JP2005522209A - 肺癌の治療および診断のための組成物および方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は概して、癌(例えば、肺癌)の治療および診断に関する。本発明は、より詳細には、肺腫瘍タンパク質の少なくとも一部を含むポリペプチド、およびこのようなポリペプチドをコードするポリヌクレオチドに関する。このようなポリペプチドおよびポリヌクレオチドは、肺癌の診断および処置のための薬学的組成物(例えば、ワクチン)、および他の組成物において用いられ得る。
(発明の分野)
癌は、世界中の重大な健康の問題である。癌の検出および治療において進歩はあったが、予防および/または処置のためのワクチンまたは他の普遍的に首尾良い方法は、現在利用可能でない。化学療法または手術および放射の組合わせに一般的に基づく、現在の治療は、多くの患者において不適切であることが示され続けている。
肺癌は、米国における男性および女性の両方における癌での死亡の主な原因であり、1994年には172,000件の新しい症例が報告されたと見積もられた。全ての肺癌患者における5年間の生存率は、診断時における疾患の病期に関わらず、13%に過ぎない。これは、検出された症例における46%の5年間生存率と対照的であるが、この疾患は、なお局在される。しかし、肺癌が広がる前に発見されるのは、この疾患の16%に過ぎない。
1つの局面において、本発明はポリヌクレオチド組成物を提供し、このポリヌクレオチド組成物は、以下:
(a)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467,478、479、483、485、および489に提供される配列;
(b)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467、478、479、483、485、および489に提供される配列の相補体;
(c)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467、478、479、483、485、および489に提供される配列の少なくとも10個、15個、20個、25個、30個、35個、40個、45個、50個、75個および100個連続する残基からなる配列;
(d)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467、478、479、483、485、および489に提供される配列に中程度にストリンジェントな条件または高度にストリンジェントな条件下でハイブリダイズする配列;
(e)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467、478、479、483、485、および489の配列に少なくとも75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%、または99%の同一性を有する配列;ならびに
(f)配列番号1〜3、6〜8、10〜13、15〜27、29、30、32、34〜49、51、52、54、55、57〜59、61〜69、71、73、74、77、78、80〜82、84、86〜96、107〜109、111、113、125、127、128、129、131〜133、142、144、148〜151、153、154、157、158、160、167、168、171、179、182、184〜186、188〜191、193、194、198〜207、209、210、213、214、217、220〜224、253〜337、345、347、349、358、362、364、365、368、370〜375、420、424、428、431、434、442、447、450、467、478、479、483、485、および489に提供される配列の縮重改変体、
からなる群より選択される配列を含む。
配列番号1は、LST−S1−2について決定されたcDNA配列である。
配列番号2は、LST−S1−28について決定されたcDNA配列である。
配列番号3は、LST−S1−90について決定されたcDNA配列である。
配列番号4は、LST−S1−144について決定されたcDNA配列である。
配列番号5は、LST−S1−133について決定されたcDNA配列である。
配列番号6は、LST−S1−169について決定されたcDNA配列である。
配列番号7は、LST−S2−6について決定されたcDNA配列である。
配列番号8は、LST−S2−11について決定されたcDNA配列である。
配列番号9は、LST−S2−17について決定されたcDNA配列である。
配列番号10は、LST−S2−25について決定されたcDNA配列である。
配列番号11は、LST−S2−39について決定されたcDNA配列である。
配列番号12は、LST−S2−43について決定された第一のcDNA配列である。
配列番号13は、LST−S2−43について決定された第二のcDNA配列である。
配列番号14は、LST−S2−65について決定されたcDNA配列である。
配列番号15は、LST−S2−68について決定されたcDNA配列である。
配列番号16は、LST−S2−72について決定されたcDNA配列である。
配列番号17は、LST−S2−74について決定されたcDNA配列である。
配列番号18は、LST−S2−103について決定されたcDNA配列である。
配列番号19は、LST−S2−N1−1Fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号20は、LST−S2−N1−2Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号21は、LST−S2−N1−4Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号22は、LST−S2−N1−5Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号23は、LST−S2−N1−6Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号24は、LST−S2−N1−7Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号25は、LST−S2−N1−7Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号26は、LST−S2−N1−8Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号27は、LST−S2−N1−8Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号28は、LST−S2−N1−9Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号29は、LST−S2−N1−9Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号30は、LST−S2−N1−10Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号31は、LST−S2−N1−10Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号32は、LST−S2−N1−11Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号33は、LST−S2−N1−12Cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号34は、LST−S2−N1−12Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号35は、LST−S2−B1−3Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号36は、LST−S2−B1−6Cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号37は、LST−S2−B1−5Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号38は、LST−S2−B1−5Fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号39は、LST−S2−B1−6Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号40は、LST−S2−B1−8Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号41は、LST−S2−B1−8Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号42は、LST−S2−B1−10Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号43は、LST−S2−B1−9Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号44は、LST−S2−B1−9Fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号45は、LST−S2−B1−12Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号46は、LST−S2−I2−2Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号47は、LST−S2−I2−5Fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号48は、LST−S2−I2−6Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号49は、LST−S2−I2−7Fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号50は、LST−S2−I2−8Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号51は、LST−S2−I2−9Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号52は、LST−S2−I2−12Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号53は、LST−S2−H2−2Cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号54は、LST−S2−H2−1Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号55は、LST−S2−H2−4Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号56は、LST−S2−H2−3Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号57は、LST−S2−H2−5Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号58は、LST−S2−H2−9Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号59は、LST−S2−H2−10Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号60は、LST−S2−H2−12Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号61は、LST−S3−2について決定されたcDNA配列である。
配列番号62は、LST−S3−4について決定されたcDNA配列である。
配列番号63は、LST−S3−7について決定されたcDNA配列である。
配列番号64は、LST−S3−8について決定されたcDNA配列である。
配列番号65は、LST−S3−12について決定されたcDNA配列である。
配列番号66は、LST−S3−13について決定されたcDNA配列である。
配列番号67は、LST−S3−14について決定されたcDNA配列である。
配列番号68は、LST−S3−16について決定されたcDNA配列である。
配列番号69は、LST−S3−21について決定されたcDNA配列である。
配列番号70は、LST−S3−22について決定されたcDNA配列である。
配列番号71は、LST−S1−7について決定されたcDNA配列である。
配列番号72は、LST−S1−A−1Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号73は、LST−S1−A−1Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号74は、LST−S1−A−3Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号75は、LST−S1−A−4Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号76は、LST−S1−A−6Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号77は、LST−S1−A−8Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号78は、LST−S1−A−10Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号79は、LST−S1−A−10Cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号80は、LST−S1−A−9Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号81は、LST−S1−A−10Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号82は、LST−S1−A−9Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号83は、LST−S1−A−11Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号84は、LST−S1−A−12Dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号85は、LST−S1−A−11Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号86は、LST−S1−A−12Eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号87は、L513S(T3)について決定されたcDNA配列である。
配列番号88は、L513Sコンティグ1について決定されたcDNA配列である。
配列番号89は、L514Sについて決定された第一のcDNA配列である。
配列番号90は、L514Sについて決定された第二のcDNA配列である。
配列番号91は、L516Sについて決定された第一のcDNA配列である。
配列番号92は、L516Sについて決定された第二のcDNA配列である。
配列番号93は、L517Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号94は、LST−S1−169(L519Sとしても公知)について伸長されたcDNA配列である。
