２．０ｍＬ、１１ｍｍｏｌ、１．１ｅｑ）を塩化メチレン（１５ｍＬ）に溶解し、そして氷浴で冷却した。塩化メチレン（１５ｍｌ）中の９−フルオレニルメチルクロロホルメート（２．６ｇ、１０ｍｍｏｌ、１．０ｅｑ）を加え、その混合物を３０分間攪拌し、次いで、３Ｎ塩酸（５０ｍＬ）で２回洗浄し、そして飽和炭酸水素ナトリウム（５０ｍＬ）で洗浄した。その有機物を硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にて、溶媒を除去した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（４．６ｇ、１１ｍｍｏｌ、１０８％）は、さらに精製することなく、使用した。

（工程Ｂ − Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）アセトアルデヒドの調製）
塩化オキサリル（１２．２４ｍＬ）および塩化メチレン（５０ｍＬ）の溶液に、−３５〜−４５℃で、２０分間にわたって、塩化メチレン（２５ｍＬ）中のＤＭＳＯ（１４．７５ｇ）を加えた。その反応混合物を、−３５〜−４５℃で、１０分間攪拌した。Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）エタノール（２０．０ｇ）の塩化メチレン（７０ｍＬ）溶液を２５分間にわたって加え、次いで、−３５〜−４５℃で、４０分間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（２１．４９ｇ）を加え、その混合物を、−１０〜−２０℃で、３０分間攪拌した。この反応混合物を、その内部温度を０〜５℃で維持しつつ、水（１２０ｍＬ）に続いて濃硫酸（２０．０ｇ）でクエンチした。その有機層を単離し、そして２％硫酸（１００ｍＬ）に続いて水（２×１００ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を、減圧下にて、６０℃で、約１００ｍＬまで蒸留した。ヘプタン（１００ｍＬ）を加え、その油浴の温度を８０℃まで上げ、残留容量が１００ｍＬになるまで、その蒸留を継続した。さらに多くのヘプタン（１００ｍＬ）を加え、その蒸留を１００ｍＬの容量まで繰り返した。加熱浴を、１５℃の冷水浴と交換した。この浴を、２０分間にわたって、５℃までゆっくりと冷却すると、その生成物の沈殿が開始した。次いで、そのスラリーを−５℃〜−１０℃まで冷却し、そしてこのスラリーを２時間攪拌した。次いで、ブフナー漏斗上で固形物を集め、そして冷（−５℃）ヘプタン（２×１５ｍＬ）で洗浄した。その湿潤固形物を減圧して乾燥し、表題アルデヒドを得た。

（実施例１）
（Ｎ^ｖａｎ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン塩酸塩の調製）
バンコマイシン塩酸塩２０ｇ（１３．４６ｍｍｏｌ）およびＮ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）アセトアルデヒド６．５２６ｇ（１５．４８ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド１３０ｍＬおよびＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン４．７ｍＬ（２６．９２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、窒素下にて、室温で、１５時間攪拌し、０℃で、メタノール７５ｍＬおよびトリフルオロ酢酸４．１５ｍＬ（５３．８４ｍｍｏｌ）を連続して加えた。この混合物を１時間攪拌し、そしてボラン−ピリジン錯体１．９３ｍＬ（１５．４８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、０℃で、４時間攪拌し、そしてメタノール中の２Ｍメチルアミン８０ｍＬ（１６１．５２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで暖め、そして５０時間攪拌し、０℃まで冷却し、そして水（３５０ｍＬ）を滴下した。その混合物を、濃塩酸１１ｍＬをゆっくり加えることにより、ｐＨ３．６０まで酸性化すると、沈殿が生じた。この混合物を、さらに３０分間攪拌し、次いで、ブフナー漏斗で濾過した。得られた湿潤ケークを水（２×２００ｍＬ）で洗浄し、そして１６時間減圧乾燥して、粗Ｎ^ｖａｎ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン塩酸塩９．８ｇを得た。

