JP2005525290A - 改良dnaリポフェクションならびに/または徐放性プロドラッグおよび薬物療法のための試薬の合成と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
Tanら、1999、Hum.Gene Ther.10:2153−2161 Tousignantら、2000、Hum.Gene Ther.11:2493−2513 Scheuleら、1997、Hum.Gene Ther.8:689−7071 Liら、1999、Am.J.Physiol.276:L796−L804 Lasic、1997、Liposomes in Gene Delivery、CRC プレス(CRC Press) Streetzら、2001、Cell.Mol.Biol.47:661−673 Braunら、1999、FEBS Letters 454:277−282 Wisemanら、2001、Gene Ther.8:1562−1571 Galignianaら、1999、J.Biol.Chem.274:16222−16227 Savoryら、1999、Mol.Cell.Biol.1025−1037 Ashwellら、2000、Ann.Rev.Immunol.18:209−345 McEwanら、1997、Bioassays 19:153−160 Schimmerら、1996、The Pharmacological Basis of Therapeutics 1459−1485、マグロウヒル(McGraw−Hill)中 McNallyら、2000、Science 287:1262−1265
[詳細な記述]
全般的記述
本発明は、全般として、in vivoおよびin vitro双方の細胞に核酸もしくは薬物のような分子を送達するための非ウイルス送達ベヒクルを作成および使用するための組成物および方法に関する。本発明は、とりわけ、陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクルを含んで成る非ウイルス送達ベヒクルに関し、前記ベヒクルは、ポリアミンに結合されかつ脂質とともに使用されるステロイドまたは他の疎水性製薬学的作用物質もしくは薬物を含んで成る。本発明はまた、新たな薬物動態/薬動力学特性をもつ新たな薬物実体を創製するために既存の薬物を改変することにも関する。本発明の方法は送達ベヒクルを作成することおよび送達ベヒクルの使用を包含する。本発明はまた、細胞に核酸をトランスフェクトするための送達ベヒクルの使用にも関する。本発明はさらに、親製薬学的作用物質もしくは化合物と別個の新たな薬物動態もしくは薬動力学特性を提供しかつ単独でもしくは他の作用物質とともに使用することができる、抗炎症活性のような固有の薬理学的もしくは生物学的活性をもつ化学プラットフォームもしくは送達ベヒクルに関する。
定義
別の方法で定義されない限り、本明細書で使用される全部の技術的および科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者により普遍的に理解されると同一の意味するところを有する。本明細書に記述されるものに類似もしくは同等のいかなる方法および物質も、本発明の実施もしくは試験で使用することができるとは言え、好ましい方法および物質を記述する。
核酸および薬物の送達ベヒクルとしての使用のための陽イオン性ステロイドもしくは薬物の合成および加水分解
新規方法を使用して、ステロイドもしくは薬物をポリアミンと結合することができること、ならびに、結果として生じる分子が、核酸、薬物および他の分子を結合することができることが、本発明で発見された(実施例1−4を参照されたい)。本発明はさらに、ステロイド、薬物、または他の化合物もしくは分子を陽イオン性にする方法を包含する。さらに、脂質と結合される場合に、本非ウイルス分子が核酸および薬物を細胞に送達させることが可能であることが、本発明で発見された(実施例1および2)。ステロイドは、一旦ポリアミンと結合されれば、その固有の生物学的活性を維持することができることもまた、本発明で発見された。多様なステロイド、ポリアミンおよび脂質が本発明の方法に有用であることが、本発明で発見された。加えて、本発明の送達ベヒクルが、潜在的送達部位としての間質腔の分子を標的とし、局所的な間質部位での化合物の持続放出を可能にする能力を有することが、本明細書で開示される。間質腔もしくは組織は細胞外空隙を包含する。本発明はまた、疾患を治療するための本発明の使用方法および該非ウイルス送達ベヒクルを投与するためのキットも包含する。
陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクルを用いるin vitro分子送達
本発明のステロイド−ポリアミン複合体もしくは薬物−ポリアミン複合体の多様な合成方法およびアッセイ、ならびに本発明の陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクルに到達するための該複合体への脂質の添加方法が本明細書に記述されている。化合物を結合しかつ化合物を細胞に送達する送達ベヒクルの能力を立証するための多様なアッセイもまた本明細書に開示されている。好ましくは、細胞は哺乳動物細胞であり、そしてより好ましくは、細胞はヒト細胞である。
本発明は今や、以下の実施例に言及して記述する。これらの実施例は具体的説明のみの目的上提供され、そして、本発明は、これらの実施例に制限されると決して解釈されるべきでないが、しかしむしろ、本明細書で提供される教示の結果として明らかとなるいずれのおよび全部の変形も包含すると解釈されるべきである。
実施例1−陽イオン性ステロイドの合成および加水分解
細胞へのおよび細胞中への分子の非ウイルス送達に有用なベクターもしくはベヒクルを容易に合成することが可能であることの当該技術分野における必要性が存在する。この必要性を満たす方法が本発明で開示される。
陽イオン性ステロイドの合成
メシル酸デキサメサゾンもしくはデキサメサゾン(ステラロイド(Steraloid)、ニューハンプシャー州)、2−イミノチオラン(トラウト試薬)(ピアース(Piercs))、スペルミン(シグマ(Sigma))およびDMSO(アルドリッチ(Aldrich))は受領されたとおり使用した。合計で105mg(223μmol)のメシル酸デキサメサゾン、800μlのDMSOおよび28.4mg(206μmol)のトラウト試薬を、室温での31.9μl(145μmol)のスペルミンの添加前に一緒に溶解した。45分後に反応はTLCにより完了した。HPLC精製(60/40 0.1%TFA/アセトニトリル、ハミルトン(Hamilton)PRP−1カラム)および凍結乾燥はDSを白色粉末として生じた。収量:15.3mg(14.0%)。
結合のためのステロイドメシル酸塩前駆体の大スケール高収量多グラム(multi−gram)合成
磁気攪拌子およびゴム隔壁を装備された200ml三角フラスコに、5グラムのデキサメサゾン(12.7mmol、1等量)および16mlの無水ピリジンを充填した。フラスコを氷浴で0℃に冷却し、そして1.2mlの塩化メタンスルホニルを添加した。1時間後に0.8mlの追加の塩化メタンスルホニルを添加した。2時間に、溶液を100mlの冷1M HCl中に注いで沈殿物を形成させた。沈殿物を濾過し、そして250mlのエタノールに再溶解しかつ250mlの1M HCl中に沈殿させた。沈殿物を濾過しかつエタノールで再結晶し、濾過しそして真空下に乾燥して、4.95g(82.6%)のメシル酸デキサメサゾンを生じた。
N−[3−({4−[(3−アミノプロピル)アミノ]ブチル}アミノ)プロピル]−4−[(9−フルオロ−11,17−ジヒドロキシ−16−メチル−3,20−ジオキソプレグナ−1,4−ジエン−21−イル)スルファニル]ブタンイミダミド−TFA塩(1,デキサメサゾン−スペルミン、DS)の大スケール多グラム高収量合成
