JP2005523452A - Lasp−1免疫反応性の決定によって炎症性疾患および感染を診断するための方法 - Google Patents
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Abstract
Description
A.Beishuizen他、「Endogenous Mediators in Sepsis and Septic Shock」、Advances in Clinical Chemistry、Vol.33、1999、55〜131 C.Gabay他、「Acute Phase Proteins and Other Systemic Responses to Inflammation」、The New England Journal of Medicine、Vol.340、No.6、1999、448〜454 K.Reinhart他、「Sepsis und septischer Schock」、[Sepsis and Septic Shock]、Intensiv-medizin、Georg Thieme Verlag、Stuttgart、New York、2001、756〜760 M.Assicot他、「High serum procalcitonin concentrations in patients with sepsis and infection」、The Lancet、Vol.341、No.8844、1993、515〜518
エンドトキシン注入によるプロカルシトニン分泌の刺激に関してヒヒで実施された実験に基づき(H.Redl他、「Procalcitonin release patterns in a baboon model of trauma and sepsis: Relationship to cytokines and neopterin」、Crit Care Med 2000、Vol.28、No.11、3659〜3663; H.Redl他、「Non-Human Primate Models of Sepsis」、Sepsis 1998、2:243〜253参照)、複数のヒヒ(約2才のオス、体重27〜29kg)にそれぞれ、体重1kg当たりLPS(サルモネラチフィムリウムからのリポ多糖、Sigma提供)100μgを静脈内投与した。注射をした5〜5.5時間後、これらの動物にドレタール10mlを静脈内投与して、犠牲にした。これら動物の死後60分以内に、全ての器官/組織を切り取り、液体窒素中で凍結させることにより安定化させた。
一方では健康なヒヒ (対照)と、他方ではLPSを注射したヒヒとの細胞質脳細胞タンパク質抽出物を、プロテオーム分析で使用した。初期分析用2Dゲル電気泳動では、タンパク質100μgを含有する脳抽出物を安定化させて9M尿素、70mM DTT、2%両性電解質、pH2〜4にし、次いでJ.Klose他、「Two-dimensional electrophoresis of proteins: An updated protocol and implications for a functional analysis of the genome」、Electrophoresis 1995、16、1034〜1059に記載されるように、分析用2Dゲル電気泳動によって分離した。2D電気泳動ゲルにおけるタンパク質の視覚化は、銀染色によって行った(J.Heukeshoven他、「Improved silver staining procedure for fast staining in Phast-System Development Unit. I. Staining of sodium dodecyl gels」、Electrophoresis 1988、9、28〜32参照)。
図1(A)および1(B)に示すように、LPS注射による投与がなされたヒヒの脳組織抽出物は、とりわけ、既知の分子量のマーカー物質との比較によるゲル電気泳動データに基づいて約36kDa±3kDaの分子量であることが評価され、かつ一方で約6.6〜7.0の等電点が第1の寸法からのタンパク質の相対的な位置から決定された、タンパク質のスポットを含有する。
4.1.イムノアッセイ-材料および方法
4.1.1.ペプチド合成
ヒトLASP-1の既知のアミノ酸配列から得られた、3つの範囲(位置121〜137:ペプチド範囲1、位置147〜159:ペプチド範囲2、位置170〜187:ペプチド範囲3)を選択した。N末端システイン残基により補われるどの場合にも、これらの範囲を、標準的な方法によって可溶性ペプチドとして化学的に合成し、精製し、質量分析法および逆相HPLCを用いた品質管理にかけ、一定分量に分けて凍結乾燥した(JERINI AG、ベルリン、ドイツ)。合成ペプチドのアミノ酸配列は、
