JP2005516022A - 置換2−チオ−3,5−ジシアノ−4−フェニル−6−アミノピリジン類およびそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
nは、2、3または4の数を表し、
R1は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、
R2は、(C1−C4)−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(C1−C4)−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、(C1−C4)−アルキルで置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル(これはハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより3回まで置換されていることもある)によりそれ自体置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物に関する。
ハロゲンは、一般的に、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。フッ素、塩素または臭素が好ましい。フッ素または塩素が、ことさら特に好ましい。
nは、2の数を表し、
R1は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、
R2は、メチル、エチル、フッ素、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、2−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、メチル置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル(これは塩素またはメトキシにより3回まで置換されていることもある)によりそれ自体置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物が好ましい。
式中、
nは、2の数を表し、
R1は、水素またはメチルを表し、
そして、
R2は、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、2−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、2−メチルチアゾール−5−イル、フェニル、4−クロロフェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルによりそれ自体置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物も特に好ましい。
式(II)
の化合物を、式(III)
R2−CH2−X (III)
式中、R2は上記定義の通りであり、Xは適する脱離基(例えば、かつ好ましくは、ハロゲン、特に塩素、臭素またはヨウ素)を表すか、またはメシレート、トシレート、トリフレートもしくは1−イミダゾリルを表す、
の化合物と、適するならば塩基の存在下で、反応させることを特徴とする。
反応は、一般的に、−78℃ないし+140℃の温度範囲、好ましくは−78℃ないし+40℃の範囲、特に室温で起こる。
反応は、大気圧、加圧または減圧で(例えば0.5ないし5barの範囲で)実行できる。一般に、反応は大気圧下で実行する。
Dyachenko et al., Russian Journal of Chemistry, Vol. 33, No. 7, 1997, pages 1014 to 1017 and Vol. 34, No. 4, 1998, pages 557 to 563;
Dyachenko et al., Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 34, No. 2, 1998, pages 188 to 194;
Qintela et al., European Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 33, 1998, pages 887 to 897;
Kandeel et al., Zeitschift fuer Naturforschung 42b, 107 to 111 (1987).
反応は、大気圧、加圧または減圧で(例えば0.5ないし5バールの範囲で)実行できる。一般に、反応は大気圧下で実行する。
Kambe et al., Synthesis, 531 to 533 (1981);
Elnagdi et al., Z. Naturforsch. 47b, 572 to 578 (1991).
下記実施例では、別に指示しない限り、百分率は、各場合で重量に基づく;部は、重量による部である。
A.生理的活性の評価
I.心血管効果の検出
胸部を開いた後、麻酔ラットから迅速に心臓を取り出し、常套のランゲンドルフ器具に導入する。冠動脈を一定容積(10ml/分)で潅流し、生じる潅流圧を適切な圧力センサーにより記録する。このセットアップにおいて、潅流圧の低下は冠動脈の弛緩に対応する。同時に、各収縮の間に心臓が発する圧力を左心室に導入したバルーンと第2の圧力センサーにより測定する。分離されて鼓動している心臓の回数を、時間単位当たりの収縮数から算出する。
a)遺伝子発現によるアデノシンアゴニズムの間接的決定
CHO(チャイニーズハムスター卵巣(Chinese Hamster Ovary))永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプA1、A2aおよびA2bのcDNAで安定に形質転換する。アデノシンA1受容体は、Giタンパク質を介してアデニル酸シクラーゼに共役し、一方アデノシンA2aおよびA2b受容体はGsタンパク質を介して共役する。これに対応して、細胞におけるcAMPの形成はそれぞれ阻害または刺激される。その後、ルシフェラーゼの発現は、cAMP依存性プロモーターにより調節される。高い感度と再現性、低い分散およびロボットシステムに対する器具の好適合の目的で、細胞密度、増殖期および試験のインキュベーションの期間、フォルスコリン濃度および培地組成などのいくつかの試験パラメーターを変化させることにより、ルシフェラーゼ試験を最適化する。細胞を薬理的に特徴付けるために、そしてロボットに補助される物質の試験スクリーニングのために、以下の試験プロトコールを使用する。
CHO(チャイニーズハムスター卵巣)永久細胞株の細胞を、アデノシン受容体サブタイプA1、A2a、A2bおよびA3のcDNAで安定に形質転換する。A2aまたはA2b受容体サブタイプへの物質の結合を、常套の放射性免疫アッセイ(cAMP RIA, IBL GmbH, Hamburg, Germany)を使用する、これらの細胞の細胞内cAMP含量の測定により決定する。
薬物動態学的データは、様々な物質をi.v.またはp.o.で液剤としてマウスおよびイヌに投与した後で決定した。このために、血液サンプルを投与後24時間まで採集した。変更のない物質の濃度を、血液サンプルから得た血漿サンプルで生物学的分析方法(HPLCまたはHPLC−MS)により決定した。次いで、このようにして得られた血漿濃度の時間経過から、薬物動態学的パラメーターを確認した。次の表2は、異なる種におけるバイオアベイラビリティーを示す。
表2:経口投与後のバイオアベイラビリティー
実施例1
2−アミノ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−[(3−ピリジニルメチル)スルファニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
工程1:
4−(2−メトキシエトキシ)ベンズアルデヒド
MS(ESIpos):m/z=181(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, CDCl3):δ= 3.5 (s, 3H); 3.8 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 7.0 (d, 2H); 7.8 (d, 1H); 9.9 (s, 1H).