磁気攪拌子およびゴム隔壁を装備された1L丸底フラスコを窒素でパージし、そして600mlのUSP等級無水エタノール、60mlの無水THF、4.95グラム(10.5mmol、1.05等量)のメシル酸デキサメサゾンおよび10グラム(19.5mmol、4.95等量)のスペルミンを充填した。3mlの水中の2−イミノチオラン、1.38グラム(10mmol、1.0等量)を、活発な攪拌を伴い5分にわたって溶液に一滴ずつ添加した。溶液は色を澄明から澄明淡黄色に変えた。反応をTLCおよび分析的HPLCによりモニターした。室温で3時間後に、Rt=0(荷電したDS)(Rt=0.7分、分析HPLCによるDS)が最大となり、そしてメシル酸デキサメサゾン(Rt 0.47、2.8分 HPLC)のスポットが最少となった。粗反応混合物を15.25ml(198mmol、19.8等量)のトリフルオロ酢酸で希釈して、白色沈殿物(スペルミン四TFA塩)を形成させた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、そして50mlのエタノールを添加して白色沈殿物(スペルミン−4TFA)を形成させた。pH3の溶液を2回濾過してスペルミン四トリフルオロ酢酸塩を除去し、また、エタノールをロータリーエバポレーターで除去した。50mlの水を黄色粘性油状物に添加して沈殿物(デキサメサゾンおよびメシル酸デキサメサゾン)を生じ、そして0.2μmフィルターを通して溶液を濾過して澄明な黄色液体を生じた。数日にわたって凍結乾燥機で水を除去して、デキサメサゾン−スペルミン四トリフルオロ酢酸塩を生じた。収量:8.228グラム(7.17mmol、72%)。
陽イオン性デキサメサゾンプロドラッグの合成
デキサメサゾンの21−ヒドロキシ基は抗炎症活性に必要とされず、そして、従って、ポリカチオンへの結合のための理想的な選択である(図1A)(Schimmerら、1996、The Pharmacological Basis of Therapeutics、1459−1485、HardmanとLimbird編、マグロウ−ヒル(McGraw−Hill)、ニューヨーク中)。スペルミン、2−イミノチオラン(トラウト試薬)およびメシル酸デキサメサゾンの間のワンポット反応は、主生成物としてデキサメサゾン−スペルミン結合物、(DS)を生じた(図1B)。トラウト試薬はスペルミンの一級アミンにより選択的に開環され(Hermanson、1996、Bioconjugate Techniques、アカデミック プレス(Academic Press))、スペルミンおよびイミノチオランと、メシル酸デキサメサゾンの21位のα−ケトメシル酸と反応する(Simmonsら、1980、J.Org.Chem.45:084−3088)反応性のチオレート陰イオンとの間に、加水分解感受性のアミドイミド結合を形成して(Hermanson、1996、Bioconjugate Techniques、アカデミック プレス(Academic Press))、デキサメサゾンとイミノチオランとの間にα−チオエーテル結合を生じる。該結合反応はTLCにより45分で完了した。DSの1H NMRは、グルココルチコイド活性に必要とされる3−ビス−エノンならびに11−および17−ヒドロキシ基の存在(図1A)、ならびに結合されたスペルミンおよび21−α−ケトチオエーテル基からの1Hシグナルを確認した。1M NaOH中20分間のDSの加水分解は、スペルミンとイミノチオランとの間のアミドイミド結合の切断をもたらして、デキサメサゾン上に21−置換ブチルチオエーテルアミド側鎖を有するデキサメサゾン−アミド(DA)を形成した(図1B)。DAについて、図1B:計算値:C63.26;H:7.35;N:2.84;実測値:C:63.44;H:7.27;N:2.83。水溶解性:DS >100,000mg/l;DA 60mg/l;(デキサメサゾン 100mg/l)。
実施例2−非ウイルス陽イオン性ステロイド送達ベヒクルを用いるin vitroでの分子送達
本実施例で使用される材料および方法をここに記述する。
細胞培養およびリポフェクション
ウシ大動脈内皮細胞(BAEC、4〜13継代)は1:3分割(split)で24穴培養プレートに継代し、そしてその後、リポフェクション前に密なコンフルエンスまで成長させた。成長培地は、10%熱不活性化活性炭濾過済(ステロイドホルモンを除去するため)ウシ胎児血清(ハイクローン(Hyclone))、0.30mg/mlグルタミン、150U/mlペニシリンおよび0.15mg/mlストレプトマイシン(ギブコ(Gibco))を含有するダルベッコの改変イーグル培地(DMEM)であった。293細胞は同一条件下で成長させた。プラスミドpEGFP−N3およびpGRE−SEAP(クロンテック(Clontech))を、CMVもしくはGREプロモーターの調節下でのEGFPもしくは分泌型アルカリホスファターゼの発現にそれぞれ使用した。多陽イオン性脂質2,3−ジオレイルオキシ−N−[2(スペルミンカルボキサミド)エチル]−N,N−ジメチル−1−プロパンアミニウムトリフルオロアセテート(DOSPA):DOPEの2:1(μg:μg)混合物を含有するリポフェクトアミン(Lipofectamine)試薬(ギブコ(Gibco))を、製造元の説明書に従って使用した。
脂質集成体およびリポプレックスの調製および特徴づけ
DS:DOPE液体溶液を形成させるために、67μlのエタノール中DSの10mg/ml溶液および27μlのエタノール中DOPEの50mg/ml溶液を一緒にボルテックス攪拌した。N2流での溶媒蒸発後に、1mlの滅菌ミリポア(MIllipore)水を液体薄膜に添加し、そして溶液を10分間超音波処理した。該溶液(水1μlあたり2μgの脂質)を4℃で保存し、そして6ヶ月以上の間リポフェクション活性を保持した(データは示されない)。動的光散乱(ダイナプロ(DynaPro)99機器)により得られるDS/DOPE(1μg/2μg)の流体力学的直径は、DNAを含まずに70ないし150nmであった一方、1μgのDNAならびに0ないし20等量のDSおよび0ないし20等量のDOPEを含むリポプレックスは、200から500nmまでの範囲にわたる大きさを有した。
蛍光GFP測定
リポフェクションのために、125μlのオプティMEM(OptiMEM)(ギブコ(Gibco))中のDS/DOPEの溶液を、125μlのオプティMEM(OptiMEM)I中のDNAの溶液と混合し、30ないし60分間インキュベートし、そしてその後、BAEC細胞上に2時間広げ、次いでPBSですすぎかつ成長培地を添加した。蛍光を48時間後に測定した。6:1のDS:DNAの電荷比を越える脂質濃度で、製剤は、変えられた形態により示されるところのBAECにおける細胞傷害性を表し始めた。トランスフェクション体(transfections)のEGFP発現を、トランスフェクトされないBAECの自己蛍光を使用するバックグラウンド減法を用い、蛍光プレートリーダー(ラブシステムズ フルオロスカン アセント(Labsystems Fluoroskan Ascent);485nm/538nmフィルター対)で二重(図2A)もしくは三重(図2B)でモニターした。EGFP発現は、750μlのPBS中0ないし200ngの組換えGFP(クロンテック(Clontech))を使用して較正した。ライセート中のEGFPのアッセイにおいて、リポフェクトされた細胞をトリプシン処理し、ペレットにし(200×g、8分)、150μlのPBSに再懸濁し、そして−78℃で3×凍結/融解にかけた。ライセートをエッペンドルフ微小遠心器中13,500RPM(5分)で遠心分離した。上清を収集し、そしてPBS洗浄されかつペレットにされた細胞からの上清と合わせ(総容量750μl)、そしてEGFP蛍光を測定した(励起483、測定515;SLM蛍光計)。別個の実験で、EGFPを発現する、リポフェクトかつトリプシン処理された細胞のフローサイトメトリーを、FACSCalibur機器を使用し、ペンシルバニア大学フローサイトメトリー中核施設(the University of Pensylvania Flow Cytometry Core Facility)で実施した。