配列番号95は、L520Sについて決定された第一のcDNA配列である。
配列番号96は、L520Sについて決定された第二のcDNA配列である。
配列番号97は、L521Sについて決定された第一のcDNA配列である。
配列番号98は、L521Sについて決定された第二のcDNA配列である。
配列番号99は、L522Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号100は、L523Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号101は、L524Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号102は、L525Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号103は、L526Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号104は、L527Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号105は、L528Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号106は、L529Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号107は、L530Sについて決定された第一のcDNA配列である。
配列番号108は、L530Sについて決定された第二のcDNA配列である。
配列番号109は、L531S短型について決定された全長cDNA配列である。
配列番号110は、配列番号109によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号111は、L531S長型について決定された全長cDNA配列である。
配列番号112は、配列番号111によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号113は、L520Sについて決定された全長cDNA配列である。
配列番号114は、配列番号113によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号115は、コンティグ1について決定されたcDNA配列である。
配列番号116は、コンティグ3について決定されたcDNA配列である。
配列番号117は、コンティグ4について決定されたcDNA配列である。
配列番号118は、コンティグ5について決定されたcDNA配列である。
配列番号119は、コンティグ7について決定されたcDNA配列である。
配列番号120は、コンティグ8について決定されたcDNA配列である。
配列番号121は、コンティグ9について決定されたcDNA配列である。
配列番号122は、コンティグ10について決定されたcDNA配列である。
配列番号123は、コンティグ12について決定されたcDNA配列である。
配列番号124は、コンティグ11について決定されたcDNA配列である。
配列番号125は、コンティグ13(L761Pとしても公知)について決定されたcDNA配列である。
配列番号126は、コンティグ15について決定されたcDNA配列である。
配列番号127は、コンティグ16について決定されたcDNA配列である。
配列番号128は、コンティグ17について決定されたcDNA配列である。
配列番号129は、コンティグ19について決定されたcDNA配列である。
配列番号130は、コンティグ20について決定されたcDNA配列である。
配列番号131は、コンティグ22について決定されたcDNA配列である。
配列番号132は、コンティグ24について決定されたcDNA配列である。
配列番号133は、コンティグ29について決定されたcDNA配列である。
配列番号134は、コンティグ31について決定されたcDNA配列である。
配列番号135は、コンティグ33について決定されたcDNA配列である。
配列番号136は、コンティグ38について決定されたcDNA配列である。
配列番号137は、コンティグ39について決定されたcDNA配列である。
配列番号138は、コンティグ41について決定されたcDNA配列である。
配列番号139は、コンティグ43について決定されたcDNA配列である。
配列番号140は、コンティグ44について決定されたcDNA配列である。
配列番号141は、コンティグ45について決定されたcDNA配列である。
配列番号142は、コンティグ47について決定されたcDNA配列である。
配列番号143は、コンティグ48について決定されたcDNA配列である。
配列番号144は、コンティグ49について決定されたcDNA配列である。
配列番号145は、コンティグ50について決定されたcDNA配列である。
配列番号146は、コンティグ53について決定されたcDNA配列である。
配列番号147は、コンティグ54について決定されたcDNA配列である。
配列番号148は、コンティグ56について決定されたcDNA配列である。
配列番号149は、コンティグ57について決定されたcDNA配列である。
配列番号150は、コンティグ58について決定されたcDNA配列である。
配列番号151は、L530Sの全長cDNA配列である。
配列番号152は、配列番号151によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号153は、L514Sの第一の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号154は、L514Sの第二の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号155は、配列番号153によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号156は、配列番号154によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号157は、コンティグ59について決定されたcDNA配列である。
配列番号158は、L763P(コンティグ22とも呼ばれる)の全長cDNA配列である。
配列番号159は、配列番号158によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号160は、L762P(コンティグ17とも呼ばれる)の全長cDNA配列である。
配列番号161は、配列番号160によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号162は、L515Sについて決定されたcDNA配列である。
配列番号163は、L524Sの第一の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号164は、L524Sの第二の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号165は、配列番号163によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号166は、配列番号164によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号167は、L762Pの第一の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号168は、L762Pの第二の改変体の全長cDNA配列である。
配列番号169は、配列番号167によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号170は、配列番号168によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号171は、L773P(コンティグ56とも呼ばれる)の全長cDNA配列である。
配列番号172は、配列番号171によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号173は、L519Sについて伸長されたcDNA配列である。
配列番号174は、配列番号174によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号175は、L523Sの全長cDNA配列である。
配列番号176は、配列番号175によってコードされるアミノ酸配列である。
配列番号177は、LST−sub5−7Aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号178は、LST−sub5−8Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号179は、LST−sub5−8Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号180は、LST−sub5−10Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号181は、LST−sub5−10Hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号182は、LST−sub5−12Bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号183は、LST−sub5−11Cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号184は、LST−sub6−1cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号185は、LST−sub6−2fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号186は、LST−sub6−2Gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号187は、LST−sub6−4dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号188は、LST−sub6−4eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号189は、LST−sub6−4fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号190は、LST−sub6−3hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号191は、LST−sub6−5dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号192は、LST−sub6−5hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号193は、LST−sub6−6hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号194は、LST−sub6−7aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号195は、LST−sub6−8aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号196は、LST−sub6−7dについて決定されたcDNA配列である。
配列番号197は、LST−sub6−7eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号198は、LST−sub6−8eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号199は、LST−sub6−7gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号200は、LST−sub6−9fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号201は、LST−sub6−9hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号202は、LST−sub6−11bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号203は、LST−sub6−11cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号204は、LST−sub6−12cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号205は、LST−sub6−12eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号206は、LST−sub6−12fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号207は、LST−sub6−11gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号208は、LST−sub6−12gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号209は、LST−sub6−12hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号210は、LST−sub6−II−1aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号211は、LST−sub6−II−2bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号212は、LST−sub6−II−2gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号213は、LST−sub6−II−1hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号214は、LST−sub6−II−4aについて決定されたcDNA配列である。
配列番号215は、LST−sub6−II−4bについて決定されたcDNA配列である。
配列番号216は、LST−sub6−II−3eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号217は、LST−sub6−II−4fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号218は、LST−sub6−II−4gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号219は、LST−sub6−II−4hについて決定されたcDNA配列である。
配列番号220は、LST−sub6−II−5cについて決定されたcDNA配列である。
配列番号221は、LST−sub6−II−5eについて決定されたcDNA配列である。
配列番号222は、LST−sub6−II−6fについて決定されたcDNA配列である。
配列番号223は、LST−sub6−II−5gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号224は、LST−sub6−II−6gについて決定されたcDNA配列である。
配列番号225は、L528Sのアミノ酸配列である。