ペプチドPKE18 CKYHEEFEKSRMGPSGGE (配列番号13)
ペプチドPPQ14 CQDGSSYRRPLEQQ (配列番号14)
ペプチドPVK19 CVYQQPQQQPVAQSYGGYK (配列番号17)
である。
ペプチドPKK54 KYHEEFEKSRMGPSGGEGGGQDGSSYRRPLEQQGGGVYQQPQQQPVAQSYGGYK (配列番号15)
MBS(m-マレイミドベンゾイル-N-ヒドロキシスクシンイミドエステル)を用いることにより、ペプチドPKE18、PQQ14、およびPVK19をそれぞれ担体タンパク質KLH(キーホールリンペットヘモシアニン)に結合させた(PIERCE、Rockford、IL、USAからの作業説明書「NHS-エステル-マレイミド架橋剤」参照)。以下のスキームに従い、ヒツジをこれらの結合体で免疫化した。最初に、各ヒツジに結合体100μgを与え(結合体のペプチド含量に基づき示された質量)、次いで4週間ごとに結合体50μgを与えた(結合体のペプチド含量に基づき示された質量)。免疫化開始後4カ月から、ヒツジ1頭当たり700mlの血液を4週間ごとに採取し、そこから遠心分離によって抗血清を得た。結合、免疫化、および抗血清の回収は、MicroPharm、Carmarthenshire、UKによって実施した。
1段階の方法では、ペプチド特異的抗体を、免疫化後4カ月から得られた抗血清から調製した。
抗体の化学発光マーキングでは、MA70アクリジニウムNHSエステル(1mg/ml; HOECHST Behringから)10μlの分量を、抗PVK19抗体(1mg/ml)100mlおよび抗PQQ14抗体(0.8mg/ml)125μlに添加し、室温で15分間インキュベートした。その後、1Mグリシン400μlをそれぞれの場合に添加し、インキュベーションをさらに10分間行った。その後、作業説明書に従ってこれらマーキングバッチを、それぞれ1mlの移動相A(50mMリン酸カリウム、100mM NaCl、pH7.4)中、NAP-5ゲル濾過カラム(Pharmacia)を使用してバッファチェンジ(buffer change)にかけ、それによって低分子量成分から切り離した。抗体に結合していない標識の最終残留物を分離除去するため、ゲルHPLCを実施した(カラム: Waters Protein Pak SW300)。サンプルを適用し、移動相Aを使用して1ml/分の流量でクロマトグラフィーにかけた。波長280nmおよび368nmを、流動式光度計を使用して測定した。抗体マーキング度の指標としての吸収比368nm/280nmは、いずれの抗体についても0.10であった。抗体を含有するモノマー画分(保持時間8〜10分)を収集し、3mlの、100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、5%ウシ血清アルブミン、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4中に収集した。
照射された5mlポリスチレンチューブ(Greiner製)を、以下のように抗PQQ14抗体または抗PKE18抗体で被覆した。すなわちこれら抗体を、50mM Tris、100mM NaCl、pH7.8中に、6.6μg/mlの濃度になるように希釈した。この溶液300μlを各チューブにピペット分注した。これらチューブを22℃で20時間インキュベートした。溶液を吸引濾過した。次いで各チューブに、4.2mlの、10mMリン酸ナトリウム、2% Karion FP、0.3%ウシ血清アルブミン、pH6.5を満たした。20時間後、この溶液を吸引濾過した。最後に、チューブを真空乾燥器内で乾燥した。
4.2.1.アッセイの設計および手順
以下の組成を有するアッセイ用緩衝液を調製した。
100mMリン酸ナトリウム、150mM NaCl、5%ウシ血清アルブミン、0.1%非特異的ヒツジIgG、0.1%アジ化ナトリウム、pH7.4
チューブ:抗PKE18/トレーサー:抗PVK19
チューブ:抗PQQ14/トレーサー:抗PKE18
チューブ:抗PQQ14/トレーサー:抗PVK19