陽イオン性ステロイドを用いるin vitro遺伝子送達
中性脂質ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)および1μgのプラスミド/ウェルを使用して、われわれは、変動する量のDS(0ないし20μg)および変動する量のDOPE(0ないし20μg)を用いて得られた遺伝子発現を測定した(図2A)。DSもDOPEも存在しなかった場合には、リポフェクトアミン(Lipofectamine)をベンチマークとして使用した(6μg/μg−DNA)。1:2のDS:DOPE(淡色棒、図2A)の質量比は、DS結合の使用を最小限にしかつ10μg全脂質/μg DNAより下の総脂質負荷を最小限にしつつ、高EGFP発現を提供した。DS:DOPE質量比を1:2で一定に維持する別個の一組の実験において、DNAに関するDSの量は、1から10の電荷同等物(DNA1μgあたり0.9ないし9μgのDS)まで系統的に変動され、DSのスペルミンの平均電荷が分子あたり3.8であること(Geallら、2000、Bioconjug.Chem.11:314−326)およびDOPEからの正味電荷の寄与がないと想定した。至適のリポフェクションは6 DS:1 DNAの電荷比で平坦となり、リポフェクトアミン(Lipofectamine)試薬に関して導入遺伝子発現の量の10倍以上の増大を生じた。6:1のDS:DNAの電荷比を越える増大は発現の増大を提供しなかった(図2B)。DSの遺伝子移入活性がスペルミンのDNA結合能力およびデキサメサゾンの疎水性の特徴とのみ関連したかどうかを試験するために、DNAを、結合されたDS/DOPEトランスフェクションでと同一のモル比および濃度を使用して、スペルミン、デキサメサゾンおよびDOPE(全部未結合)と組合せた(図2D)。デキサメサゾンをスペルミンと結合させた場合にのみEGFP発現が検出された(図2E)。スペルミン単独もしくはデキサメサゾン単独は検出可能な遺伝子移入活性を有しなかった。トランスフェクションのパーセントを規定するために100 F.I.というフローサイトメトリーのカットオフを使用して(Subramanianら、1999、Nat.Biotech.17:873−877)、5.9%から25.5%までの、リポフェクトアミン(Lipofectamine)を上回るトランスフェクションパーセントの4.3倍の増大が観察された(図3)。コンフルエントに達しない(subconfluent)(増殖中の)BEACのDS/DOPEでのリポフェクションは、リポフェクトアミン(Lipofectamine)での16.0%からDS/DOPEでの73.8%のリポフェクションまでの、リポフェクトアミン(Lipofectamine)を上回るトランスフェクションパーセントの4.6倍の増大を生じた(データは示されない)。DSのDAへの加水分解は1M NaOH中で加速されるとは言え、DS中のアミドイミド結合は、DOPEとともに処方された場合に中性のpHで比較的安定のようであった。水中4℃で6ヶ月間保存されたDS/DOPE製剤はそれらのリポフェクション活性を保持したためである。
送達ベヒクル中の他の陽イオン性ステロイドの合成および使用
哺乳動物細胞へのDNA移入に有用な分子を創製するために、ステロイドへのスペルミンの結合を実施した。21−クロロ−17ヒドロキシプロゲステロン、トシル酸コレステロール、メシル酸ヒドロコルチゾンもしくは17α−メシレート−エストラジオール−3−アセテートをDMSOおよびトラウト試薬と混合し、次いでスペルミンを添加した。生じる陽イオン性ステロイドは、中性脂質DOPEとともに使用される場合に、293細胞に対する遺伝子移入活性を表した。
他の陽イオン性および疎水性化合物の使用
タモキシフェン(エストロゲンアンタゴニスト)および4−ヒドロキシタモキシフェンの、他の陽イオン性ステロイド(例えばデキサメサゾン−スペルミン)もしくは陽イオン性コレステロール誘導体との構造的類似に基づき、タモキシフェンおよび4−ヒドロキシタモキシフェンの遺伝子移入活性を測定した。タモキシフェンもしくは4−ヒドロキシタモキシフェン(より活性の代謝物)が核酸移入試薬として機能することができるかどうかを検査するために、薬物を多様な比でDOPEとともに処方し、そしてその後DNAと混合した。GFP発現を293細胞で測定し、そして、結果は、これらの付加的なステロイドを本発明の送達ベヒクル中で同様に使用することができることを示す。
実施例3−陽イオン性ステロイドの薬理学的活性
本実施例で使用される材料および方法をここに記述する。
グルココルチコイド受容体の局在化
テトラサイクリンに調節されるプロモーターから緑色蛍光タンパク質(GFP)−グルココルチコイド受容体キメラタンパク質を発現する3T3細胞系3676(Walkerら、1999、Methods 19:386−393)を使用して、核中へのGR受容体の局在化を測定した。細胞は100μg/mlのジェネチシンを補充された成長培地中で維持した。細胞を、10nMから1000nMまでの濃度の範囲にわたるデキサメサゾン、DSもしくはDAとともに30分間インキュベートし、そして、GFP−GRの核転位を、ハママツ(Hamamatsu)CCDカメラおよびライカ(Leica)DM IRBE蛍光顕微鏡を使用して40倍で可視化した。
GREからの転写の誘導
DSおよびその加水分解産物DAを使用するGRE誘導のレベルを、GRE−SEAPプロモーター構築物アッセイ(クロンテック(Clontech))を使用してデキサメサゾンと比較した。293細胞を、24穴プレート中でウェルあたり1μgのプラスミドおよび6μgのリポフェクトアミン(Lipofectamine)を使用して三重でGRE−SEAPプラスミドでリポフェクトした。120分後にリポフェクション培地を500μlの成長培地で置き換え、そして、細胞を、1nMから10,000nMまでの範囲にわたるデキサメサゾン、DS/DOPEもしくはDAで処理した。24時間の誘導後に、成長培地の50μlのアリコートを、製造元の説明書に従ってSEAP蛍光発生アッセイを使用して、アルカリホスファターゼ活性について分析した。
陽イオン性ステロイドの薬理学的活性
10ないし1000nMのデキサメサゾン、DS/DOPEもしくはDAのステロイドファルマコフォアの送達は、3T3細胞中で安定に発現されるグルココルチコイド成分GFP−GRキメラタンパク質(図4A)の迅速な核局在化を生じさせた。GFP−GR蛍光の大部分は、デキサメサゾンにより誘導される局在化と同様、1時間未満で核内に局在化された。10nM DS/DOPEによるGFP−GRの部分的核輸入、および100nMでの完全な核輸入は、この化合物の見かけのKDが潜在的にはエンドソーム隔離もしくは細胞質中の陰イオン性要素とのDSの会合により引き起こされる細胞質のGRへの低下された接近により、デキサメサゾンのものよりおよそ10倍より高かったことを示唆した(KD〜1nM;Ashwellら、2000、Ann.Rev.Immunol.18:209−345)。DAはデキサメサゾンのものに類似の見かけのKDを有するようであった。完全な核局在化が10nMで観察されたからである。GRの核局在化はグルココルチコイド活性の一試験である一方、薬理学的活性の第二の試験、すなわちグルココルチコイド応答性プロモーターからの遺伝子発現を誘導する能力もまた使用した。DSおよびその加水分解産物DA双方が、GREプロモーター構築物(pGRE−SEAP)からの用量依存的な転写を誘導し、293細胞におけるデキサメサゾンに関して〜10ないし100nMのEC50を表した。100nM濃度でスチューデントのT検定(片側および2検体不等分散)を使用したところ、全部の形態のステロイド(デキサメサゾン、DSもしくはDA)がGREプロモーターから統計学的に有意のレベルのSEAP転写を誘導していた。