配列番号226〜251は、L762P由来の合成ペプチドである。
配列番号252は、L514Sの発現されたアミノ酸配列である。
配列番号253は、配列番号252に対応するDNA配列である。
配列番号254は、L762P発現構築物のDNA配列である。
配列番号255は、クローン23785について決定されたcDNA配列である。
配列番号256は、クローン23786について決定されたcDNA配列である。
配列番号257は、クローン23788について決定されたcDNA配列である。
配列番号258は、クローン23790について決定されたcDNA配列である。
配列番号259は、クローン23793について決定されたcDNA配列である。
配列番号260は、クローン23794について決定されたcDNA配列である。
配列番号261は、クローン23795について決定されたcDNA配列である。
配列番号262は、クローン23796について決定されたcDNA配列である。
配列番号263は、クローン23797について決定されたcDNA配列である。
配列番号264は、クローン23798について決定されたcDNA配列である。
配列番号265は、クローン23799について決定されたcDNA配列である。
配列番号266は、クローン23800について決定されたcDNA配列である。
配列番号267は、クローン23802について決定されたcDNA配列である。
配列番号268は、クローン23803について決定されたcDNA配列である。
配列番号269は、クローン23804について決定されたcDNA配列である。
配列番号270は、クローン23805について決定されたcDNA配列である。
配列番号271は、クローン23806について決定されたcDNA配列である。
配列番号272は、クローン23807について決定されたcDNA配列である。
配列番号273は、クローン23808について決定されたcDNA配列である。
配列番号274は、クローン23809について決定されたcDNA配列である。
配列番号275は、クローン23810について決定されたcDNA配列である。
配列番号276は、クローン23811について決定されたcDNA配列である。
配列番号277は、クローン23812について決定されたcDNA配列である。
配列番号278は、クローン23813について決定されたcDNA配列である。
配列番号279は、クローン23815について決定されたcDNA配列である。
配列番号280は、クローン25298について決定されたcDNA配列である。
配列番号281は、クローン25299について決定されたcDNA配列である。
配列番号282は、クローン25300について決定されたcDNA配列である。
配列番号283は、クローン25301について決定されたcDNA配列である。
配列番号284は、クローン25304について決定されたcDNA配列である。
配列番号285は、クローン25309について決定されたcDNA配列である。
配列番号286は、クローン25312について決定されたcDNA配列である。
配列番号287は、クローン25317について決定されたcDNA配列である。
配列番号288は、クローン25321について決定されたcDNA配列である。
配列番号289は、クローン25323について決定されたcDNA配列である。
配列番号290は、クローン25327について決定されたcDNA配列である。
配列番号291は、クローン25328について決定されたcDNA配列である。
配列番号292は、クローン25332について決定されたcDNA配列である。
配列番号293は、クローン25333について決定されたcDNA配列である。
配列番号294は、クローン25336について決定されたcDNA配列である。
配列番号295は、クローン25340について決定されたcDNA配列である。
配列番号296は、クローン25342について決定されたcDNA配列である。
配列番号297は、クローン25356について決定されたcDNA配列である。
配列番号298は、クローン25357について決定されたcDNA配列である。
配列番号299は、クローン25361について決定されたcDNA配列である。
配列番号300は、クローン25363について決定されたcDNA配列である。
配列番号301は、クローン25397について決定されたcDNA配列である。
配列番号302は、クローン25402について決定されたcDNA配列である。
配列番号303は、クローン25403について決定されたcDNA配列である。
配列番号304は、クローン25405について決定されたcDNA配列である。
配列番号305は、クローン25407について決定されたcDNA配列である。
配列番号306は、クローン25409について決定されたcDNA配列である。
配列番号307は、クローン25396について決定されたcDNA配列である。
配列番号308は、クローン25414について決定されたcDNA配列である。
配列番号309は、クローン25410について決定されたcDNA配列である。
配列番号310は、クローン25406について決定されたcDNA配列である。
配列番号311は、クローン25306について決定されたcDNA配列である。
配列番号312は、クローン25362について決定されたcDNA配列である。
配列番号313は、クローン25360について決定されたcDNA配列である。
配列番号314は、クローン25398について決定されたcDNA配列である。
配列番号315は、クローン25355について決定されたcDNA配列である。
配列番号316は、クローン25351について決定されたcDNA配列である。
配列番号317は、クローン25331について決定されたcDNA配列である。
配列番号318は、クローン25338について決定されたcDNA配列である。
配列番号319は、クローン25335について決定されたcDNA配列である。
配列番号320は、クローン25329について決定されたcDNA配列である。
配列番号321は、クローン25324について決定されたcDNA配列である。
配列番号322は、クローン25322について決定されたcDNA配列である。
配列番号323は、クローン25319について決定されたcDNA配列である。
配列番号324は、クローン25316について決定されたcDNA配列である。
配列番号325は、クローン25311について決定されたcDNA配列である。
配列番号326は、クローン25310について決定されたcDNA配列である。
配列番号327は、クローン25302について決定されたcDNA配列である。
配列番号328は、クローン25315について決定されたcDNA配列である。
配列番号329は、クローン25308について決定されたcDNA配列である。
配列番号330は、クローン25303について決定されたcDNA配列である。
配列番号331〜337は、p53腫瘍サプレッサーホモログ(相同体)のアイソフォームであるp63(L530Sとも呼ばれる)のcDNA配列である。
配列番号338〜344は、それぞれ、配列番号331〜337によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号345は、抗原L763Pの第二のcDNA配列である。
配列番号346は、配列番号345の配列によってコードされるアミノ酸配列である。
配列番号347は、L523Sについて決定された全長cDNA配列である。
配列番号348は、配列番号347によってコードされたアミノ酸配列である。
配列番号349は、L773PのN末端部分をコードするcDNA配列である。
配列番号350は、L773PのN末端部分のアミノ酸配列である。
配列番号351は、Ra12およびL763PのN末端部分の融合物のDNA配列である。
配列番号352は、Ra12およびL763PのN末端部分の融合物のアミノ酸配列である。
配列番号353は、Ra12およびL763PのC末端部分の融合物のDNA配列である。
配列番号354は、Ra12およびL763PのC末端部分の融合物のアミノ酸配列である。
配列番号355は、プライマーである。
配列番号356は、プライマーである。
配列番号357は、発現された組み換えL762Pのタンパク質配列である。
配列番号358は、発現された組み換えL762PのDNA配列である。
配列番号359は、プライマーである。
配列番号360は、プライマーである。
配列番号361は、発現された組み換えL773P Aのタンパク質配列である。
配列番号362は、発現された組み換えL773P AのDNA配列である。
配列番号363は、クローンL773Pポリペプチド由来のエピトープである。
配列番号364は、配列番号363のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
配列番号365は、クローンL773Pポリペプチド由来のエピトープである。
配列番号366は、配列番号365のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドである。
配列番号367は、配列番号161(クローンL762P)のアミノ酸571〜590からなるエピトープである。
配列番号368は、コンティグ13(配列番号125)(L761Pとも呼ばれる)の全長DNA配列である。
配列番号369は、配列番号368のDNA配列によってコードされるタンパク質配列である。
配列番号370は、L762PのDNA配列のヌクレオチド2071〜2130である。
配列番号371は、L762PのDNA配列のヌクレオチド1441〜1500である。
配列番号372は、L762PのDNA配列のヌクレオチド1936〜1955である。
配列番号373は、L762PのDNA配列のヌクレオチド2620〜2679である。
配列番号374は、L762PのDNA配列のヌクレオチド1801〜1860である。
配列番号375は、L762PのDNA配列のヌクレオチド1531〜1591である。
配列番号376は、配列番号373によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号377は、配列番号370によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号378は、配列番号372によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号379は、配列番号374によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号380は、配列番号371によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号381は、配列番号375によってコードされるL762Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号382は、L762Pのエピトープのアミノ酸配列である。
配列番号383〜386はPCRプライマーである。
配列番号387〜395は、L773Pペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号396〜419は、L523Sペプチドのアミノ酸配列である。
配列番号420は、クローン番号19014について決定されたcDNA配列である。
配列番号421は、L514S−13160コーディング領域のフォワードプライマーPDM−278である。
配列番号422は、L514S−13160コーディング領域のリバースプライマーPDM−278である。
配列番号423は、発現された組み換えL514Sのアミノ酸配列である。
配列番号424は、組み換えL514SのDNAコード配列である。
配列番号425は、L523Sコーディング領域のフォワードプライマーPDM−414である。
配列番号426は、L523Sコーディング領域のリバースプライマーPDM−414である。
配列番号427は、発現された組み換えL523Sのアミノ酸配列である。
配列番号428は、組み換えL523SのDNAコード配列である。
配列番号429は、L762PAコーディング領域のリバースプライマーPDM−279である。
配列番号430は、発現された組み換えL762PAのアミノ酸配列である。
配列番号431は、組み換えL762PAのDNAコード配列である。
配列番号432は、L773Pコーディング領域のリバースプライマーPDM−300である。
配列番号433は、発現された組み換えL773Pのアミノ酸配列である。
配列番号434は、組み換えL773PのDNAコード配列である。
配列番号435は、TCR Vα8のフォワードプライマーである。
配列番号436は、TCR Vα8のリバースプライマーである。
配列番号437は、TCR Vβ8のフォワードプライマーである。
配列番号438は、TCR Vβ8のリバースプライマーである。
配列番号439は、肺抗原L762Pに特異的なTCRクローンのTCR Vα DAN配列である。
配列番号440は、肺抗原L762Pに特異的なTCRクローンのTCR Vβ DAN配列である。
配列番号441は、L763ペプチド番号2648のアミノ酸配列である。
配列番号442は、クローンL529S(配列番号106)のクローニングされた部分的配列の予想全長cDNAである。
配列番号443は、配列番号442によってコードされた推定アミノ酸配列である。
配列番号444は、クローンL523Sのコード領域のフォワードプライマーPDM−734である。
配列番号445は、クローンL523Sのコード領域のリバースプライマーPDM−735である。
配列番号446は、発現された組み換えL523Sのアミノ酸配列である。
配列番号447は、組み換えL523SのDNAコード配列である。
配列番号448は、クローンL523Sのコード領域の別のフォワードプライマーPDM−733である。
配列番号449は、第二の、発現された組み換え体L523Sのアミノ酸配列である。
配列番号450は、第二の組み換え体K523SのDNAコード配列である。
配列番号451は、抗体の生成においてL514S特異的なエピトープであるアミノ酸86〜110に相当する。
配列番号452は、抗体の生成においてL514S特異的なエピトープであるアミノ酸21〜45に相当する。
配列番号453は、抗体の生成においてL514S特異的なエピトープであるアミノ酸121〜135に相当する。
配列番号454は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸440〜460に相当する。
配列番号455は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸156〜175に相当する。
配列番号456は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸326〜345に相当する。
配列番号457は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸40〜59に相当する。
配列番号458は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸80〜99に相当する。
配列番号459は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸160〜179に相当する。
配列番号460は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸180〜199に相当する。
配列番号461は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸320〜339に相当する。
配列番号462は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸340〜359に相当する。