（実施例２）
（Ｎ^ｖａｎ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン塩酸塩の調製）
機械攪拌機、温度計および窒素バブラーを備え付けた１Ｌ三ッ口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）１８０ｍＬを加えた。攪拌しつつ、Ｎ−Ｆｍｏｃ−２−（ｎ−デシルアミノ）−アセトアルデヒド６．７５ｇ（０．０１６０ｍｏｌ）およびバンコマイシン塩酸塩２５ｇ（０．０１６８ｍｏｌ）を連続して加えた。そのさらに漏斗を２０ｍＬのＤＭＦで洗浄した；次いで、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン５．８５ｍＬ（０．０３３６ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、その温度を２０〜２５℃で維持しつつ、室温で、窒素下にて、６〜８時間攪拌した。メタノール（９５ｍＬ）を一度に加え、次いで、１分以内に、トリフルオロ酢酸５．２ｍＬ（０．０６７２）を加えた。この混合物を０．２５時間攪拌し、次いで、その反応混合物に、ボラン−第三級ブチルアミン錯体１．３９ｇ（０．０１６ｍｏｌ）を一度に加えた。このさらに漏斗をメタノール５ｍＬでリンスし、得られた混合物を、室温で、２時間攪拌した。第三級ブチルアミン（１０．６ｍＬ、０．１０１ｍｏｌ）を一度に加え、得られた混合物を、４０〜４２℃で、約７時間攪拌した。次いで、その反応混合物を室温まで冷却し、室温で、０．５Ｎ ＨＣｌ（１４０ｍＬ）を加え、続いて、１０％ブライン溶液６００ｍＬを加えた。得られた混合物を、２０〜２５℃で、２時間攪拌し、次いで、１０℃まで冷却し、そして１時間攪拌した。得られた沈殿物を、１２．５ｃｍブフナー漏斗を使用して、その反応混合物を約９０分間にわたって濾過することにより、集めた。その湿潤ケークを冷水（２×５０ｍＬ）で洗浄し、そして５時間乾燥吸引した。得られた物質を、２０〜２５℃で２時間攪拌しつつ、アセトニトリル２００ｍＬに加えた。得られたスラリーを８ｃｍブフナー漏斗で濾過し、集めた湿潤ケークをアセトニトリル（２×２５ｍＬ）で洗浄し、そしてハウス真空（約２５ｍｍＨｇ）下にて、１３時間乾燥して、粗Ｎ^ｖａｎ−２−（ｎ−デシルアミノ）エチルバンコマイシン塩酸塩３１．１ｇを得た。

本発明は、その具体的な実施態様を参照して記述されているものの、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、種々の変更がなされ得、その等価物で代用し得ることは、当業者に理解できるはずである。それに加えて、特定の状況、物質、物質の組成、方法、方法工程を、本発明の目的、精神および範囲に適合させるために、多くの改変がなされ得る。このような改変の全ては、添付の請求の範囲の範囲内であると意図される。さらに、本願で引用した全ての出版物、特許および特許文献の内容は、個々に本明細書中で参考として援用されているごとく、全て本明細書中で参考として援用されている。

Claims (18)

1. 式Ｉの化合物またはその塩を調製する方法：
   

   

   ここで、
   Ｒ^１は、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_２〜１０アルケニレンおよびＣ_２〜１０アルキニレンからなる群から選択される；
   Ｒ^２は、Ｃ_１〜２０アルキル、Ｃ_２〜２０アルケニル、Ｃ_２〜２０アルキニル、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_５〜８シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜９ヘテロアリール、Ｃ_２〜９複素環、−Ｒ^ａ−Ｃｙ^１、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ａｒ^２、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ｒ^ｂ−Ａｒ^２、−Ｒ^ａ−Ａｒ^１−Ｏ−Ｒ^ｂ−Ａｒ^２からなる群から選択される；
   Ｒ^ａは、Ｃ_１〜１０アルキレン、Ｃ_１〜１０アルケニレンおよびＣ_１〜１０アルキニレンからなる群から選択される；
   Ｒ^ｂは、Ｃ_１〜６アルキレン、Ｃ_１〜６アルケニレンおよびＣ_１〜６アルキニレンからなる群から選択される；
   Ｃｙ^１は、Ｃ_３〜８シクロアルキル、Ｃ_５〜８シクロアルケニル、Ｃ_６〜１０アリール、Ｃ_２〜９ヘテロアリール、Ｃ_２〜９複素環からなる群から選択される
   Ａｒ^１およびＡｒ^２は、別個に、Ｃ_６〜１０アリールおよびＣ_２〜９ヘテロアリールから選択される；
   ここで、各アリール基、ヘテロアリール基および複素環基は、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜６アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される１個〜３個の置換基で置換されており、そして各ヘテロアリール基および複素環基は、窒素、酸素またはイオウから選択される１個〜３個のヘテロ原子を含有する；
   該方法は、以下の工程を包含する：
   （ａ）塩基の存在下にて、バンコマイシンまたはその塩を式ＩＩの化合物と混ぜ合わせて、反応混合物を形成する工程：
   