実施例4−陽イオン性脂質送達ベヒクルのグリコサミノグリカンへの結合
グリコサミノグリカンは、局所的間質部位での薬物、化合物もしくは核酸の徐放を可能にするための潜在的送達部位として標的とされうる陰イオン性の間質分子である。核酸もしくは薬物のような化合物をこうした間質部位に送達してそれらが徐放の様式で放出されることを可能にすることができる非ウイルス送達ベヒクルに対する当該技術分野における必要性が存在する。本発明はこの必要性を満たす。
ヒアルロン酸放出アッセイ
ヒアルロン酸ナトリウム塩(ルースター クーム(Rooster Comb)HA;シグマ(Sigma))を、公称間質濃度の陰イオン性グリコサミノグリカンを模倣するように1mg/mlでPBSで希釈した。DS、DAもしくはデキサメサゾンの等モル量(1μmol)のステロイド部分を別個のHA溶液に添加した(二重で)。生じる混合物を、1mlのスライドアライザー(Slide−a−lyzer)透析スライド(ピアース(Pierce);MWCO=10,000Da)に注入し、そして50mlのPBSに対し室温で透析した。透析膜からのステロイド放出の時間経過を、透析緩衝液からのアリコートの吸光度の増大を240nm(デキサメサゾンのAbsmax)で測定することにより追跡した。
高分子系の埋込物は、(ノルプラント(Norplant)技術におけるとおり)ステロイド送達のために十分開発されているが、それでもなお、貯蔵所としての天然に存在する陰イオン性生物ポリマーの活用は、長期の限局性抗炎症療法にとって魅力的な機構である。該結果は、デキサメサゾンが5時間未満に原型的細胞外マトリックス構成要素、ヒアルロン酸(HA)から迅速に溶出したことを立証した。対照的に、24時間の期間で陽イオン性ステロイドDSの小画分のみがHAから溶出した一方、DAの半分以上が溶出した(図5)。PBS中のHAからの解離の半減期は、デキサメサゾン、DAおよびDSについてそれぞれ2、14および56時間であると計算された。
Claims (55)
- ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合することであって、前記結合試薬は、前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合し、
前記結合されたステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに
前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合して、それにより陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを生じさせること
を含んで成る、陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルの作成方法。 - ジメチルスルホキシドが、前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、前記結合試薬および前記ポリアミンと混合される、請求項1記載の方法。
- 前記ステロイドが、グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、アンドロゲン、エストロゲン、プロゲスタゲン、ステロイドアゴニスト活性をもつ類似物、ステロイドアンタゴニスト活性をもつ類似物、不活性構造類似物、およびそれらの改変物もしくは誘導体よりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ステロイドが、陽イオン性ステロイドおよび陽イオン性ステロイドプロドラッグよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、グリコサミノグリカン、コラーゲン、フィブリン、細胞糖衣、赤血球糖衣、シアル酸、硫酸化糖衣および単離された核酸よりなる群から選択される分子の陰イオン性ドメインと結合する、請求項1記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項5記載の方法。
- 前記ステロイドが、デキサメサゾン、11−デオキシコルチコステロン−21−メシレート、コルチコステロン−21−メシレート、11−デクソキシコルチゾール−21−メシレート、コルチゾール−21−メシレート、タモキシフェン、4−ヒドロキシタモキシフェン、21−クロロ−17ヒドロキシプロゲステロン、トシル酸コレステロール、メシル酸ヒドロコルチゾン、17α−メシレート−エストラジオール−3−アセテートおよびデキサメソゾン−21−メシレートよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記ステロイドがデキサメサゾンである、請求項7記載の方法。
- 前記ステロイドがデキサメサゾン−21−メシレートである、請求項7記載の方法。
- 前記ステロイドがメシル酸誘導体である、請求項1記載の方法。
- 前記結合試薬が2−イミノチオランである、請求項1記載の方法。
- 前記ポリアミンが、スペルミン、ポリリシン、リシン、リシン含有ペプチド、アルギニン含有ペプチド、陽イオン性ポリマーおよびアミンの豊富なポリマーよりなる群から選択される、請求項1記載の方法。
- 前記陽イオン性ポリマーがポリエチレンイミン(PEI)である、請求項12記載の方法。
- 前記脂質が中性脂質である、請求項1記載の方法。
- 前記脂質がヘルパー脂質である、請求項1記載の方法。
- 前記中性脂質が、ジオレイルホスファチジルエタノールアミン(DOPE)、ホスファチジルコリン(PC)およびコレステロールよりなる群から選択される、請求項15記載の方法。
- 前記脂質が陽イオン性脂質である、請求項1記載の方法。
- 前記陽イオン脂質が、3−β−[N’,N’ジメチルアミノエタン]−カルバモイル]コレステロール)(DC−Chol)、N[1−(2,3−ジオレイルオキシ)プロピル[N,N,N−トリエチルアンモニウム(DOTMA)、2’−(1’’,2’’−ジオレオイルオキシプロピルジメチル−アンモニウムブロミド)−N−エチル−6−アミンドスペルミン四トリフルオロ酢酸(DOSPA)、1,3−ビス(オレオイルオキシ)−3−(トリメチルアンモニオ)プロパン(DOTAP)およびGL−67よりなる群から選択される、請求項17記載の方法。
- デキサメサゾン−スペルミン分子および脂質を含んで成る陽イオン性非ウイルス送達ベヒクル。
- 請求項1記載の方法により作成された陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクル。
- 請求項1記載の方法により製造された陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルおよび製薬学的に許容できる担体を含んで成る組成物。
- 薬物またはその改変物もしくは誘導体、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合することであって、前記結合試薬は、前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合し、
前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに
前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合して、それにより陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを生じさせること
を含んで成る、陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルの作成方法。 - ジメチルスルホキシドが前記薬物またはその改変物もしくは誘導体、前記結合試薬および前記ポリアミンと混合される、請求項22記載の方法。