配列番号463は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸370〜389に相当する。
配列番号464は、抗体の生成においてL523S特異的なエピトープであるアミノ酸380〜399に相当する。
配列番号465は、L523S特異的なCTL株6B1によって認識されたL523Sのエピトープであるアミノ酸37〜55に相当する。
配列番号466は、L523S特異的なCTL株6B1によって認識されたL523Sのマッピングされた抗原性エピトープであるアミノ酸41〜51に相当する。
配列番号467は、配列番号466をコードするDNA配列に相当する。
配列番号468は、hL523Sのペプチド16、17のアミノ酸に相当する。
配列番号469は、mL523Sのペプチド16、17のアミノ酸に相当する。
配列番号470は、L523Sの20残基ペプチド番号4のアミノ酸に相当する。
配列番号471は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号14〜19のアミノ酸に相当する。
配列番号472は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号20〜25のアミノ酸に相当する。
配列番号473は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号26〜30.5のアミノ酸に相当する。
配列番号474は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号31〜36のアミノ酸に相当する。
配列番号475は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号37〜40.5のアミノ酸に相当する。
配列番号476は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号41〜46.5のアミノ酸に相当する。
配列番号477は、L523Sの重複した20残基ペプチド番号47〜53のアミノ酸に相当する。
配列番号478は、L523Sの全長ORFをコードするcDNA。
配列番号479は、Adenovirus−L523S(L523Sの全長ORFをコードするcDNAを含むAdenovirusベクター)のcDNA配列。
配列番号480は、配列番号479に示されているAdenovirusベクターから発現される全長L523Sタンパク質のアミノ酸配列。
配列番号481は、実施例37で記載されているCD8 T細胞エピトープを含むL523Sのアミノ酸9〜27。
配列番号482は、実施例37で記載されているCD4 T細胞エピトープを含むL523Sのアミノ酸33〜75。
配列番号483は、Rhesus macaque L523Sホモログについて決定されたcDNA。
配列番号484は、Rhesus macaque L523Sホモログについて予想されるアミノ酸配列(配列番号483に示すポリヌクレオチド配列にコードされている)。
配列番号485は、バキュロウィルスシステムを用いた子運中細胞での発現のためにKozackコンセンサス配列およびC末端10XHis Tagを伴う全長Rhesus macaque L523S cDNA。
配列番号486は、配列番号485に示されるポリヌクレオチドによってコードされている全長L523Sアミノ酸配列。
配列番号487は、L523F1 PCRプレイマー。
配列番号488は、L523RV1 PCRプレイマー。
配列番号489は、配列番号490に示されるL514Sの最低限のエピトープをコードするcDNA。
配列番号490は、L514Sのペプチド番号10最低限のエピトープのアミノ酸配列。
配列番号491は、L523Sの最低限の9残基CTLエピトープ。
配列番号492は、NY−ESO−1のペプチド番号2のアミノ酸配列。
配列番号493は、NY−ESO−1のペプチド番号3のアミノ酸配列。
配列番号494は、NY−ESO−1のペプチド番号10のアミノ酸配列。
配列番号495は、NY−ESO−1のペプチド番号17のアミノ酸配列。
配列番号496は、NY−ESO−1のペプチド番号5のアミノ酸配列。
配列番号497は、L523Sのペプチド番号42のアミノ酸配列。
配列番号498は、IMP−1のペプチド番号42のアミノ酸配列。
配列番号499は、IMP−2のペプチド番号42のアミノ酸配列。
配列番号500は、IMP−1のアミノ酸配列。
配列番号501は、IMP−2のアミノ酸配列。
配列番号502は、IMP−1のペプチド番号32のアミノ酸配列。
配列番号503は、IMP−2のペプチド番号32のアミノ酸配列。
配列番号504は、L523Sのペプチド番号1のアミノ酸配列。
配列番号505は、L523Sのペプチド番号2のアミノ酸配列。
配列番号506は、L523Sのペプチド番号3のアミノ酸配列。
配列番号507は、L523Sのペプチド番号4のアミノ酸配列。
配列番号508は、L523Sのペプチド番号5のアミノ酸配列。
配列番号509は、L523Sのペプチド番号6のアミノ酸配列。
配列番号510は、L523Sのペプチド番号7のアミノ酸配列。
配列番号511は、L523Sのペプチド番号8のアミノ酸配列。
配列番号512は、L523Sのペプチド番号9のアミノ酸配列。
配列番号513は、L523Sのペプチド番号10のアミノ酸配列。
配列番号514は、L523Sのペプチド番号11のアミノ酸配列。
配列番号515は、L523Sのペプチド番号12のアミノ酸配列。
配列番号516は、L523Sのペプチド番号13のアミノ酸配列。
配列番号517は、L523Sのペプチド番号14のアミノ酸配列。
配列番号518は、L523Sのペプチド番号15のアミノ酸配列。
配列番号519は、L523Sのペプチド番号16のアミノ酸配列。
配列番号520は、L523Sのペプチド番号17のアミノ酸配列。
配列番号521は、L523Sのペプチド番号18のアミノ酸配列。
配列番号522は、L523Sのペプチド番号19のアミノ酸配列。
配列番号523は、L523Sのペプチド番号20のアミノ酸配列。
配列番号524は、L523Sのペプチド番号21のアミノ酸配列。
配列番号525は、L523Sのペプチド番号22のアミノ酸配列。
配列番号526は、L523Sのペプチド番号23のアミノ酸配列。
配列番号527は、L523Sのペプチド番号24のアミノ酸配列。
配列番号528は、L523Sのペプチド番号25のアミノ酸配列。
配列番号529は、L523Sのペプチド番号26のアミノ酸配列。
配列番号530は、L523Sのペプチド番号27のアミノ酸配列。
配列番号531は、L523Sのペプチド番号28のアミノ酸配列。
配列番号532は、L523Sのペプチド番号29のアミノ酸配列。
配列番号533は、L523Sのペプチド番号30のアミノ酸配列。
配列番号534は、L523Sのペプチド番号30.5のアミノ酸配列。
配列番号535は、L523Sのペプチド番号31のアミノ酸配列。
配列番号536は、L523Sのペプチド番号32のアミノ酸配列。
配列番号537は、L523Sのペプチド番号33のアミノ酸配列。
配列番号538は、L523Sのペプチド番号34のアミノ酸配列。
配列番号539は、L523Sのペプチド番号35のアミノ酸配列。
配列番号540は、L523Sのペプチド番号36のアミノ酸配列。
配列番号541は、L523Sのペプチド番号37のアミノ酸配列。
配列番号542は、L523Sのペプチド番号38のアミノ酸配列。
配列番号543は、L523Sのペプチド番号38.5のアミノ酸配列。
配列番号544は、L523Sのペプチド番号39のアミノ酸配列。
配列番号545は、L523Sのペプチド番号40のアミノ酸配列。
配列番号546は、L523Sのペプチド番号40.5のアミノ酸配列。
配列番号547は、L523Sのペプチド番号41のアミノ酸配列。
配列番号548は、L523Sのペプチド番号42のアミノ酸配列。
配列番号549は、L523Sのペプチド番号43のアミノ酸配列。
配列番号550は、L523Sのペプチド番号44のアミノ酸配列。
配列番号551は、L523Sのペプチド番号45のアミノ酸配列。
配列番号552は、L523Sのペプチド番号46のアミノ酸配列。
配列番号553は、L523Sのペプチド番号46.5のアミノ酸配列。
配列番号554は、L523Sのペプチド番号47のアミノ酸配列。
配列番号555は、L523Sのペプチド番号48のアミノ酸配列。
配列番号556は、L523Sのペプチド番号49のアミノ酸配列。
配列番号557は、L523Sのペプチド番号50のアミノ酸配列。
配列番号558は、L523Sのペプチド番号51のアミノ酸配列。
配列番号559は、L523Sのペプチド番号52のアミノ酸配列。
配列番号560は、L523Sのペプチド番号52のアミノ酸配列。
本明細書において参照され、かつ/または出願データシートに列挙される、米国特許、米国特許出願公開、米国特許出願、外国特許、外国特許出願、および非特許文献は、その全体が参考として援用される。
本明細書中で使用される場合、用語「ポリペプチド」は、その従来の意味、すなわちアミノ酸の配列として使用される。これらのポリペプチドは、特定の長さの生成物に限定されず;従って、ペプチド、オリゴペプチド、およびタンパク質は、このポリペプチドの定義に含まれ、そしてこのような用語は、別段示さない限り、本明細書中で交換可能に使用され得る。この用語はまた、このポリペプチドの発現後修飾(例えば、グリコシル化、アセチル化、リン酸化など)ならびに天然および非天然の両方の、当該分野で公知の他の改変を称さないか、またはこれらを除外する。ポリペプチドは、タンパク質全体でもあり、または部分配列でもあり得る。本発明の状況において特定の目的のポリペプチドは、エピトープ、すなわち、ポリペプチドの免疫原特性の実質的に原因となり、かつ免疫応答を誘起し得る抗原決定基を含むアミノ酸部分配列である。
他の局面において、本発明は、ポリヌクレオチド組成物を提供する。用語「DNA」および「ポリヌクレオチド」は、本明細書中で実質的に交換可能に使用され、特定の種の全ゲノムDNAを含まない単離されたDNA分子をいう。本明細書中で使用される場合、「単離された」は、ポリヌクレオチドが、他のコード配列から実質的に分離されており、そしてDNA分子が、無関係のコードDNAの大部分(例えば、大きな染色体フラグメントまたは他の機能的遺伝子またはポリペプチドコード領域)を含まないことを意味する。当然のことながら、これは、もともと単離されたDNA分子をいい、後で人工的にセグメントに付加された遺伝子またはコード領域を除外しない。
本発明のポリヌクレオチド組成物は、種々の十分に確立された技術のいずれかを使用して、同定、調製および/または操作され得る(一般に、Sambrookら,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratories,Cold Spring Harbor,NY,1989、および他の類似の参考文献を参照のこと)。例えば、ポリヌクレオチドは、cDNAのマイクロアレイを腫瘍に関連する発現(すなわち、本明細書中で提供される代表的なアッセイを使用して決定する場合、正常な組織における発現よりも、腫瘍での少なくとも2倍高い発現)についてスクリーニングすることによって、以下にさらに詳細に記載されるように、同定され得る。このようなスクリーニングは、例えば、製造者の指示に従って、Affymetrix,Inc.(Santa Clara、CA)のマイクロアレイ技術を使用して、(そして本質的にSchenaら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93:10614〜10619,1996およびHellerら、Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:2150〜2155,1997に記載されるように)、行われ得る。あるいは、ポリヌクレオチドは、本明細書中に記載されるタンパク質を発現する細胞(例えば、腫瘍細胞)から調製されるcDNAから増幅され得る。
別の局面によると、本発明はさらに、本明細書中で開示される腫瘍ポリペプチドに対して、またはその一部の改変体もしくは誘導体に対して免疫学的結合を示す結合因子(例えば、抗体およびその抗原結合フラグメント)を提供する。抗体、またはその抗原結合フラグメントとは、本発明のポリペプチドに対して、「特異的に結合する」こと、「免疫学的に結合する」ことを言い、そして/または、それが(例えば、ELISAアッセイにおいて)検出可能なレベルでそのポリペプチドと反応し、かつ類似の条件下で非関連ポリペプチドと検出可能に反応しない場合、「免疫学的に反応性」であると言う。
別の局面において、本発明は、本明細書中に開示される腫瘍ポリペプチドに特異的なT細胞、または本明細書中に開示される腫瘍ポリペプチドの改変体もしくは誘導体に特異的なT細胞を提供する。このような細胞は、一般的に標準的手順を使用して、インビトロまたはエキソビボで調製され得る。例えば、T細胞は、市販の細胞分離システム(例えば、IsolexTMシステム(Nexell Therapeutics,Inc.(Irvine,CA;米国特許第5,240,856号;米国特許第5,215,926号;WO89/06280;WO91/16116およびWO92/07243もまた参照のこと)から入手可能)を使用して、患者の骨髄、末梢血あるいは骨髄または末梢血の画分中から単離され得る。あるいは、T細胞は、関連または無関連のヒト、非ヒト動物、細胞株または培養物から誘導され得る。
T細胞レセプター(TCR)は、ジスルフィド結合によって連結されている、2つの異なる、非常に可変性のポリペプチド鎖(T細胞レセプターのα鎖およびβ鎖と呼ばれる)からなる(Janeway,Travers、Walport.Immunobiology.第4版、148〜159.Elsevier Science Ltd/Garland Publishing.1999)。このα/βヘテロダイマー(異種二量体)は、細胞膜で不変のCD3鎖と複合体化する。この複合体は、MHC分子に結合した特定の抗原性ペプチドを認識する。TCR特異性の膨大な多様性は、体細胞遺伝子再配列により、まるで免疫グロブリンの多様性のように生成される。このβ鎖遺伝子は、50を超える可変性領域(V)、2つの多様性領域(D)、10を超える連結セグメント(J)、および2つの定常領域セグメント(C)を含む。α鎖遺伝子は、70を超えるVセグメント、および60を超えるJセグメントを含むが、Dセグメントを含まず、そして1つのCセグメントを含む。胸腺におけるT細胞発達の間、β鎖のD〜J遺伝子再配列が生じ、続いて、V遺伝子セグメントのDJへの再配列が生じる。この機能的VDJβエキソンは、転写され、そしてスプライシングされてCβに連結される。α鎖に関しては、Vα遺伝子セグメントは、Jα遺伝子セグメントに再配列して、機能的エキソンを形成し、これが次に転写され、Cαにスプライシングされてる。多様性は、さらにβ鎖のVセグメントと、Dセグメントと、Jセグメントとの間、そしてα鎖のVセグメントと、Jセグメントとの間のPおよびN−ヌクレオチドの無作為な付加によって、組み換えプロセスの間にさらに増大する(Janeway,Travers,Walport.Immunobiology.第4版、98および150.Elsevier Science Ltd/Garland Publishing.1999)。
さらなる実施形態において、本発明は、細胞または動物への投与のための、単独でかまたは治療の1つ以上の他の様相と組合わせてかのいずれかでの、薬学的に受容可能なキャリア中の本明細書中に開示される1つ以上のポリヌクレオチド、ポリペプチド、T細胞および/または抗体組成物の処方物に関する。
ここで、nは、1〜50であり、Aは、結合または−C(O)−であり、Rは、C1〜50アルキルまたはフェニルC1〜50アルキルである。
