JP2005516910A - チモシン−α1による神経膠芽腫の治療 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、仮出願第60/337,149号(2001年12月10日出願)の利益を主張する。
神経膠芽腫は、成人における最も一般的な原発性CNS悪性新生物であり、その症例のほぼ75%を占める。神経画像処理、顕微手術および放射線照射の改良により、それらの治療は着実に進歩してきたが、しかし神経膠芽腫は依然として不治である(McDonald, 2001; Burton, 2000; Prados, 2000)。平均余命は診断から1年未満であり、全腫瘍切除を含めた積極的療法後の5年生存率は10%未満である(Burton, 2000; Nieder, 2000; Napolitano, 1999; Dazzi, 2000)。神経膠芽腫は、脳における急速な、攻撃的および浸潤性の増殖のために、死を引き起こす。浸潤性増殖パターンは、これらの腫瘍の切除不能な性質に関与する。神経膠芽腫は放射線照射および化学療法に対しても比較的耐性であり、したがって治療後再発率は高い。さらに新生物細胞に対する免疫応答は主として、切除および照射療法後の残留新生物細胞の完全根絶に有効でない(Roth, 1999; Dix, 1999; Sablotzki, 2000)。
神経膠芽腫は、ほとんど常に診断の12ヶ月以内に死をもたらす高度悪性中枢神経系(CNS)新生物である。炎症誘発性サイトカイン、例えばIL−2またはIL−12を用いた免疫療法は神経膠芽腫を有する患者の生存を延長し得る、ということを近年の研究は示した。チモシンα−1(チマルファシン)は、免疫モジュレーターとして作用して、IL−2産生およびT細胞増殖を増大する胸腺ペプチドである。本発明の研究は、全ての他の群と比較して、チマルファシン+BCNUで処置された被験者における腫瘍容積の低減およびリンパ−単核球炎症細胞応答の増大を有意に実証した。in vitro実験は、チマルファシン治療が、培養9L細胞における生存度またはミトコンドリア機能に直接的作用を及ぼさない、ということを実証した。しかしながらチマルファシン治療は、FasL、FasRおよびTNFα−IR(それぞれ65.89%、44.08%および22.18%)を含めた前アポトーシス遺伝子発現レベルの有意の増大を生じた。さらにチマルファシン治療は、普通では非致死用量のH2O2がチマルファシンで処置されていた9L細胞の30〜50%を死滅するよう、9L細胞を酸化的ストレスに対してより感受性にさせた。さらなる試験は、チマルファシンが、グランザイム(Granzyme)B−(T細胞)またはBCNU媒介性死滅に対する9L細胞感受性を増強する、ということを明示した。チマルファシンはin vivoで神経膠芽腫のクロロエチルニトロソウレア媒介性根絶を増強し、そしてチマルファシンは前アポトーシスメカニズムを活性化することによりその作用を媒介して、グランザイムB(T細胞)または化学療法による酸化的ストレスおよび死滅に対して新生物細胞をより感受性にさせる、ということを結果は示す。
チマルファシンは神経膠芽腫細胞の免疫媒介性死滅を強めて、クロロエチルニトロソウレア化学療法化合物と組合せたアジュバントとしてのその使用を有効な抗神経膠芽腫療法にし得る、ということがここで判明した。
腫瘍株化細胞:ラット9L神経膠芽腫細胞および293ヒト腎細胞を、5%FCS、2mMのL−グルタミンおよび100μMの非必須アミノ酸を補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)(Gibco-BRL, Grand Island, NY)中に保持した。5%CO2を含む保湿大気中で37℃で、全株化細胞を保持した。株化細胞は、American Type Culture Collection(アメリカの培養細胞バンク)から入手し、病原体なしと証明された。
上記のMICEアッセイ試験は、9L神経膠芽腫におけるTNF−R1、FasLおよびFasRのチマルファシン誘導性発現を実証した。細胞傷害性Tリンパ球(CTL)誘導性アポトーシスに対するチマルファシンで処置した(または処置していない)9L神経膠芽腫細胞の示差的感受性を確定するために、9L細胞をチマルファシンで急性的に24時間、慢性的に72時間処置し、その後それらを集めて、96ウエル黒色プレート中に再植付け(7.5×105細胞/75μl/ウエル)し、20,000単位/mlのストレプトリシンO(SLO)+100ngの組換えグランザイムB(反応容積100μl)に37℃で1または3時間曝露する実験的アッセイを実行した。SLOをパーフォリンの代わりに用いて、細胞を透過化し、組換えグランザイムBを用いてアッセイを標準化した。対照試験は、SLO、グランザイムBまたはその両方を省いた平行反応を含んだ。ATPliteアッセイ(Packard Instrument Company, Meriden, CT)を用いて生菌(viable cell)密度を測定したが、これは103〜106細胞/培養ウエルの細胞密度を有する比較的軽い単位と相関する広範な線状動態範囲を有する。
非新生物性脳細胞に有毒でないチマルファシン用量の選択を可能にするために、一次皮質ニューロン培養を試験した。CVおよびMTT吸光度が1×104〜5×105細胞/ウエルの細胞密度で線状に増大することを前の試験が示したため、クリスタルバイオレット(CV)およびMTTアッセイを用いて、細胞生存度およびミトコンドリア機能を測定した(de la Monte, 2001 & 2000)。
ラット9L神経膠芽腫細胞は、American Type Culture Collection(Washington, D.C.)から入手し、病原体なしと証明された。細胞を、5%ウシ胎児血清(FCS)および2mMのグルタミンを補充したダルベッコ変法イーグル培地(DMEM)中に保持した。培地に抗生物質は添加しなかった。注射前に、細胞をリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)ですすぎ、培養表面からはがして、0.25%トリプシン/0.05%EDTAを含む単一細胞懸濁液中に解離させた。解離細胞を無血清DMEM中で3回洗浄し、最後に5×106生菌/mlの密度で無血清DMEM中に懸濁させた。トリパンブルー排除(exclusion)および血球計算板を用いて、生菌密度を確定した。
Claims (5)
- 神経膠芽腫の治療方法であって、クロロエチルニトロソウレアをチモシン−α1(TA1)ペプチドと組合せて投与することを含む方法。
- 前記クロロエチルニトロソウレアがBCNUである請求項1記載の方法。
- 前記BCNUが150〜200mg/m2の用量で投与される請求項2記載の方法。
- 前記(TA1)ペプチドがチモシン−α1であり、0.001mg/体重1kg/日〜10mg/体重1kg/日の用量で投与される請求項1記載の方法。
- 前記チモシン−α1が0.02mg/体重1kg/日の用量で投与される請求項4記載の方法。
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