- 前記薬物が疎水性薬物である、請求項22記載の方法。
- 前記薬物がメシル酸誘導体である、請求項22記載の方法。
- 前記薬物が陽イオン性薬物および陽イオン性プロドラッグよりなる群から選択される、請求項22記載の方法。
- 請求項22記載の方法により作成される陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクル。
- 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合されたステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
陽イオン性非ウイルス送達ベヒクル、アプリケーター、およびそれの使用のための説明資料を含んで成る、
前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを投与するためのキット。 - 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
陽イオン性非ウイルス送達ベヒクル、アプリケーター、およびそれの使用のための説明資料を含んで成る、
前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを投与するためのキット。 - 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合されたステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、前記送達ベヒクルが、細胞への化合物の送達を促進してそれにより前記細胞への前記化合物の送達を促進する、
前記化合物および有効量の前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを含んで成る組成物を前記細胞に投与することを含んで成る、前記細胞への前記化合物の送達の促進方法。 - 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、前記送達ベヒクルが、細胞への化合物の送達を促進してそれにより前記細胞への前記化合物の送達を促進する、
前記化合物および有効量の前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを含んで成る組成物を前記細胞に投与することを含んで成る、前記細胞への前記化合物の送達の促進方法。 - 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合されたステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、前記送達ベヒクルが、組織への化合物の送達を促進してそれにより前記組織への前記化合物の送達を促進する、
前記化合物および有効量の前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを含んで成る組成物を前記組織に投与することを含んで成る、前記組織への前記化合物の送達の促進方法。 - 前記化合物が前記組織の陰イオン性構成要素に結合し、さらに、前記化合物が送達ベヒクルからゆっくりと放出される、請求項32記載の方法。
- 前記送達ベヒクルが前記組織の陰イオン性構成要素に結合し、さらに、前記化合物が送達ベヒクルからゆっくりと放出される、請求項32記載の方法。
- 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、前記送達ベヒクルが、組織への化合物の送達を促進してそれにより前記組織への前記化合物の送達を促進する、
前記化合物および有効量の前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルを含んで成る組成物を前記組織に投与することを含んで成る、前記組織への前記化合物の送達の促進方法。 - 前記化合物が前記組織の陰イオン性構成要素に結合し、さらに、前記化合物が送達ベヒクルからゆっくりと放出される、請求項35記載の方法。
- 前記送達ベヒクルが前記組織の陰イオン性構成要素に結合し、さらに、前記化合物が送達ベヒクルからゆっくりと放出される、請求項35記載の方法。
- 前記組織が、筋、粘膜、上皮、神経、結合織、血液、間質、心、肝、腎、皮膚、脳、腸管、間質腔、骨、骨髄、関節、軟骨、腱、食道、性腺、脳脊髄液、膵、脾、眼、鼻腔および毛髪よりなる群から選択される、請求項32記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、請求項30記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項39記載の方法。
- 前記細胞が、内皮細胞、間葉細胞、神経細胞、線維芽細胞、ニューロン、平滑筋細胞、腎細胞、肝細胞、筋芽細胞、幹細胞、胚幹細胞、造血幹細胞、骨芽細胞、軟骨細胞、軟骨芽細胞、単球、好中球、マクロファージ、網膜神経細胞および上皮細胞よりなる群から選択される、請求項40記載の方法。
- 前記化合物が、核酸、組換えタンパク質、エリスロポエチン、組織プラスミノーゲンアクチベーター(tPA)、腫瘍壊死因子α受容体、オメプラゾール、シンバスタチン、アトロバスタチンカルシウム、ベシル酸アムロジピン、ロラタジン、ランソプラゾール、エポエチンα、セレコキシブ、塩酸フルオキセチン、オランザピン、塩酸パロキセチン、ロフェコキシブ、塩酸セルトラリン、エポエチンα、結合型エストロゲン、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウム、プラバスタチンナトリウム、マレイン酸エナラプリル、塩酸メトホルミン、プラバスタチン、ロサルタンカリウム、塩酸シプロフロキサシン、リスペリドン、パクリタキセル、アジトロマイシン、インターフェロンα−2b、レバビリン、クエン酸シルデナフィル、ギャバペンチン、プロピオン酸フルチカゾン、アレンドロン酸ナトリウム、クラリスロマイシン、フィルグラスチム、シクロスポリン、リシノプリル二水和物、ベンラファキシンHCl、ヒトインスリン、レボフロキサシン、フェキソフェナジン、塩酸塩、リシノプリル/リシノプリル、コハク酸スマトリプタン、ニフェジピン、フルコナゾール、セフトリアキソンナトリウム、ファモチジン、エノキサパリンナトリウム、酢酸リュープロリド、キシナホ酸サルメテロール、硫酸クロピドグレル、ランソプラゾールおよびラニチジンよりなる群から選択される、請求項30記載の方法。
- 前記核酸が、プラスミド、発現ベクター、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、PCR産物、DNA−RNAキメラ、ペプチド核酸(PNA)、RNA干渉(RNAi)および単離された核酸よりなる群から選択される、請求項42記載の方法。
- 前記単離された核酸がDNAである、請求項43記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物中にない、請求項30記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物中のin vivoにある、請求項30記載の方法。
- 前記組成物が、局所、経口、皮下、鼻内、直腸、膣、筋肉内および静脈内よりなる群から選択される経路を介して投与される、請求項30記載の方法。
- 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合されたステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、化合物が、疾患もしくは障害を治療してそれにより哺乳動物における疾患もしくは障害を治療する、