   

   ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、本明細書中で定義したとおりである；そしてＲ^３は、アミン不安定性保護基である；
   （ｂ）工程（ａ）から得た反応混合物を酸で酸性化する工程；
   （ｃ）工程（ｂ）から得た反応混合物を還元剤と接触させる工程；
   （ｄ）工程（ｃ）から得た反応混合物をアミンと接触させて、式Ｉの化合物またはその塩を得る工程。
2. Ｒ^１が、Ｃ_１〜６アルキレンである、請求項１に記載の方法。
3. Ｒ^１が、−ＣＨ_２−である、請求項２に記載の方法。
4. Ｒ^２が、Ｃ_６〜１４アルキルである、請求項１〜３のいずれかに記載の方法。
5. Ｒ^２が、ｎ−デシルである、請求項４に記載の方法。
6. Ｒ^３が、式（Ａ）の基である、請求項１〜５のいずれかに記載の方法：
   Ｗ−ＯＣ（Ｏ）− （Ａ）
   ここで、Ｗは、９−フルオレニルメチル、３−インデニルメチル、ベンズ［ｆ］インデン−３−イルメチル、１７−テトラベンゾ［ａ，ｃ，ｇ，ｉ］フルオレニルメチル、２，７−ジ−第三級ブチル［９−（１０，１０−ジオキソ−１０，１０，１０，１０−テトラヒドロチオキサンチル）］メチル、１，１−ジオキソベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イルメチルからなる群から選択され、ここで、該９−フルオレニルメチル基は、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている、
   方法。
7. Ｗが、９−フルオレニルメチルであり、ここで、該９−フルオレニルメチル基が、必要に応じて、Ｃ_１〜６アルキル、ハロ、ニトロおよびスルホからなる群から選択される１個〜３個の置換基で置換されている、請求項６に記載の方法。
8. Ｗが、９−フルオレニルメチルである、請求項７に記載の方法。
9. 工程（ａ）での前記塩基が、第三級アミンである、請求項１〜８のいずれかに記載の方法。
10. 工程（ａ）での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンである、請求項９に記載の方法。
11. 工程（ｂ）での前記酸が、トリフルオロ酢酸または酢酸である、請求項１〜１０のいずれかに記載の方法。
12. 工程（ｃ）での前記還元剤が、アミン／ボラン錯体である、請求項１〜１１のいずれかに記載の方法。
13. 工程（ｃ）での前記還元剤が、ピリジン／ボランまたは第三級ブチルアミン／ボランである、請求項１２に記載の方法。
14. 工程（ｄ）での前記アミンが、水酸化アンモニウムまたは第一級アミンである、請求項１〜１３のいずれかに記載の方法。
15. 工程（ｄ）での前記アミンが、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたは第三級ブチルアミンである、請求項１４に記載の方法。
16. 工程（ｄ）での前記アミンが、第三級ブチルアミンである、請求項１５に記載の方法。
17. Ｒ^１が、−ＣＨ_２−であり；
    Ｒ^２が、ｎ−デシルであり；
    Ｒ^３が、Ｗ−ＯＣ（Ｏ）−であり、ここで、Ｗが、９−フルオレニルメチルであり；
    工程（ａ）での前記塩基が、ジイソプロピルエチルアミンであり；
    工程（ｂ）での前記酸が、トリフルオロ酢酸または酢酸であり；
    工程（ｃ）での前記還元剤が、ピリジン／ボランまたは第三級ブチルアミン／ボランであり；そして
    工程（ｄ）での前記アミンが、水酸化アンモニウム、メチルアミンまたは第三級ブチルアミンである、請求項１に記載の方法。
18. 工程（ｃ）での前記還元剤が、第三級ブチルアミン／ボランであり、そして工程（ｄ）での前記アミンが、第三級ブチルアミンである、請求項１７に記載の方法。