驚くべきことに、上記3つのサンドイッチアッセイ全てに関し、敗血症罹患患者の血清において十分かつ比較可能なLASP-1免疫反応性が検出可能であることがわかった(図3参照)。この免疫反応性は、健常者からの対照サンプルの場合よりも十分に高かった。血液循環系でLASP-1免疫反応性の出現が検出されたことは、LASP-1が分子の細胞外局在化を予測可能にする構造的特徴(シグナル配列など)を含んでいないので、そのLASP-1の背景知識に反して驚きであった。また従来技術では、そのような可能性ある局在化の指標を全く示していない。むしろ、細胞膜伸長での細胞内局在化について記述されている(上記引用されたSchreiber他、1998)。
個々の血清サンプルに関するシグナル強度は、サンドイッチイムノアッセイでは検体濃度にほぼ比例したものであり、3つの異なるアッセイの間で相関していた(図3)。この相関は、全ての測定サンプルで使用された抗体の結合のため、3個のエピトープ全てが同様の手法で近付き易いことを示している。その他のタンパク質に結合していない検体の場合、このことは予想することができ意外なことではない。しかしLASP-1では、タンパク質の結合に関していくつかの可能性が記載されている(上記引用文)。エピトープの1つ(位置121〜137)はアクチン結合部位に重なっている。したがって明らかに、この結合部位は、この血清中で測定可能な検体においてLASP-1免疫反応性に関与しない。その他の2個のエピトープ(位置147〜159および位置170〜187)は、タンパク質結合ドメインの外側にある(アクチン結合部位LIM、SH3)。したがって、結合タンパク質によるこれら同位元素での抗体結合に及ぼす直接的な影響は、予測されない。しかし、タンパク質結合の場合、抗体結合の間接的立体障害が生ずる可能性を、排除することはできない。しかし、これは明らかに事実とは異なる。血清中のLASP-1免疫反応性が実際に自由に存在するかどうかは、本発明の分析によってまだ証明されておらず、さらなる調査によって決定しなければならないと考えられる。
全ての既知のヒトタンパク質またはcDNAから得られたタンパク質に関してGenBankデータベースに登録された配列と共に抗LASP-1抗体を生成するのに使用された3つのペプチドPKE18(LASP-1内の位置121〜137;配列番号13)、PQQ14(LASP-1内の位置147〜159;配列番号14)、およびPVK19(LASP-1内の位置170〜187;配列番号17)アミノ酸配列の比較は、LASP-1(例えば受入番号BC012460)の他に、これらの配列を含有する第2のタンパク質(受入番号BC0075660)が存在することを示していた。これを以後LAP-1と呼ぶ。配列番号16による配列を割り当てることができる。したがって、上述のイムノアッセイによって測定された免疫反応性は、LASP-1(配列番号1)そのものとLAP-1(配列番号16)との両方に由来すると考えられる。
病的状態で観察された、血液循環系内で大幅に増大したLASP-1免疫反応性の機能は、不明確である。しかし、増大が病的状態に伴うものである状況は、LASP-1の免疫反応性が疾患の分子メカニズムにまたは疾患と闘おうという内因的な試みに関与することを単に示唆しており、それによっておそらくは重要な役割も演じていることを示している。したがって、本願における発見に基づきかつ治療の目的でさらなる調査を実施することは、将来有望なことである。LASP-1免疫反応性が有害なものになり易いかまたは有用なものになり易いかに応じて、治療上の利益は、LASP-1免疫反応性の外因的な減少または増大によって生じることになる。
Claims (18)
- 医学的診断の目的で、患者の生体液中に遊離した形態および/またはタンパク質に結合した形態あるいは翻訳後修飾した形態にある、タンパク質LASP-1(配列番号1)、またはこれに対して少なくとも最初の200アミノ酸の範囲内で配列が少なくとも実質的に同一なタンパク質、またはそのようなタンパク質の免疫反応性断片の、存在および/または量を決定するための方法。
- 炎症性疾患および感染症、特に敗血症様全身性感染症の、早期診断および診断のため、重症度の予後および評価のため、および治療に伴うモニタリングのために実施し、決定されたLASP-1免疫反応性の存在および/または量から、炎症性疾患または感染症の存在、予測される経過、重症度、または治療の成功に関して結論を引き出すことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 炎症性疾患および感染症、特に敗血症様全身性感染症の、早期診断および診断のため、重症度の予後および評価のため、および治療に伴うモニタリングのための方法であって、患者の組織サンプル中に遊離した形態および/またはタンパク質に結合した形態にある、タンパク質LASP-1(配列番号1)、またはこれに対して少なくとも最初の200アミノ酸の範囲内で配列が少なくとも実質的に同一なタンパク質、またはそのようなタンパク質の免疫反応性断片の、存在および/または量を決定し、決定されたタンパク質の存在および/または量から、炎症性疾患または感染症の存在、予測される経過、重症度、または治療の成功に関して結論を引き出すことを特徴とする方法。