前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルおよび有効量の前記化合物を含んで成る組成物を前記哺乳動物に投与することを含んで成る、前記哺乳動物における前記疾患もしくは障害の治療方法。 - 有効量の前記化合物もしくは有効量の別の化合物もまた、前記陽イオン性送達ベヒクル以外のベヒクルにより送達される、請求項48記載の方法。
- 前記疾患もしくは障害が、炎症、喘息、関節炎、疼痛、関節の炎症、癌、アレルギー、高血圧、過形成、転移、跛行、血管内膜過形成、血友病、凝固障害、自己免疫障害、潰瘍、びらん性食道炎、心疾患もしくは状態、病理学的分泌亢進状態、鼻炎、慢性特発性蕁麻疹、分泌亢進状態、胸焼け、感染症、家族性腺腫性ポリポージス、うつ、強迫性障害、神経性過食症、月経前不快気分障害、精神病性障害、統合失調症、精神病性障害、双極性障害、強迫性障害、汎発性不安障害、パニック障害、社会不安障害、月経困難症、疼痛、心的外傷後ストレス障害、パニック障害、貧血、閉経期の症状、骨粗鬆症、低エストロゲン症、外陰萎縮症、高コレステロール血症、II型糖尿病、カポジ肉腫、疣贅、C型肝炎、B型肝炎、勃起障害、癲癇、パジェット病、好中球減少症、前駆細胞移動、臓器移植拒絶、乾癬、群発性頭痛、偏頭痛、狭心症、高血圧、カンジダ症、胃炎、心虚血の合併症、子宮内膜症、中枢性性早熟症、気管支攣縮、胃食道逆流症、肥満細胞症および増殖性障害よりなる群から選択される、請求項48記載の方法。
- 陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、
さらに、化合物が、疾患もしくは障害を治療してそれにより哺乳動物における疾患もしくは障害を治療する、
前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルおよび有効量の前記化合物を含んで成る組成物を前記哺乳動物に投与することを含んで成る、前記哺乳動物における前記疾患もしくは障害の治療方法。 - 化合物が疾患もしくは障害を治療し、
さらに、陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、該ステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成される、
前記陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクル、および有効量の前記化合物、アプリケーター、ならびにそれの使用のための説明資料を含んで成る、哺乳動物における前記疾患もしくは障害を治療するためのキット。 - 化合物が疾患もしくは障害を治療し、
さらに、陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、該薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成される、
前記陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクル、および有効量の前記化合物、アプリケーター、ならびにそれの使用のための説明資料を含んで成る、哺乳動物における前記疾患もしくは障害を治療するためのキット。 - 細胞に化合物および有効量の陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクルを投与することを含んで成り、前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記ステロイドまたはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、該ステロイド−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記ステロイド−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、さらに、前記送達ベヒクルが前記細胞中への前記化合物の取込みを促進してそれにより前記化合物の前記細胞中への取込みを促進する、前記細胞中への前記化合物の取込みの促進方法。
- 細胞に化合物および有効量の陽イオン性脂質非ウイルス送達ベヒクルを投与することを含んで成り、前記陽イオン性非ウイルス送達ベヒクルが、薬物またはその改変物もしくは誘導体、ジメチルスルホキシド、結合試薬およびポリアミンを一緒に混合すること[ここで、前記結合試薬は前記薬物またはその改変物もしくは誘導体を前記ポリアミンと結合させる]、前記結合された薬物−ポリアミン分子を精製すること、ならびに前記薬物−ポリアミン分子を脂質と混合することにより作成され、さらに、前記送達ベヒクルが前記細胞中への前記化合物の取込みを促進してそれにより前記化合物の前記細胞中への取込みを促進する、前記細胞中への前記化合物の取込みの促進方法。
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WO2008124145A1 (en) * | 2007-04-05 | 2008-10-16 | Government Of The U.S.A., As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Steroid compounds, compositions, and methods of treatment |
US20080287408A1 (en) * | 2007-05-14 | 2008-11-20 | Drugtech Corporation | Endometriosis treatment |
EP2303026B1 (en) | 2008-06-17 | 2020-09-09 | Brigham Young University | Cationic steroid antimicrobial diagnostic, detection, screening and imaging methods |
EP2320887B8 (en) * | 2008-07-18 | 2016-12-21 | Universität Innsbruck | Pharmaceutical compositions comprising lignans and their derivatives for treating hyperplastic diseases |
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MX350595B (es) | 2010-04-23 | 2017-09-11 | Novartis Ag * | Composiciones organicas para tratar enfermedades relacionadas con beta-enac. |
CA2864394C (en) | 2011-03-02 | 2021-10-19 | Jack Roth | A method of predicting a response to a tusc2 therapy |
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US8932614B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-01-13 | Paul B. Savage | Incorporation of particulate ceragenins in polymers |
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BR112019015107A2 (pt) * | 2017-01-23 | 2020-03-10 | Dong Wha Pharm. Co., Ltd. | Formulação de complexo compreendendo inibidor de hmg-coa redutase e clopidogrel |