癌治療への免疫学的アプローチは、癌細胞が、異常な細胞および分子または外来の細胞および分子に対する人体の防御をしばしば回避し得、そしてこれらの防御が、失った基盤(ground)を取り戻すために免疫的に刺激され得るという認識に基づく(例えば、Klein、Immunology(Wiley−Interscience、New York、1982)、623〜648頁)。種々の免疫エフェクターが腫瘍の増殖を直接的または間接的に阻害し得るという多数の最近の知見は、癌治療に対するアプローチにおける更新された関心を導いた(例えば、Jagerら、Oncology 2001;60(1):1−7;Rennerら、Ann Hematol 2000 Dec;79(12):651−9)。
一般的に、癌は、患者から得られた生物学的サンプル(例えば、血液、血清、痰、尿、および/または腫瘍生検)における1つ以上の肺腫瘍タンパク質および/またはこのようなタンパク質をコードするポリヌクレオチドの存在に基づいて患者において検出され得る。言い換えると、このようなタンパク質は、肺癌のような癌の存在または非存在を示すためのマーカーとして使用され得る。さらに、このようなタンパク質は、他の癌の検出のために有用であり得る。本明細書中で提供される結合因子は、一般に、生物学的サンプル中で、この薬剤に結合する抗原のレベルの検出を可能にする。
(肺腫瘍ポリペプチドをコードするcDNA配列の単離および特徴付け)
本実施例は、肺腫瘍cDNAライブラリーからの、肺腫瘍特異的ポリペプチドをコードするcDNA分子の単離を説明する。
ヒト肺扁平上皮細胞癌cDNA発現ライブラリーを、Superscript Plasmid System for cDNA Synthesis and Plasmid Cloningキット(BRL Life Technologies、Gaithersburg、MD)を用いて、製造会社のプロトコールに従って、2つの患者組織のプール由来のポリA+RNAから構築した。具体的には、肺癌組織をポリトロン(Kinematica、Switzerland)でホモジナイズし、そして全RNAをTrizol試薬(BRL Life Technologies)を用いて製造会社の指示に従って抽出した。次いでポリA+RNAを、Sambrookら、Molecular Cloning: A Laboratory Manual、Cold Spring Harbor Laboratories、Cold Spring Harbor、NY、1989において指示されたように、オリゴdTセルロースカラムを用いて精製した。第1鎖cDNAを、NotI/Oligo−dT18プライマーを用いて合成した。二本鎖cDNAを合成し、BstXI/EcoRIアダプター(Invitrogen、San Diego、CA)とライゲーションし、そしてNotIで消化した。cDNAサイズ分画カラム(BRL Life Technologies)によるサイズ分画の後、cDNAをpcDNA3.1(Invitrogen)のBstXI/NotI部位へライゲーションし、そしてエレクトロポレーションによってElectroMax E.coli DH10B細胞(BRL Life Technologies)へ形質転換した。
ヒト肺腺癌cDNA発現ライブラリーを、上記で記載したように構築した。ライブラリーは、3.2×106の独立したコロニーを含んでおり、100%のクローンが挿入を有しており、そして平均挿入サイズは1500塩基対であった。上記で記載したように、上記で記載した正常肺および正常肝臓および心臓cDNA発現ライブラリーをドライバーDNAとして、ライブラリーサブトラクションを行なった。2600個の独立したクローンを回収した。
(肺腫瘍ポリペプチドの組織特異性の決定)
遺伝子特異的プライマーを用いて、実施例1で記載した7つの代表的な肺腫瘍ポリペプチドのmRNA発現レベルを、RT−PCRを用いて様々な正常および腫瘍組織で試験した。
(PCRに基づくサブトラクションによる肺腫瘍ポリペプチドの単離および特徴付け)
肺、PBMC、脳、心臓、腎臓、肝臓、膵臓および皮膚を含む8つの正常ヒト組織cDNA(Clontech、Palo Alto、CA)に対してサブトラクトした、2つのヒト肺扁平上皮腫瘍のプール由来のcDNAを含む、cDNAサブトラクションライブラリーから、857個のクローンを誘導し、そして初回のPCR増幅にかけた。製造業者のプロトコールに従って、このライブラリーでを2回目のPCR増幅に供した。得られたcDNAフラグメントを、P7−Advベクター(Clontech、Palo Alto、CA)にサブクローニングして、そしてDH5α E.coli(Gibco、BRL)へ形質転換した。DNAを独立したクローンから単離し、そしてPerkin Elmer/Applied Biosystems Division Automated Sequencer Model 373Aを用いて配列決定した。
(PCRに基づくサブトラクションによる肺腫瘍ポリペプチドの単離および特徴付け)
皮膚、結腸、肺、食道、脳、腎臓、脾臓、膵臓、および肝臓を含む9つの正常ヒト組織cDNAのプール(Clontech、Palo Alto、CA)に対してサブトラクトした、2つのヒト肺原発性腺癌のプール由来のcDNAを含む、cDNAサブトラクションライブラリーから、760個のクローンを誘導し、そして初回のPCR増幅にかけた。このライブラリー(ALT−1と呼ばれる)を、製造業者のプロトコールに従って2回目のPCR増幅に供した。肺腫瘍、正常肺、および種々の他の正常組織および腫瘍組織におけるこれら760個のcDNAクローンの発現レベルを、マイクロアレイ技術(Incyte、Palo Alto、CA)を用いて試験した。簡単には、PCR増幅産物を、アレイ形式でスライドに点在させ、各産物はアレイにおいて独自の位置を占めた。試験される組織サンプルからmRNAを抽出し、逆転写し、そして蛍光標識cDNAプローブを産生した。このマイクロアレイを標識cDNAプローブでプローブし、スライドを走査してそして蛍光強度を測定した。この強度は、ハイブリダイゼーション強度と相関する。全部で118個のクローンのうち55個が独特であり、これらは、肺腫瘍組織において過剰発現していることが見出され、試験した正常組織(肺、皮膚、リンパ節、結腸、肝臓、膵臓、乳房、心臓、骨髄、大腸、腎臓、胃、脳、小腸、膀胱および唾液腺)における発現は検出不可能であるか、または有意に低レベルであるかのいずれかであった。配列番号420(クローン#19014)で提供される配列を有する、これらクローンのうちの1つは、以前に同定されたクローン、L773Pとの相同性を示す。クローンL733Pは、配列番号171で提供される全長cDNA配列および配列番号172で提供されるアミノ酸配列を有する。クローン#19014の単離は、1999年4月2日に出願された、同時継続中の米国特許出願第09/285,479号においても記載されている。
(ポリペプチドの合成)
ポリペプチドを、Perkin Elmer/Applied Biosystems Division 430Aペプチド合成機で、HPTU(O−ベンゾトリアゾール−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸(O−Benzotriazole−N,N,N’,N’−tetramethyluronium hexafluorophosphate))活性化を用いるFMOC化学を用いて合成し得る。Gly−Cys−Gly配列を、ペプチドのアミノ末端に結合して、結合体化、固定化表面への結合、またはペプチドを標識する方法を提供し得る。固体支持体からのペプチドの切断を、以下の切断混合物を用いて行なう:トリフルオロ酢酸:エタンジチオール:チオアニソール:水:フェノール(40:1:2:2:3)。2時間切断した後、ペプチドを冷却メチル−t−ブチルエーテル中で沈殿させる。次いで、ペプチドペレットを、0.1%のトリフルオロ酢酸(TFA)を含む水中に溶解させ、そしてC18逆相HPLCによる精製の前に凍結乾燥させる。水(0.1%のTFAを含む)中の0%〜60%のアセトニトリル(0.1%のTFAを含む)の勾配を使用して、ペプチドを溶出し得る。純粋画分の凍結乾燥後、ペプチドをエレクトロスプレーまたは他の型の質量分析を用いて、そしてアミノ酸分析によって特徴づけする。
(肺ガン抗原に対する抗体の調製)
肺ガン抗原L514S、L528S、L531S、L523S、およびL773P(それぞれ、配列番号155、225、112、176、および171)に対するポリクローナル抗体を、以下のように調製した。
(マウスのペプチドプライミングおよびCTL株の増殖)
HLA−A2/Kb拘束CD8+T細胞についての肺ガン抗原L762P(配列番号161)に由来する免疫原性ペプチドを、以下のように同定した。
(肺ガン抗原L762Pに由来するCD4免疫原性細胞エピトープの同定)
抗原L762P(配列番号161)に特異的なCD4 T細胞株を、以下のように作成した。
(肺腫瘍特異的抗原のタンパク質発現)
a)E.coli中でのL514Sの発現
肺腫瘍抗原L514S(配列番号89)を、発現ベクターpE32b中のNcoIおよびNotI部位にサブクローニングし、そして標準的な技術を使用してE.coliに形質転換した。配列番号89の残基3〜153までのタンパク質を発現させた。発現させたアミノ酸配列および対応するDNA配列を、それぞれ、配列番号252および253に提供する。
6×His Tagを有する、肺腫瘍抗原L762P(配列番号161)のアミノ酸32〜944を、カナマイシン耐性を使用して改変型pET28発現ベクターにサブクローニングし、そして標準的な技術を使用してBL21 CodonPlus中に形質転換した。低程度〜中程度の発現レベルを観察した。L762P発現構築物の決定したDNA配列を、配列番号254に提供する。
(L762Pペプチド特異的応答についてのMHCクラスII拘束対立遺伝子の同定)
HLA不適合抗原提示細胞(APC)のパネルを、L762Pペプチドおよび組換えタンパク質を認識した株に由来するCD4 T細胞クローンのL762ペプチド特異的応答についての、MHCクラスII拘束対立遺伝子を同定するために使用した。2つの株AD−5およびEA−7に由来するクローンを、以下に記載するように試験した。AD−5に由来するクローンが、HLA−DRB−1101対立遺伝子によって拘束されることを見出し、そしてEA−7に由来するクローンが、HLA−DRB−0701またはDQB1−0202対立遺伝子によって拘束されることを見出した。拘束対立遺伝子の同定は、関連するクラスII対立遺伝子を発現する個体に対する、定義されたペプチドを使用するワクチン治療の標的化を可能にする。関連する拘束対立遺伝子の知見はまた、関連対立遺伝子を発現する個体のみがモニターされるので、定義されたペプチドに対する応答についての臨床的なモニタリングを可能にする。
(L763PのN末端およびC末端部分の融合タンパク質)
別の実施形態においては、Mycobacterium tuberculosisに由来するポリヌクレオチド(Ra12と呼ばれる)を、本発明のポリヌクレオチドの少なくとも免疫原性部分に連結する。Ra12組成物および異種ポリヌクレオチド配列の発現を増強することにおけるそれらの使用のための方法は、米国特許出願番号第60/158,585号に記載されている。その開示は、その全体において本明細書中で参考として援用される。簡潔には、Ra12は、Mycobacterium tuberculosis MTB32A核酸の配列であるポリヌクレオチド領域をいう。MTB32Aは、M.tubercuiosisの毒性株および無毒性株中の遺伝子によってコードされる32KDの分子量のセリンプロテアーゼである。MTB32Aのヌクレオチド配列およびアミノ酸配列は、記載されている(例えば、米国特許出願番号第60/158,585号;本明細書中で参考として援用されている、Skeikyら、Infection and Immun.(1999)67:3998−4007をもまた参照のこと)。驚くべきことに、MTB32Aをコードする配列の14kDのC末端フラグメントが、それ自身を高レベルで発現させ、そして精製工程を通じて可溶性のタンパク質として残ることを発見した。さらに、このフラグメントは、それとともに融合されると、異種抗原性ポリペプチドの免疫原性を増強し得る。MTB32Aのこの14KDのC末端フラグメントは、本明細書中でRa12と呼ばれ、そしてMTB32Aのアミノ酸残基192〜323のいくつかまたは全てを含有しているフラグメントを提示する。
全長のRa12とL763PのN末端部分(L763P−Nと呼ぶ;配列番号159のアミノ酸残基1〜130)との融合タンパク質を、E.coli中で単一の組換えタンパク質として発現させた。N末端部分のcDNAを、全長のL763PのcDNA、ならびにプライマーL763F3(5’CGGCGAATTCATGGATTGGGGGACGCTGC;配列番号383)および1763RV3(5’CGGCCTCGAGTCACCCCTCTATCCGAACCTTCTGC;配列番号384)を用いて、PCRによって得た。予想された大きさを有するPCR産物をアガロースゲルから回収し、制限酵素EcoRIおよびXhoIで消化し、そして発現ベクターpCRX1中の対応する部位にクローン化した。Ra12の全長とL763P−Nとの融合体の配列を、DNA配列決定によって確認した。決定したcDNA配列を配列番号351に、配列番号352に提供する対応するアミノ酸配列とともに提供する。
全長のRa12とL673PのC末端部分(L763P−Cと呼ぶ;配列番号159のアミノ酸残基100〜262)との融合タンパク質を、E.coli中で単一の組換えタンパク質として発現させた。L763PのC末端部分のcDNAを、L763Pの全長のcDNA、ならびにプライマーL763F4(5’CGGCGAATTCCACGAACCACTCGCAAGTTCAG;配列番号385)およびL763RV4(5’CGGCTCGAG−TTAGCTTGGGCCTGTGATTGC;配列番号386)を用いて、PCRによって得た。予想された大きさを有するPCR産物をアガロースゲルから回収し、制限酵素EcoRIおよびXhoIで消化し、そして発現ベクターpCRX1中の対応する部位にクローン化した。全長のRa12とL763P−Cとの融合体の配列を、DNA配列決定によって確認した。決定したDNA配列を配列番号353に、配列番号354に提供する対応するアミノ酸配列とともに提供する。
(L762P Hisタグ融合タンパク質のE.coli中での発現)
PCRを、以下のプライマーを用いてL762Pコード領域について行った:
アミノ酸32で始まる正方向プライマー:
PDM−278 5’ggagtacagcttcaagacaatggg 3’(配列番号355)Tm 57℃。
PDM−280 5’ccatgggaattcattataataattttgttcc 3’(配列番号356)TM 55℃。
(L773PA Hisタグ融合タンパク質のE.coli中での発現)
L773PAコード領域(配列番号172のアミノ酸2〜71をコードする)を、以下のプライマーを使用して増幅した:
アミノ酸2で始まるL773PAについての正方向プライマー:
PDM−299 5’tggcagcccctcttcttcaagtggc 3’(配列番号359)Tm 63℃。
PDM−355 5’cgccagaattcatcaaacaaatctgttagcacc 3’(配列番号360)Tm62℃。
(肺腫瘍特異的ポリペプチドに由来するエピトープの同定)
L773Pアミノ酸配列(配列番号172)に由来するペプチドの系列を合成し、そしてペプチド特異的CD4 T細胞を作成するためのインビトロでの感作実験に使用した。15個のアミノ酸によって重複し、そしてL773Pタンパク質のアミノ酸1〜69に対応するこれらのペプチドは、20マーであった。この領域が腫瘍特異的であることは実証されている。3回のインビトロでの刺激後に、刺激ペプチドに応答してIFNγを産生したが対照ペプチドに対してはそうではないCD4 T細胞株を同定した。これらのT細胞株のいくつかは、組換えL773PおよびL773PA(腫瘍特異的領域)タンパク質の認識を示した。