- LAP-1と呼ばれかつ配列番号16によるアミノ酸配列を有するタンパク質またはその断片の免疫反応性を、前記アッセイで決定しまたは共同決定することを特徴とする、請求項1、2、または3に記載の方法。
- LASP-1(配列番号1)の位置147から187に割り当てることのできる免疫反応性を、前記アッセイで決定することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 翻訳後に形成された可溶性形態のLASP-1および/またはLAP-1の免疫反応性を決定することを特徴とする、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生体液が、血液、血液画分、またはリカーであることを特徴とする、請求項1、2、または4から6のいずれか一項に記載の方法。
- サンドイッチタイプの免疫診断アッセイ法(イムノアッセイ)であることを特徴とする、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- 担体タンパク質に結合させかつ配列番号13、配列番号14、または配列番号17によるアミノ酸配列を有するペプチドから選択されたペプチドでの免疫化によって生成した抗体試薬を用いる免疫診断アッセイ法を使用することを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記炎症性疾患が、脳の炎症性疾患、特にアルツハイマー病であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- 前記疾患が、心疾患、特に心筋梗塞、中枢神経系の疾患、または癌であることを特徴とする、請求項1から9のいずれか一項に記載の方法。
- マルチパラメーター決定の一部として実施する方法であって、少なくとも1つの別の疾患関連パラメーターを同時に決定し、少なくとも2つの測定された量の組の形で測定された結果が得られ、かつ炎症または感染症の緻密な診断について評価することを特徴とする、請求項1から11のいずれか一項に記載の方法。
- 敗血症診断のための方法であって、マルチパラメーター決定の一部として、LASP-1の他に、プロカルシトニン、CA125、CA19-9、S100B、S100Aタンパク質、可溶性サイトケラチン断片、特にCYFRA21、TPSおよび/または可溶性サイトケラチン-1断片(sCY1F)、ペプチドインフラミンおよびCHP、ペプチドプロホルモン、グリシンN-アシルトランスフェラーゼ(GNAT)、カルバモイルリン酸シンテターゼ1(CPS1)、およびC-反応性タンパク質(CRP)、またはこれらの断片からなる群から選択された少なくとも1つの別のパラメーターを決定することを特徴とする、請求項12に記載の方法。
- マルチパラメーター決定を、チップ技術測定装置または免疫クロマトグラフィー測定装置を用いることにより同時決定として実施することを特徴とする、請求項12または13に記載の方法。
- 前記測定装置を使用して得られた複雑な測定結果の評価を、コンピュータプログラムの助けを借りて評価することを特徴とする、請求項14に記載の方法。
- LASP-1とLAP-1の決定を、どちらも一緒に決定されるような方法で実施することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 前記LASP-1および/またはLAP-1の決定を、LASP-1のみおよび/またはLAP-1のみの存在および/または量の特徴である測定値が得られるような方法で実施することを特徴とする、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 治療上の影響が及ぶ炎症および感染症、特に敗血症、アルツハイマー病、および心臓血管疾患に対する薬剤を調製するための、LASP-1、LAP-1、および/またはその部分ペプチド、あるいはこれらペプチドの特異的結合パートナーまたは作動薬または拮抗薬の使用。
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