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WO2019136159A1 (en) | 2018-01-03 | 2019-07-11 | Magenta Therapeutics Inc. | Compositions and methods for the expansion of hematopoietic stem and progenitor cells and treatment of inherited metabolic disorders |
WO2019150309A1 (en) | 2018-02-02 | 2019-08-08 | Hammack Scott | Modulators of gpr68 and uses thereof for treating and preventing diseases |
IT201800004253A1 (it) | 2018-04-05 | 2019-10-05 | Composizioni e metodi per il trattamento della tachicardia ventricolare polimorfa catecolaminergica dominante ereditaria. | |
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SG11202102208WA (en) | 2018-09-04 | 2021-04-29 | Magenta Therapeutics Inc | Aryl hydrocarbon receptor antagonists and methods of use |
EP3870700A1 (en) | 2018-10-24 | 2021-09-01 | Codiak BioSciences, Inc. | Methods to improve potency of electroporation |
EP3920889A4 (en) | 2019-02-08 | 2022-12-07 | Board of Regents, The University of Texas System | TELOMERASE-CONTAINING EXOSOMES FOR THE TREATMENT OF DISEASES RELATED TO AGE-RELATED ORGANDYS FUNCTION |
US20220401481A1 (en) | 2019-11-01 | 2022-12-22 | Magenta Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for the mobilization of hematopoietic stem and progenitor cells |
WO2021216541A1 (en) | 2020-04-20 | 2021-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Biologically active dry powder compositions and method of their manufacture and use |
MX2022013493A (es) | 2020-04-27 | 2023-02-22 | Magenta Therapeutics Inc | Metodos y composiciones para transducir celulas madre y progenitoras hematopoyeticas in vivo. |
WO2022040435A1 (en) | 2020-08-19 | 2022-02-24 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Nanodrugs for targeted drug delivery and use thereof |
WO2022197776A1 (en) | 2021-03-16 | 2022-09-22 | Magenta Therapeutics, Inc. | Dosing regimens for hematopoietic stem cell mobilization for stem cell transplants in multiple myeloma patients |
WO2023288203A2 (en) | 2021-07-12 | 2023-01-19 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | T cell receptors specific for tumor-associated antigens and methods of use thereof |
WO2023222829A1 (en) | 2022-05-17 | 2023-11-23 | Centre Hospitalier Universitaire Vaudois | Designed biosensors for enhanced t cell therapy |
WO2023225160A1 (en) | 2022-05-18 | 2023-11-23 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for inducible alternative splicing regulation of gene expression |
WO2024056902A2 (en) | 2022-09-16 | 2024-03-21 | Christopher Shaw | Compositions and methods for treating neurological diseases |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62129226A (ja) * | 1985-11-29 | 1987-06-11 | バイオマトリツクス、インコ−ポレ−テツド | 不溶性ヒアルロナン、溶解性ハイラン及びそれらの塩に基づく徐放性製剤とその製造法 |
JPH01500430A (ja) * | 1986-06-24 | 1989-02-16 | ユニベルシテ・ルイ・パストウール・ドウ・ストラスブール | グルココルチコイド的性質及び抗炎症性を有する,含硫アミノ酸又は非含硫アミノ酸と△―4―プレグネン―3,20―ジオン誘導体又は△―1,4―プレグナジエン―3,20―ジオン誘導体との結合合成化合物,製造方法,それ等を含む医薬組成物,薬理活性及び使用 |
JPH11508231A (ja) * | 1995-05-26 | 1999-07-21 | ソマティックス セラピー コーポレイション | 安定な脂質/核酸複合体を含む送達ビヒクル |
WO2000011018A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Felix Frey | Conjugates of dna interacting groups with steroid hormones for use as nucleic acid transfection agents |
WO2001000708A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Christian Plank | Kombinationen zur einführung von nucleinsäuren in zellen |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4160452A (en) * | 1977-04-07 | 1979-07-10 | Alza Corporation | Osmotic system having laminated wall comprising semipermeable lamina and microporous lamina |