(L762Pの表面発現およびその抗体エピトープ)
ウサギを、E.coli中で生成した全長のヒスチジンタグ化L762Pタンパク質で免疫した。血清をウサギから単離し、そしてELISAアッセイにおいてL762Pの特異的認識についてスクリーニングした。2692Lと呼ばれる1つのポリクローナル血清を、特異的に認識される組換えL762Pタンパク質であるとして同定した。2692L抗L762Pポリクローナル抗体を、L762Pアフィニティーカラムを使用して親和性精製によって血清から精製した。L762Pは、初代肺腫瘍サンプルのサブセット中で発現され、発現は確立された肺腫瘍細胞株中で失われるようである。従って、L762Pの表面発現を特徴付けるために、L762Pを発現するレトロウイルス構築物を、初代ヒト繊維芽細胞および3個の肺腫瘍細胞株(522−23、HTB、および343T)を形質導入するために使用した。形質導入した株を選択し、そしてFACS分析によるL762Pの表面発現を試験するために拡大した。この分析のために、非形質導入細胞および形質導入細胞を、細胞分離培地を使用して回収し、そして10〜50μg/mlの、親和性精製した抗L762Pまたは無関係な抗血清のいずれかとともにインキュベートした。氷上で30分間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、そして上記のように、2次FITC結合抗ウサギIgG抗体とともにインキュベートした。細胞を洗浄し、ヨウ化プロピジウム(PI)を含む緩衝液中に再懸濁し、そしてExcalibur蛍光活性化細胞分離装置を使用してFACSによって試験した。FACS分析のために、PI陽性(すなわち、死滅した/浸透性になった細胞)を排除した。ポリクローナル抗L762P血清は、L762P形質導入細胞の表面を特異的に認識しそしてそれに結合したが、非形質導入対象物についてはそうでなかった。これらの結果は、L762Pが繊維芽細胞および肺腫瘍細胞の両方の細胞表面に局在化されることを示す。
(患者の血清中の肺腫瘍抗原に対する抗体の検出)
肺腫瘍抗原L773PA(配列番号361)、L541S(配列番号155、および156)、L523S(配列番号176)、L762P(配列番号161)、およびL763P(配列番号159)に特異的な抗体が、肺ガン患者の滲出液または血清中に存在する(しかし、正常なドナーにおいてはそうではない)ことを示した。より詳細には、肺ガン患者から得た滲出液、および正常なドナーに由来する血清中のL773PA、L514S、L523S、L762P、およびL763Pに対する抗体の存在を、組換えタンパク質およびHRP結合抗ヒトIgを使用してELISAによって検出した。簡潔には、それぞれのタンパク質(100ng)を、pH9.5で96ウェルプレート中にコーティングした。平行して、BSA(ウシ血清アルブミン)をもまた対照タンパク質としてコーティングした。BSA([N])に対するシグナル([S]、405nmで測定した吸光度)を決定した。これらの実験の結果を、表6に示す。ここでは、−は[S]/[N]<2を示し;+/−は[S]/[N]>2を示し;++は[S]/[N]>3を示し;そして+++は[S]/[N]>5を示す。
(L514S HISタグ融合タンパク質のE.coliにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L514S−13160コード領域に対して行った:
フォワードプライマーPDM−278 5’cacactagtgtccgcgtggcggcctac3’(配列番号421)、Tm67℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、66℃で15秒間、72℃で1分間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(L523S HISタグ融合タンパク質のE.coliにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L523Sコード領域に対して行った:
フォワードプライマーPDM−414 5’aacaaactgtatatcggaaacctcagcgagaa3’(配列番号425)、Tm62℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、62℃で15秒間、72℃で4分間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(L762PA HISタグ融合タンパク質のE.coliにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L762PAコード領域(L762PAは、シグナル配列、C末端膜貫通ドメインおよび細胞質テイルを欠失する)に対して行った:
フォワードプライマーPDM−278 5’ggagtacagcttcaagacaatggg3’(配列番号355)、Tm57℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、55℃で15秒間、72℃で5分間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(L773P HISタグ融合タンパク質のE.coliにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L773Pコード領域に対して行った:
フォワードプライマーPDM−299 5’tggcagcccctcttcttcaagtggc3’(配列番号359)、Tm63℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、63℃で15秒間、72℃で2分15秒間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(肺特異的抗原L762Pに対するT細胞レセプタークローンのクローニングおよび配列決定)
肺特異的抗原L762Pに特異的なCD4 T細胞クローン由来のT細胞レセプター(TCR)α鎖およびβ鎖を、クローニングし、そして配列決定した。基本的に、CTLクローン4H6由来の2×106細胞からのすべてのmRNAを、Trizol試薬を用いて単離し、そしてcDNAを、Ready−to goキット(Pharmacia)を用いて合成した。このクローンのVα配列およびVβ配列を決定するために、VαおよびVβのサブタイプ特異的プライマーのパネルを合成し、そしてRT−PCR反応において使用し、cDNAを、各々のクローンから作製した。このRT−PCR反応は、各々のクローンが、Vβ8サブファミリーに対応する共通のVβ配列およびVα8サブファミリーに対応する共通のVα配列を発現したことを実証した。クローン4H6から完全なTCRα鎖およびTCRβ鎖をクローニングするために、イニシエーター−コードTCRヌクレオチドおよびターミネーター−コードTCRヌクレオチドをつなぐプライマーを設計した。このプライマーは、以下の通りであった:
TCR Vα8に対するフォワードプライマー 5’ggatccgccgccaccatgacatccattcgagctgta3’(配列番号435;挿入されたBamHI部位を有する);
TCR Vα8に対するKozakリバースプライマー(アンチセンス) 5’gtcgactcagctggaccacagccgcag3’(配列番号436;挿入されたSalI部位およびTCRα定常配列を有する);
TCR Vβ8に対するフォワードプライマー(センス) 5’ggatccgccgccaccatggactcctggaccttctgct3’(配列番号437;挿入されたBamHI部位を有する);および
TCR Vβに対するKozakリバースプライマー 5’gtcgactcagaaatcctttctcttgac3’(配列番号438;挿入されたSalI部位およびTCRβ定常配列を有する)。
標準的な35サイクルのRT−PCR反応を、CTLクローンから合成されたcDNAおよび上記のプライマーを用いて、プルーフリーディング熱安定ポリメラーゼ、PWO(Roche)を利用して確立した。得られたPCRバンド(Vαについては約850bp、およびVβについては約950bp)を、PCR平滑ベクター(Invitrogen)に連結し、そしてE.coliに形質転換した。全長のα鎖およびβ鎖を有するプラスミドを用いて形質転換されたE.coliを同定した。対応するプラスミドの大規模調製を作製し、そしてこれらのプラスミドを配列決定した。このVα配列(配列番号439)は、ヌクレオチド配列の整列によって、Vα8.1に相同であることが示され、一方Vβ配列(配列番号440)は、ヌクレオチド配列の整列によって、Vβ8.2に相同であることが示された。
(哺乳動物細胞における全長L762Pの組換え発現)
全長L762P cDNAを、哺乳動物発現ベクターVR1012およびpCEP4(Invitrogen)にサブクローニングした。両方の発現ベクターは、以前に、FLAGエピトープタグを含むように改変されていた。これらの構築物を、Lipofectamine 2000試薬(Gibco)を用いて、HEK293細胞およびCHL−1細胞(ATCC)にトランスフェクトした。手短に言えば、HEK細胞およびCHL−1細胞の両方を、10% FBS(Hyclone)を含むDMEM(Gibco)において、1ml当たり100,000細胞の密度でプレーティングし、そして一晩増殖させた。翌日、4μlのLipofectamine 2000を、FBSを含まない100μlのDMEMに添加し、そして室温で5分間インキュベートした。次いで、このLipofectamine/DMEM混合物を、100μlのDMEMにおいて再懸濁された、1μgのL762P Flag/pCEP4プラスミドDNAまたはL762P Flag/VR1012プラスミドDNAに添加し、そして室温で15分間インキュベートした。次いで、このLipofectamine/DNA混合物を、HEK293細胞およびCHL−1細胞に添加し、そして37℃で7% CO2とともに48〜72時間インキュベートした。細胞を、PBSですすぎ、次いで遠心分離によって収集およびペレット化した。L762P発現を、ウェスタンブロット分析によって、トランスフェクトされたHEK293細胞溶解物およびCHL−1細胞溶解物中で検出し、そしてフローサイトメトリー分析によって、トランスフェクトされたHEK細胞の表面上を検出した。
(肺腫瘍抗原に対するポリクローナル抗体の作製)
3つの肺抗原、L523S(配列番号176)、L763P(配列番号159)およびL763ペプチド番号2684(配列番号441)を、抗体作製における使用のために発現させ、そして精製した。
(L529Sをコードする全長cDNA配列)
肺抗原L529Sについての部分配列(配列番号106)の単離を、以前に実施例2において提供した。この部分配列を、問い合わせとして用いて、公に入手可能なデータベースに対する検索によって、潜在的な全長cDNAおよびタンパク質配列を同定した。配列番号106の単離されてクローニングされた配列についての推定全長cDNA配列を、配列番号442に提供する。配列番号442によってコードされる抗原の推定アミノ酸配列を、配列番号443に提供する。L529Sが、コネキシン26(ギャップ結合タンパク質)との類似性を示すことが、実施例2において以前に開示された。
(ヒスチジンタグを含まないL523S融合タンパク質のMegateriumにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L523Sコード領域に対して行った:
フォワードプライマーPDM−734 5’ caatcaggcatgcacaacaaactgtatatcggaaac 3’(配列番号444)、Tm63℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、62℃で15秒間、72℃で4分間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(ヒスチジンタグを含まないL523S融合タンパク質のE.coliにおける発現)
PCRを、以下のプライマーを用いて、L552Sコード領域に対して行った:
フォワードプライマーPDM−733 5’ cgtactagcatatgaacaaactgtatatcggaaac 3’(配列番号448)、Tm64℃。
10μl 10×Pfu緩衝液
1.0μl 10mM dNTP
2.0μl 10μM 各プライマー
83μl 滅菌水
1.5μl Pfu DNAポリメラーゼ(Stratagene、La Jolla、CA)
50ng DNA
96℃で2分間、96℃で20秒間、62℃で15秒間、72℃で4分間を40サイクル、次いで72℃で4分間。
(L514S特異的抗体およびL523S特異的抗体のエピトープ分析)
候補抗原のペプチドを、前臨床試験および臨床試験の両方において、抗体応答の評価について使用し得る。これらのデータは、特定の候補抗原に対する抗体応答のさらなる確認を可能にする。競合ペプチドを用いるタンパク質ベースのELISAおよび競合ペプチドを用いないタンパク質ベースのELISA、ならびにペプチドベースのELISAを用いて、これらの抗体応答を評価し得る。ペプチドELISAは、タンパク質ベースのELISAにおいて観察される抗体力価の偽陽性をさらに排除し得、ならびに候補抗原に対する抗体応答を試験する最も簡単なアッセイ系を提供し得るので、特に有用である。本実施例において、データを、L514SペプチドおよびL523Sペプチドの両方を用いて獲得し、このペプチドの両方は、個々の癌患者が、L514S特異的抗体およびL523S特異的抗体を産生することを示す。L514S特異的抗体は、以下のL514Sのエピトープを第一に認識する:
aa86〜110:LGKEVRDAKITPEAFEKLGFPAAKE(配列番号451)
このエピトープは、ヒトにおいて共通のエピトープである。L514Sに特異的なウサギ抗体は、L514Sの2つのさらなるエピトープを認識する:
(1)aa21〜45:KASDGDYYTLAVPMGDVPMDGISVA(配列番号452)
(2)aa121〜135:PDRDVNLTHQLNPKVK(配列番号453)
配列番号452が、L514SアイソフォームであるL514S−13160およびL514S−13166の両方に共通であることがさらに見出されたが、一方、他のエピトープである配列番号451および配列番号453は、アイソフォームL514S−13160におそらく特異的である。
aa440〜460:KIAPAEAPDAKVRMVIITGP(配列番号454)
このエピトープは、ヒトにおいて共通のエピトープである。L523Sに特異的なウサギ抗体は、2つの他のエピトープを認識する:
(1)aa156〜175 PDGAAQQNNNPLQQPRG(配列番号455)
(2)aa326〜345:RTITVKGNVETCAKAEEEIM(配列番号456)
さらなる研究において、ペプチドベースのELISAによって、L523Sの8つのさらなるエピトープが、L523S特異的抗体によって認識されたことが決定された:
(1)aa40〜59 AFVDCPDESWALKAIEALS(配列番号457)
(2)aa80〜99:IRKLQIRNIPPHLQWEVLDS(配列番号458)
(3)aa160〜179:AQQNPLQQPRGRRGLGQRGS(配列番号459)
(4)aa180〜199:DVHRKENAGAAEKSITILST(配列番号460)
(5)aa320〜339:LYNPERTITVKGNVETCAKA(配列番号461)
(6)aa340〜359:EEEIMKKIRESYENDIASMN(配列番号462)
(7)aa370〜389:LNALGLFPPTSGMPPPTSGP(配列番号463)
(8)aa380〜399:KIAPAEAPDAKVRMVIITGP(配列番号464)
