JP2005521874A - レーザ脱離およびマルチプルリアクションモニタリングを用いる小分子のハイスループット定量のための方法およびシステム - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2002年3月28日に出願された米国仮出願第60/368,195号の優先権を主張する。
本発明は、概して、質量分光測定法に関し、より詳細には、小分子のハイスループット定量を行う方法に関する。
薬物および代謝産物等の薬学的および生物学的に重要な化合物の定量分析は、質量分光学の重要な用途である。伝統的に、エレクトロスプレー(ESI)イオン化および大気圧化学イオン化(APCI)に基づくイオンソースが三連四重極質量分光計(Triple-quadrupole mass spectrometers)と組み合わせて用いられて、定量分析を提供する。この組み合わせは、高感度および高い特異性の両方を提供する。ESIおよびAPCIの両方は、流れる液体流からイオンを生成し、したがって、分析される化合物を含む有機および水性溶媒流をソースを介してポンピングすることによって用いられる。液体クロマトグラフィーは、一般に、質量分光計の前のオンライン分離技術として用いられる。このため、サンプルは、サンプルを含む既知容量を液流に注入することによって導入され得、そして、質量分光計を用いて、既知の前駆および生成フラグメントイオンに対応するイオンの質量/電荷値の特定の組み合わせを、マルチプルリアクションモニタリング(MRM)モードとして知られる走査モードを用いてモニタリングする。走査の間、サンプルは、オートサンプラーの制限ならびに溶出ピークの自然幅(natural width)によって課された制限に起因して、10秒ごとに1のオーダーのレートで連続して注入される。一旦、サンプルがイオンソースを通過すると、サンプルはイオン化され、ソース内に放散され、サンプルから生成されたイオンの小さいフラクションのみが質量分光計システムに実際にサンプリングされる。
前述の観点から、本発明は、三連四重極質量分析部と結合したレーザ脱離(例えば、MALDI)イオンソースを用いて小分子のハイスループット定量を可能にする質量分析定量技術を提供する。本明細書において用いられるように、用語「小分子」は、本質的には全く高分子でなく、繰り返しサブユニットクラスの化合物から構成されない化合物であることを意味している。小分子は、生物学的巨大分子または高分子(これらは、(アミノ酸サブユニットから構成される)たんぱく質およびペプチド、(核酸サブユニットから構成される)DNAおよびRNAまたは(糖サブユニットから構成される)セルロース等の繰り返しサブユニットエンティティ(entities)から構成される)の範囲の外側に分けられる。
ここで、図面を参照すると(ここで、同様の参照符号は、同様の要素を参照する)、図1は、イオンソースおよび質量分析部を含む質量分光計システムの実施の形態を示す。本発明によると、イオンソースは、衝突ダンピングセットアップ22に結合されたマトリクス支援レーザ脱離イオン(MALDI)ソース20であり、質量分析部は、マルチプルリアクションモニタリング(MRM)モードで操作される三連四重極デバイス30である。MALDIイオンソースを活性化するために、レーザ40によって生成されたレーザパルスは、MALDIイオンソース20のサンプルターゲット36上に向けられる。以下により詳細に記載されるように、レーザは、約500Hz以上等の比較的高レートのパルスレートで照射することが可能であるタイプである。
より高いレーザパルスレートは、他の利点も同様に提供する。より低いエネルギーでのより高いパルスレートは、イオンソース領域内でより小さい分子フラグメント化を引き起こし、その結果、より多くの前駆イオン(これに対してMS/MSを行う)が生じる。レーザパルスレートを変動させてシングルMS Q1スペクトルが決定される実験が行われた。分子イオン(M+H)の強度およびM+Hに対応する主要なフラグメントイオンの強度が、測定された。図11は、プラゾシンのM+H強度に対するフラグメントイオン強度の比率を示す。
Claims (18)
- 小分子を定量的に検出する方法であって、
当該方法は、
検出されるべき小分子のタイプを含むサンプル物質を担持するターゲット表面を有するイオンソースを提供するステップを有し、
レーザを操作して、ターゲットソース上の選択されたエリアに複数のレーザパルスを付与するステップを有し、各レーザパルスは、該ターゲット表面上の該サンプル物質から被分析試料イオンのプルームを生成しており、
該プルーム内の該被分析試料イオンをダンピングガスと衝突ダンピングするステップを有し、