US4256108A (en) * | 1977-04-07 | 1981-03-17 | Alza Corporation | Microporous-semipermeable laminated osmotic system |
US4265874A (en) * | 1980-04-25 | 1981-05-05 | Alza Corporation | Method of delivering drug with aid of effervescent activity generated in environment of use |
US6468981B1 (en) * | 1994-07-29 | 2002-10-22 | Emory University | Compositions and methods for targeting pharmaceutically active materials to cells containing androgen receptors |
US5650096A (en) * | 1994-12-09 | 1997-07-22 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphiles for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5939401A (en) * | 1994-12-09 | 1999-08-17 | Genzyme Corporation | Cationic amphiphile compositions for intracellular delivery of therapeutic molecules |
US5965434A (en) * | 1994-12-29 | 1999-10-12 | Wolff; Jon A. | Amphipathic PH sensitive compounds and delivery systems for delivering biologically active compounds |
US20010007771A1 (en) * | 1996-05-29 | 2001-07-12 | Sean M. Sullivan | Cationic polymers and lipids for the delivery of nucleic acids |
US6153596A (en) * | 1996-12-18 | 2000-11-28 | Emory University | Polycationic oligomers |
JP2002508956A (ja) * | 1998-01-16 | 2002-03-26 | カリフォルニア パシフィック メディカル センター リサーチ インスティテュート | 遺伝子送達のための方法および組成物 |
WO2000073340A1 (en) * | 1999-05-28 | 2000-12-07 | Board Of Regents, The University Of Texas System | C-cam as an angiogenesis inhibitor |
US6696038B1 (en) * | 2000-09-14 | 2004-02-24 | Expression Genetics, Inc. | Cationic lipopolymer as biocompatible gene delivery agent |
-
2002
- 2002-08-15 AU AU2002324723A patent/AU2002324723B2/en not_active Expired
- 2002-08-15 AT AT02759383T patent/ATE468861T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-08-15 DE DE60236520T patent/DE60236520D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-15 WO PCT/US2002/026152 patent/WO2003015757A1/en active Application Filing
- 2002-08-15 CA CA2456977A patent/CA2456977C/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-15 JP JP2003520717A patent/JP5170934B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 2002-08-15 EP EP02759383A patent/EP1424998B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2004
- 2004-02-12 US US10/777,805 patent/US7442386B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2004-12-01 HK HK04109519.9A patent/HK1066485A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS62129226A (ja) * | 1985-11-29 | 1987-06-11 | バイオマトリツクス、インコ−ポレ−テツド | 不溶性ヒアルロナン、溶解性ハイラン及びそれらの塩に基づく徐放性製剤とその製造法 |
JPH01500430A (ja) * | 1986-06-24 | 1989-02-16 | ユニベルシテ・ルイ・パストウール・ドウ・ストラスブール | グルココルチコイド的性質及び抗炎症性を有する,含硫アミノ酸又は非含硫アミノ酸と△―4―プレグネン―3,20―ジオン誘導体又は△―1,4―プレグナジエン―3,20―ジオン誘導体との結合合成化合物,製造方法,それ等を含む医薬組成物,薬理活性及び使用 |
JPH11508231A (ja) * | 1995-05-26 | 1999-07-21 | ソマティックス セラピー コーポレイション | 安定な脂質/核酸複合体を含む送達ビヒクル |
WO2000011018A1 (en) * | 1998-08-21 | 2000-03-02 | Felix Frey | Conjugates of dna interacting groups with steroid hormones for use as nucleic acid transfection agents |
JP2002523422A (ja) * | 1998-08-21 | 2002-07-30 | フレイ,フェリックス | 核酸トランスフェクション因子として使用するためのステロイドホルモンを含むdna相互作用基の抱合体 |
WO2001000708A1 (de) * | 1999-06-25 | 2001-01-04 | Christian Plank | Kombinationen zur einführung von nucleinsäuren in zellen |
JP2003503370A (ja) * | 1999-06-25 | 2003-01-28 | クリステン プランク | 核酸を細胞に導入するための配合剤 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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