これらの中から、6つのエピトープが、肺胸水液(lung plural effusion fluid)サンプルおよび肺患者の血清の両方において共通である。これらの6つのうち、配列番号459および配列番号463は、他のL523Sファミリータンパク質(例えば、IGF−II mRNA結合タンパク質1および2)との相同性を有さない。従って、これは、これらの2つのペプチドが、アッセイ系として使用されて、L523Sに対する抗体応答を決定し得ることを示す。
(インビトロ全遺伝子プライミングを用いたL523S特異的CTL系統の作製)
L523Sが、CD8+T細胞免疫応答を作製し得るか否かを決定するために、CTLを、インビトロ全遺伝子プライミング方法論を用いて作製し、腫瘍抗原ワクシニアでDCを感染させた(Yeeら、The Journal of Immunology、157(9)4079〜86、1996)。インターフェロンγELISPOT分析によって決定されるように、L552S腫瘍抗原を用いて形質導入された自己由来の線維芽細胞を特に認識するヒトCTL系統を誘導した。特に、樹状細胞(DC)を、プラスチック付着によって、正常なヒトドナーのPBMCから誘導されたPercoll精製単球から分化させ、そして5日間、10% ヒト血清、50ng/ml ヒトGM−CSFおよび30ng/ml ヒトIL−4を含むRPMI培地において増殖させた。培養の5日後、このDCを、感染多重度(M.O.I)33、66および100で、L523Sを発現する組換えアデノウイルスで一晩感染し、そして2μg/ml CD40リガンドの添加によって一晩成熟させた。次いで、このウイルスを、UV照射によって不活化した。CTL系統を作製するために、自己由来のPBMCを単離し、そしてCD8+T細胞を、CD4+細胞、CD14+細胞、CD16+細胞、CD19+細胞、CD34+細胞およびCD56+細胞に結合体化した磁気ビーズを用いて、負の選択によって質を高めた。L523Sに特異的なCD8+T細胞を、10% ヒト血清、10ng/mlのIL−6および5ng/mlのIL−12を補充したRPMIにおいて、1ウェル当たり10,000のL523S発現DCおよび100,000のCD8+T細胞を用いて、丸底の96ウェルプレートにおいて確立した。この培養物を、IL−2の存在下において、L523Sを用いてレトロウイルスによって形質導入された自己由来の初代線維芽細胞、および同時刺激分子CD80を用いて、7〜10日毎に再刺激した。この細胞をまた、IFNγで刺激して、MHCクラスIをアップレギュレートした。この培地は、刺激時、ならびに刺激後2日目および5日目に、10U/mlのIL−2で補充した。3回の刺激サイクル後、10のL523S特異的CD8+T細胞系統を、インターフェロンγELISPOT分析を用いて同定し、この分析は、L523S腫瘍抗原で形質導入された自己由来の線維芽細胞で刺激した時に、インターフェロンγを特異的に産生するが、コントロール抗原で刺激した時には産生しない。
(他のヒト癌におけるL523S発現)
L523Sが、肺癌(扁平上皮癌、腺癌および小細胞癌を含む)において発現することが、実施例2において以前に開示された。L523SのESTプロファイリング分析は、このタンパク質がまた、多くの他の腫瘍型(結腸腺癌、前立腺癌、CML、AML、バーキットリンパ腫、脳腫瘍、網膜芽細胞腫、卵巣腫瘍、奇形癌、子宮筋肉腫、生殖細胞腫瘍を含む)、ならびに膵臓腫瘍細胞系統および頸部腫瘍細胞系統において発現され得ることをさらに実証する。
(L523Sの免疫組織化学的分析)
どの組織が肺腫瘍抗原L523Sを発現しているかを決定するために、種々の組織型に対して免疫組織化学的(IHC)分析を実施した。L523S(配列番号176)に特異的なポリクローナル抗体を、実施例23に示したように産生した。IHCを、基本的には、実施例6に記載したように実施した。簡単に言えば、組織サンプルを12時間〜24時間、ホルマリン溶液中で固定し、8ミクロンの切片にスライスする前に、パラフィンに包埋した。0.1クエン酸ナトリウム緩衝液(pH6.0)中の蒸気熱誘導エピトープ修復(SHIER)を最適の染色条件のために使用した。切片を、PBS中の10%血清と共に5分間インキュベートした。L523一次抗体を25分間、それぞれの切片に加え、その後、抗ウサギビオチン化抗体と共に25分間、インキュベートした。内因性のペルオキシダーゼの活性を3回、過酸化水素と共に1.5分間インキュベーションすることによってブロックした。抗原発現を可視化するために、アビジンビオチン複合体/西洋ワサビペルオキシダーゼ(ABC/HRP)系をDAB色素源と共に使用した。細胞核を可視化するために、スライドをヘマトキシリンで対比染色した。
(L762ヒトモノクローナル抗体の産生および特徴づけ)
トランスジェニックマウスのXenomouse株由来のハイブリドーマ融合体からの細胞上清を、L762への結合能についてスクリーニングした。全ての結果を、表13に示す。一次スクリーニングは、組換え細菌によって発現されたタンパク質を用いたELISA分析により、L762Pに対する反応性について、モノクローナル上清を試験することであった。次に、本発明者らは、蛍光定量法を用いた細胞全体のELISAにより,表面に発現したL762Pに対する反応性について、ヒト上清を試験した。ヒト上清の特異的な反応性を、関連性のないプラスミドもしくはL762を発現するプラスミドのいずれかでトランスフェクトされた細胞に対するFACS分析を実施することによって確かめた。FI/CFIは、抗L762Pヒト一次抗体の関連性のないヒト一次抗体に対する蛍光強度(FI)の相対的な増加倍率である。FI/CFI/A20は、抗L762Pマウスモノクローナル抗体153A20.1のFIに対する、抗L762Pヒト一次抗体の関連性のないヒト一次抗体に対する蛍光強度(FI)の相対的な増加倍率である。FI/CFI/R690は、抗L762Pウサギポリクローナル抗体のFIに対する抗L762Pヒト一次抗体の関連性のないヒト一次抗体に対する蛍光強度(FI)の相対的な増加倍率である。FACS VRL762は、L762Pを発現するプラスミドでトランスフェクトした細胞(示されたモノクローナル抗体での染色後に陽性であった)のパーセンテージである。FACS VR(−)は、関連性のないプラスミドでトランスフェクトされた細胞(示されたモノクローナル抗体での染色後に陽性であった)のパーセンテージを示す。ELISAは、組換えL762Pタンパク質に対する示されたモノクローナル抗体のO.D.値である。表13での陰のある行は、さらにクローン化され、特徴づけられた抗体を示す。
(エピトープマッピングおよびHL523S特異的抗体の精製)
この実施例は、ヒトL523SとマウスL523Sのホモログとの間を区別し得、さらにおそらくhL523Sとh523Sファミリーのメンバー(例えば、hIMP−1およびhIMP−2)との間も区別し得るL523S抗体の精製を説明する。
IPDEMAAQQNPLQQPRGRRLGQR
mL523S (16/17) (配列番号469):
IPDETAAQQNPSPQLRGRRPGQR
さらに、ペプチドに基くELISAは、肺癌患者の血清番号197によってペプチド17が特異的に認識されること示した、さらに、ヒトIMP(hIMP)ファミリーメンバー間でのペプチド17の相同性検索は、ファミリーメンバー間のこの領域においては、ほとんど類似性が存在しないことを示す。hL523Sペプチド17(および16/17)はhL523Sファミリーメンバー(例えば、hIMP−1およびhIMP−2)に50%未満の類似性を有する。
(インビボでの肺腫瘍抗原L523の免疫原性)
この実施例は、L523を含むアデノウィルスもしくはL523裸のDNAいずれかをマウスに接種、その後L523を含むアデノウィルスにより第2の免疫を評価するためのインビボにおける免疫原性の2つの研究を説明する。
マウスを108PFUのL523−アデノウィルスまたは107PFUの関連性のないアデノウィルス(hrGFP)で皮内に免疫した。免疫後3週間、マウスの全ての群においてL523に対するIgG1およびIgG2a抗体の応答を調べた。簡単に言えば、組換え全長L523(rL523)を種々の希釈物でELISAのプレートおよび血清の上に被せ、ウェルへ添加した。60分のインキュベートの後、ウェルから血清を洗い流し、二次抗体(IgG1またはIgG2aいずれかに対して特異的)をプレートに加えた。両方の抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)に直接結合体化していた。L523抗体のレベル(IgGまたはIgG2のいずれか)を全ての群において測定した。C47BL6マウスでは、免疫の後にL523特異的抗体がほとんど〜全く検出されなかった。しかし、L523アデノウィルスで免疫されたマウスのB6Ds(F1)株では、IgG1およびIgG2aの両方のL523特異的抗体が、1/1000程の血清希釈の低さまで検出された。
第1の研究で説明されたように、強いIgG1およびIgG2a抗体応答を、L523−アデノウィルスでの免疫後のB6D2(F1)マウスで検出した。L523 DNAでの免疫は、L523−アデノウィルス単独での免疫で達成される応答に比べて、L523特異的抗体応答を上昇させるように思われた。L523アデノウィルスで免疫した後、C523BL6マウスは、ほとんどまたは全くL523特異的抗体応答を惹起しなかったが、L523DNAでの免疫、その後、第2のL523アデノウィルスでの免疫を行ったマウスにおいて、いくらかのわずかな陽性応答を検出した。
第1の研究のように、インビトロにおいて、rL523タンパク質で刺激による、免疫脾細胞由来のT細胞増殖応答をアッセイした。2回の免疫を用いたこの結果は、第1の研究から得られたものと一致している。L523アデノウィルスでの第2回目の免疫の前のL523DNAでの免疫は、マウスにおいて生成される増殖応答を有意に増殖させなかった。第1の研究のように、マウスのB6D2(F1)系統における応答はmC57BL6系統に比べて、強かった。
(L523S組換えタンパク質に対するマウスモノクローナル抗体の産生)
この実施例は、肺腫瘍抗原、L523Sについて特異的なマウスモノクローナル抗体の産生を説明する。これらデータは、L523Sが免疫原性であり、インビボでのB細胞免疫応答を産生するための使用を支持することを示す。さらに、本明細書中で産生される抗体は、診断的な免疫治療適用および受動免疫治療適用において使用され得る。
(L523S特異的細胞およびl523S T細胞エピトープの同定)
この実施例は、L523S抗原特異的T細胞によって認識される特異的エピトープの同定を記載する。これらの実験は、さらに、L523Sタンパク質の免疫原性を確認し、そしてワクチンおよび/または他の免疫療法アプローチための標的としてのその使用を支持する。
(インビボでのL523Sのウィルス媒介性送達)
この実施例は、L523S肺腫瘍抗原を発現する例証となるアデノウィルスの産生を説明する。このベクターを、実施例33および37で記載されたように、インビボの免疫原性の研究において使用した。このウィルスベクターおよび他のウィルスベクターは、L523関連癌に対するDNAに基いたワクチン注射および/または免疫治療戦略にいて有用性を有する。
(肺腫瘍抗原523Sのインビボでの免疫原性)
この実施例はさらに、インビボでのこの肺腫瘍抗原に対するインビボでの免疫応答生成におけるL523S DNAおよびL523Sアデノウィルスプライム/ブーストレジメンの使用を確証する。さらに、マウスCD4およびヒトL523SのCD8 T細胞エピトープは、本明細書中で記載されている。本明細書中で記載されている結果は、L523Sに関連した癌の治療に対するワクチン戦略としてのL523S DNAおよびアデノウィルスプライム/ブーストレジメンの使用に対する支持を提供する。
L523Sタンパク質全体にわたって重複する15マーペプチドのプールを、脾細胞を直接刺激するために使用した。48時間の刺激の後、IFNγ産生細胞を、IFNγ ELISPOTにより分析した。この実施例は、プール1内のL523Sペプチド3および4(L523Sタンパク質のアミノ酸9〜27に対応する(LSENAAPSDLESIFKDAKI;配列番号481に示される)に特異的な強いCD8 T細胞が、L523S免疫C57b1/6マウスにおいて存在するが、免疫B6D2F1マウスにおいては存在しないことを示す。エピトープは、よくマッピングされている(最小9マーまで、AAPSDLESI,配列番号491に記載)。脾細胞を、重複したペプチドのプールで6時間刺激し、細胞間サイトカイン(IFNγ)染色を使用して分析した。結果は、強いCD8T細胞応答が、L523Sペプチドプール1に対してC67b1/6マウスで生成されが、免疫B6D2F1マウスにおいては、L523Sペプチドに対する応答が検出されないことを確証した。免疫C57b1/6マウスにおけるペプチド特異的IFNγCD8陽性T細胞の割合は、0.17〜2.86の範囲(培地単独のコントロールは、0.02〜0.08の範囲;ペプチドプール1について未処理コントロールは、0.06;関連のないペプチドコントロールは、0.04〜0.07の範囲)である。次いで、エフェクター細胞としてL523S形質転換腫瘍細胞および、標的としてL523Sで形質転換されたペプチドパルス化腫瘍細胞(F45)または腫瘍細胞(EL−4もしくはRMA)で6日間、刺激した脾細胞を用いてクロム遊離アッセイを実施した。結果は、免疫されたC57b1/6マウス中に存在するL523Sペプチドに対して特異的なCD8T細胞は、機能的に溶解性であることを、確証した。また、B6D2F1マウスにおいて、これらL523Sに対する非溶解性のT細胞応答を検出した。
上記されるように、直接的なIFNγ ELISPOTアッセイは、B6D2F1マウスにおいて中程度の応答を検出することを示した。プール3〜4内のL523Sペプチド(L523Sタンパク質のアミノ酸37〜75(FLVKTGYAFVDCPDESWALKAIEALSGKIELHGKPIEVEHSVP)に対応する;配列番号482に記載)に特異的なCD4 T細胞が、L523S免疫されたB6D2F1マウス中で存在する。免疫されたC57b1マウスにおいて、これらペプチドに対する応答は、検出されなかった。細胞間サイトカイン染色は、L523S免疫B6D2F1マウスにおいてIFNγ産生CD4 T細胞が存在することを確証した。免疫されたB6D2F1マウスにおけるペプチド特異的IFNγ産生CD4陽性T細胞の割合は、0.29〜0.5の範囲(培地単独のコントロールは、0.01〜0.05の範囲;ペプチドプール3/4について未処理コントロールは、0.03;関連のないペプチドコントロールは、0.03〜0.08の範囲)であった。標準的な増殖アッセイおよびELISAアッセイにより示されているように、L523Sタンパク質またはペプチドでのインビトロの刺激後3日のC57b1/6マウスとB6D2F1マウスとの両方でT細胞の増殖およびIFNγの産生を検出した。反応性を示すペプチドのプールは、IFNγELISPOTアッセイおよび細胞間染色アッセイにより検出されたペプチドと同じであった。
L523Sに対するIgG1およびIgG2抗体応答を、本質的に実施例33で主に説明したように、全てのマウスの群で調べた。B6D2F1マウスは、L523S DNA/アデノウィルス免疫の後、強い抗L523S抗体応答(IgG応答に比べIgG2a応答がより強い)を引き起こした。以前の結果と一致して、C57B1/6マウスは、L523S DNA/アデノウィルス免疫の後、ほとんどまたは全く抗L523S抗体応答を引き起こさなかった。
(L523Sの霊長類ホモログの単離)
この実施例は、L523S肺腫瘍抗原のアカゲザル(Macaca mulatta)ホモログの全長cDNA配列およびタンパク質の配列の単離を説明する。この実験の目的は、L523Sワクチン戦略の検証のための動物モデルを同定することであった。
(バキュロウイルス発現系を使用する昆虫細胞における全長L523Sの発現)