衝突ダンピングされた被分析試料イオンを三連四重極質量分析部に通すステップを有し、該三連四重極質量分析部は、マルチプルリアクションモニタリングモードで操作されて、検出されるタイプの小分子から引き出された前駆タイプのイオンおよび該前駆タイプのイオンをフラグメント化することによって生成された生成タイプのイオンを選択しており、
該三連四重極質量分析部によって選択された該生成タイプのイオンをカウントするステップを有すること、
を特徴とする前記方法。 - 前記操作する工程は、約500Hz以上のパルスレートでレーザを操作する、請求項1に記載の方法。
- 前記レーザのパルスレートは、約500Hzと1500Hzとの間である、請求項2に記載の方法。
- 前記レーザのパルスレートは、約1000Hzと1500Hzとの間である、請求項3に記載の方法。
- 前記マルチプルリアクションモニタリングモードでの測定のための較正曲線を生成する工程をさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記ダンピングガスは、被分析試料イオンに制限を提供するように操作される無線周波数イオンガイド内で提供される、請求項1に記載の方法。
- 前記操作する工程は、約1秒内で前記ターゲット表面の選択されたエリア内で前記サンプル物質を涸渇させるように選択されたパルスレートでレーザを操作する、請求項1に記載の方法。
- サンプル物質を定量的に分析する方法であって、
当該方法は、
サンプル物質を担持するターゲット表面を有するイオンソースを提供するステップを有し、
約500Hz以上のパルスレートでレーザを操作して、該ターゲットソース上の選択されたエリアに複数のレーザパルスを付与するステップを有し、各レーザパルスは、該ターゲット表面上の該サンプル物質から被分析試料イオンのプルームを生成しており、
該プルーム内の被分析試料イオンをダンピングガスで衝突ダンピングするステップを有し、
衝突ダンピングされた被分析試料イオンを三連四重極質量分析部に通すステップを有し、該三連四重極質量分析部は、マルチプルリアクションモニタリングモードで操作されて、検出されるタイプの小分子から引き出された前駆タイプのイオンおよび該前駆タイプのイオンをフラグメント化することによって生成された生成タイプのイオンを選択しており、
三連四重極質量分析部によって選択された生成タイプのイオンをカウントするステップを有すること、
を特徴とする前記方法。 - 前記レーザのパルスレートは、約500Hzと1500Hzとの間である、請求項8に記載の方法。
- 前記レーザのパルスレートは、約1000Hzと1500Hzとの間である、請求項8に記載の方法。
- 前記マルチプルリアクションモニタリングモードでの測定のための較正曲線を生成する工程をさらに含む、請求項8に記載の方法。
- 前記ダンピングガスは、被分析試料イオンに制限を提供するように操作される無線周波数イオンガイド内で提供される、請求項8に記載の方法。
- 前記パルスレートは、約1秒内で前記ターゲット表面の選択されたエリア内で前記サンプル物質を涸渇させるように選択される、請求項8に記載の方法。
- サンプル物質を担持するターゲット表面と、
該ターゲット表面に向けられたレーザパルスを生成するためのレーザであって、該レーザは、約500Hz以上のパルスレートで照射するように制御され、各レーザパルスは、該ターゲット表面上のサンプル物質から被分析試料イオンのプルームを生成する、レーザと、
該プルーム内の被分析試料イオンを衝突ダンピングするために該被分析試料イオンのプルームのイオンパス内に提供されるダンピングガスと、
ダンピングガス後のイオンパス内に配置され、マルチプルリアクションモニタリングモードで操作されて、前駆タイプの被分析試料イオンおよび該前駆タイプのイオンをフラグメント化することよって生成された生成タイプのイオンから選択する三連四重極質量分析部と、
該三連四重極質量分析部によって選択された生成タイプのイオンをカウントする手段と
を有するサンプル物質の定量分析のためのシステム。 - 前記レーザは、約500Hzと1500Hzとの間のパルスレートで操作される、請求項14に記載のシステム。
- 前記レーザのパルスレートは、約1000Hzと1500Hzとの間である、請求項15に記載のシステム。
- 前記ダンピングガスが提供される無線周波数イオンガイドをさらに含み、該RFイオンガイドは、前記被分析試料イオンの制限を提供するように操作される、請求項14に記載のシステム。
- 前記サンプル物質は小分子のタイプである、請求項14に記載のシステム。
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