この実施例は、バキュロウイルス発現系を使用する、全長肺癌抗原L523SとC末端10×Hisタグとの、昆虫細胞における発現を記載する。組換えタンパク質は、L523S発現に関連した癌のための癌ワクチン、抗体治療薬および診断薬の開発において有用性を有する。
(L523S DNAおよびアデノウイルスでのワクチン接種後のL523S発現マウス腫瘍の退行)
この実施例は、L523Sに特異的なT細胞が、インビボで腫瘍退行を媒介し得ることを示す。従って、本明細書中のデータは、この肺腫瘍抗原に対するインビボ免疫応答の生成におけるL523S DNAおよびL523Sアデノウイルスプライム/ブーストレジメンの使用を有効にし、そしてL523S関連の癌を処置するためのワクチンストラテジーとしてのL523S DNAおよびアデノウイルスプライム/ブーストレジメンの使用に対する支持を提供する。
まとめると、このデータは、L523Sに特異的なT細胞が、インビトロでL523S発現腫瘍細胞株を認識し溶解する能力があり(実施例37を参照のこと)、そしてこのようなT細胞は、インビボで腫瘍の退行を媒介する能力があることが示される。従って、これらのデータは、L523Sに関連する癌を処置するためのワクチンストラテジーとして、L523S DNAおよびアデノウイルスプライム/ブーストレジメンを使用すること支持する。
(インビトロプライミングによるL514S特異的細胞傷害性Tリンパ球(CTL)の生成およびCTLエピトープの同定)
本実施例は、正常なドナー由来のL514S特異的CD8+Tリンパ球の生成、およびL514S CTLエピトープの同定を記載する。L514Sは、非小肺癌腫で優先的に発現する肺腫瘍抗原である。これらの実験は、L514Sタンパク質の免疫原性をさらに確認し、そしてワクチンおよび/または他の免疫療法的アプローチのためのターゲットとしての、L514Sタンパク質の用途を支持する。さらに、本実験は、ワクチンおよび免疫療法的戦略で使用され得る例示的なT細胞エピトープを同定する。
(肺癌患者由来の生物学的サンプルにおける腫瘍関連抗原NY−ESO−1ペプチド特異的抗原性エピトープを認識する抗体の同定)
本実施例は、ペプチド−アレイアッセイを使用した、患者の血清および肺胸水(lung pleural effusion fluid)中の肺腫瘍抗原であるNY−ESO−1に対して特異的な抗体の検出を記載する。さらに、これらの患者の抗体により認識された、特異的なエピトープを同定した。これらのデータは、診断用の適用における、ペプチド−アレイアッセイの使用を確証する。
本実施例は、肺癌患者血清および肺胸膜液における肺腫瘍抗原L523Sに特異的な抗体の検出を記載する。さらに、これらの患者抗体によって認識される特定のエピトープを同定した。さらに、患者抗体は、L523Sに関連するIMPファミリー中のタンパク質と交差反応することを示した。これらのデータにより、L523Sが免疫原性であり、かつインビボでB細胞免疫応答を生成するためのその使用を支持することが確認される。さらに、このようなアプローチにおいて使用され得る特定のペプチドエピトープを同定した。さらに、本明細書中で記載されるペプチドアレイアッセイは、L523S単独または他の肺腫瘍抗原と組み合わせて、診断適用において使用され得る。
この実施例は、ウサギのL523S特異的ポリクローナル抗体の産生およびこれらの抗体によって認識される特異的エピトープの同定を記載する。
(DNA/アデノウイルスプライムブーストレジメンを使用するL523Sに対するマウスポリクローナル抗体のインビボ産生)
この実施例は、L523S特異的B細胞応答のインビボ生成を記載し、DNA/アデノウイルスプライム−ブーストレジメンを使用して、L523Sに対してB細胞(抗体)応答を誘導し得ることを実証する。さらに、マウスポリクローナル抗体によって認識される特異的エピトープを記載する。
(肺腫瘍抗原L523Sのインビボでの免疫原性:L523S−DNA/アデノウイルスレジメンにより免疫されたサルにおけるL523Sおよびアデノウイルス特異的体液性応答)
この実施例は、2つのプライミング用量の;VAC/L523Sおよび2ブースト用量の;Ad/L523Sとして投与されるワクチンレジメンの安全性を評価するための、アカゲザル、マカクザルにおけるインビボでの免疫原性研究を記載する。L523Sの裸のDNAによるワクチン接種に続いて、L523Sを含む高用量または低用量のアデノウイルスのいずれかで第2の免疫を行った。これらの結果はさらに、インビボでの肺腫瘍抗原に対するインビボでの免疫応答の生成における、L523S DNAおよびL523Sアデノウイルスプライム/ブーストレジメンの使用を有効なものにする。
−1:1回目のDNA−L523Sプライムの1日前
+3:1回目のDNA−L523Sプライムの3日後
+31:3回目のDNA−L523Sプライムの2日後
+45:1回目のアデノ−L523Sブーストの2日後
+73:3回目のアデノ−L523Sブーストの2日後
+86:3回目のアデノ−L523Sブーストの15日後
これらの結果は、全ての予め血を抜き取ったサルは、L523Sおよびアデノウイルス粒子(SEA−アデノ)に特異的な抗体力価を有さなかったことを示した。L523S−DNAプライミング単独では、有意なL523S−特異的抗体応答を誘導しなかった。グループ2のサル(低用量のアデノ−L523Sを受けたサル)において、6頭中1頭のサルは、L523Sに対して弱い抗体応答を有したが、6頭中6頭のサルは、中程度のアデノウイルス特異的抗体応答を実証した。グループ3(高用量のアデノ−L523Sを受けたサル)において、6頭中3頭のサルは、強いL523S特異的抗体応答を有したが、6頭中6頭のサルは、強いアデノウイルス特異的応答を有した。雄性および雌性のサルは両方とも、L523Sおよびアデノウイルス対する抗体応答を生成した。明らかな不都合な毒性は、ワクチン接種したサルのいずれにおいても観察されなかった。
Claims (22)
- 患者における肺癌の発達を阻害する方法であって、該方法は、以下;
(a)配列番号175、478、479、および483またはそれらの一部のいずれか1つに示されるポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド;
(b)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド;
(c)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
(d)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなるポリペプチド;ならびに
(e)(b)、(c)または(d)のポリペプチドに少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、ヒトT細胞応答もしくはB細胞応答を刺激することが可能である、アミノ酸配列を含む、ポリペプチド
からなる群の中から選択される少なくとも1つの成分を含む有効量の組成物を該患者へ投与する工程を包含する、方法。 - 患者における腫瘍の進行を防止する方法であって、該方法は、以下;
(a)配列番号175、478、479、および483またはそれらの一部のいずれか1つに示されるポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド;
(b)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含むポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド;
(c)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
(d)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、ポリペプチド;ならびに
(e)(b)、(c)または(d)のポリペプチドに少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含むポリペプチドであって、該ポリペプチドは、ヒトT細胞応答もしくはB細胞応答を刺激することが可能なアミノ酸配列を含む、ポリペプチド
からなる群の中から選択される少なくとも1つの成分を含む有効量の組成物を該患者へ投与する工程を包含する、方法。 - 前記組成物が少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記アジュバントが、Freud’s Incomplete Adjuvant;Freud’s Complete Adjuvant;Merck Adjuvant 65;AS−1,AS−2;水酸化アルミニウムゲル;リン酸アルミニウム;カルシウムの塩;鉄または亜鉛;アシル化チロシンアシル化糖の不溶性の懸濁液;陽イオン的に誘導体化された多糖または陰イオン的に誘導化された多糖;ポリホスファゼン;生分解性の微粒子;モノホスホリル脂質A、QS21、アミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、およびクイルAからなる群から選択される、方法。
- 腫瘍タンパク質に特異的なT細胞を刺激および/または増殖させるための方法であって、T細胞の刺激および/または増殖を可能にするための条件および十分な時間の下、以下:
(a)配列番号175、478、479、および483またはそれらの一部のいずれか1つに示されるポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド;
(b)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸を含むポリペプチドをコードする、ポリヌクレオチド;
(c)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
(d)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、ポリペプチド;
(e)(c)または(d)のポリペプチドに少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
(f)(c)、(d)または(e)に従うポリペプチドでパルスされたか、またはそれを発現する、抗原提示細胞
からなる群から選択される少なくとも1つの成分とT細胞とをエキソビボで接触させる工程を包含する、方法。 - 請求項5に記載の方法に従って調製されるT細胞を含む、単離されたT細胞集団。
- 患者における肺癌の処置のための方法であって、請求項6に記載の増殖させたT細胞を含む有効量の組成物を該患者に投与する工程を包含する、方法。
- 患者における免疫応答を刺激するための方法であって、以下:
(a)配列番号175、478、479、および483またはそれらの一部のいずれか1つに示されるポリヌクレオチドを含む、ポリヌクレオチド;
(b)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるポリペプチドをコードする配列を含む、ポリヌクレオチド;
(c)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560のいずれか1つに示されるポリペプチドをコードする配列からなる、ポリヌクレオチド;および
(d)(b)または(c)のポリペプチドに少なくとも90%の同一性を有するポリペプチド配列をコードする配列を含む、ポリヌクレオチド;
からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む有効量の組成物を該患者に投与する工程を包含し、ここで該ポリヌクレオチドは、ヒトT細胞応答またはヒトB細胞応答を刺激することが可能なポリペプチドをコードする、方法。 - 患者における免疫応答を刺激するための方法であって、以下:
(a)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはそれらの一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
(b)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列からなる、ポリペプチド;
(c)(a)または(b)のポリペプチドに少なくとも90%の同一性を有するアミノ酸配列を含む、ポリペプチド;
からなる群から選択される少なくとも1つの成分を含む有効量の組成物を該患者に投与する工程を包含し、ここで該ポリペプチドは、ヒトT細胞応答またはヒトB細胞応答を刺激することが可能である、方法。 - 前記組成物が、少なくとも1つのアジュバントをさらに含む、請求項8または9に記載の方法。
- 請求項10に記載の方法であって、前記アジュバントが、Freud’s Incomplete Adjuvant;Freud’s Complete Adjuvant;Merck Adjuvant 65;AS−1,AS−2;水酸化アルミニウムゲル;リン酸アルミニウム;カルシウムの塩;鉄または亜鉛;アシル化チロシンアシル化糖の不溶性の懸濁液;陽イオン的に誘導体化された多糖または陰イオン的に誘導化された多糖;ポリホスファゼン;生分解性の微粒子;モノホスホリル脂質A、QS21、アミノアルキルグルコサミニド4−ホスフェート、およびクイルAからなる群から選択される、方法。
- 配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部に示される少なくとも1つのポリペプチドを含む、融合タンパク質。
- 発現制御エレメントに作動可能に連結された請求項12に記載の融合タンパク質をコードするポリヌクレオチドを含む、発現ベクター。
- 請求項13に記載の発現べクターで形質転換またはトランスフェクトされた、宿主細胞。
- 配列番号548、559、560、461、470〜477、480〜482、484、497、507〜547、および549〜558に示されるポリペプチドに特異的に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 前記抗体またはその抗原結合フラグメントがモノクローナル抗体である、請求項15に記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 請求項15に記載の少なくとも1つの抗体および検出試薬を含む診断キットであって、該検出試薬がレポーター群を含む、診断キット。
- 生理学的に受容可能なキャリアおよび免疫刺激物からなる群から選択される第1の成分、ならびに以下:
(a)配列番号176、470〜477、480〜482、484、491、497、および504〜560またはその一部のいずれか1つに示されるアミノ酸配列を含むポリペプチド;
(b)請求項12に記載の融合タンパク質;
(c)請求項15に記載の抗体;
(d)請求項6に記載のT細胞集団、および
(e)(a)に記載のポリペプチドででパルスされたか、またはそれを発現する抗原提示細胞、
からなる群から選択される第2の成分を含む、組成物。 - 患者における免疫応答を刺激するための方法であって、請求項18に記載の組成物を該患者へと投与する工程を包含する、方法。
- 患者における肺癌の処置のための方法であって、請求項18に記載の組成物を該患者へと投与する工程を包含する、方法。
- 配列番号470〜477、480〜482、484、491、497および504〜560のいずれか1つに示されるアミノ酸配列をコードする配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号470〜477、481〜482、484、491、497および504〜560のいずれか1つのアミノ酸配列を含む、単離されたポリペプチド。
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