MS(ESIpos):m/z=327(M+H)+
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 2.8 (tr, 4H, N-メチルモルホリンシグナル); 3.3 (s, 3H); 3.7 (m, 2H + 4H N-メチルモルホリン signal); 4.2 (tr, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.6 (s, broad, 2H).
MS (ESIpos): m/z = 418 (M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.5 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.35 (dd, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.9 (d tr, 1H); 8.1 (s, broad, 2H); 8.45 (dd, 1H); 8.75 (d, 1H).
MS(ESIpos):m/z=458(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.5 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 7.8 (s, 1H); 8.05 (s, broad, 2H).
MS(ESIpos):m/z=500(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6):δ= 3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.5 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.5 (m, 5H); 7.8 (s, 1H); 7.9 (m, 2H); 8.05 (s, broad, 2H).
MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.6 (s, 2H); 7.15 (m, 3H); 7.5 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (d, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.1 (s, broad, 2H).
MS(ESIpos):m/z=506(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.6 (s, 2H); 7.15 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.55 (d, 1H); 7.7 (dd, 1H); 7.8 (s, 1H); 8.1 (s, broad, 2H); 8.15 (d, 1H).
2−アミノ−6−({[2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
経路1
第1工程:
2−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−スルファニルピリジン−3,5−ジカルボニトリル
MS(ESIpos):m/z=313(M+H)+、330(M+NH4)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.7 (t, 2H); 4.1 (t, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 8.0 (br s, 2H).
MS(ESIpos):m/z=521(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ=3.7 (dt, 2H); 4.1 (t, 2H); 4.6 (s, 2H); 4.9 (t, 1H); 7.1 (d, 2H); 7.4 (d, 2H); 7.5 (d, 2H); 7.9 (m, 3H); 8.1 (br s, 2H).
あるいは、生成物はまた、2−アミノ−4−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)フェニル]−6−スルファニル−3,5−ピリジンジカルボニトリルを単離せずに、2−[4−(2−ヒドロキシエトキシ)−ベンジリデン]マロノニトリルを2−シアノチオアセトアミドおよび4−クロロ−メチル−2−(4−クロロフェニル)−1,3−チアゾールと反応させることによっても製造できる:
収量:1206g(理論値の94.6%)の僅かに黄色の結晶
1H (400 MHz, CDCl3): 3.95 - 4.32 m (4H), 6.95 - 7.15 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 1H).
収量:220.9g(理論値の91%)の白色ないし僅かに黄色の結晶
1H (400 MHz, CDCl3): 4.90 (s, 2H, CH2), 7.5 - 7.55 (m, 2H), 7.85 (s, 1H, チアゾール), 7.9 -7.95 (m, 2H)
収量:353.5g(理論値の68%)の白色結晶
MS(EI):m/z=520.00
MS(ESIpos):m/z=418(M+H)+
1H=NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ=3.3 (s, 3H); 3.7 (tr, 2H); 4.2 (tr, 2H); 4.6 (s, 2H); 7.1 (d, 2H); 7.4 (dd, 1H); 7.45 (d, 2H); 7.65 (d, 1H); 7.75 (tr, 1H); 8.0 (s, broad, 2H); 8.5 (d, 1H).
MS(ESIpos):m/z=438(M+H)+
MS(ESIpos):m/z=439(M+H)+
2−アミノ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−[(2−(2−ピリジル)−1,3−チアゾール−4−イル)メチルスルファニル]ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
MS(ESIpos):m/z=501(M+H)+
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MS(ESIpos):m/z=425(M+H)+
2−アミノ−4−[4−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−6−({[2−(4−モルホリニル)−1,3−チアゾール−4−イル]メチル}スルファニル)ピリジン−3,5−ジカルボニトリル
工程1:
4−[4−(クロロメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]モルホリン
MS(ESIpos):m/z=219(M+H)+
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1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ= 3.3 (m, 7H); 3.7 (m, 6H); 4.2 (tr, 2H); 4.4 (s, 2H); 6.95 (s, 1H); 7.15 (d, 2H); 7.45 (d, 2H); 8.0 (s, broad, 2H).
Claims (11)
- 式(I)
nは、2、3または4の数を表し、
R1は、水素または(C1−C4)−アルキルを表し、
そして、
R2は、(C1−C4)−アルキル、ハロゲン、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、ピリジルアミノ、チエニル、フリル、イミダゾリル、ピリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、N−(C1−C4)−アルキルピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、(C1−C4)−アルキルで置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル(これはハロゲン、(C1−C4)−アルキルまたは(C1−C4)−アルコキシにより3回まで置換されていることもある)により置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。 - 式中、
nは、2の数を表し、
R1は、水素、メチルまたはエチルを表し、
そして、
R2は、メチル、エチル、フッ素、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、2−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、ピペリジニル、メチル置換されていることもあるチアゾリルまたはフェニル(これは塩素またはメトキシにより3回まで置換されていることもある)により置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。 - 式中、
nは、2の数を表し、
R1は、水素またはメチルを表し、
そして、
R2は、メチル、塩素、アミノ、ジメチルアミノ、アセチルアミノ、グアニジノ、2−ピリジルアミノ、4−ピリジルアミノ、チエニル、ピリジル、モルホリニル、2−メチルチアゾール−5−イル、フェニル、4−クロロフェニルまたは3,4,5−トリメトキシフェニルにより置換されていることもあるピリジルまたはチアゾリルを表す、
請求項1に記載の式(I)の化合物、およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。 - 障害の予防および/または処置のための、請求項1で定義する式(I)の化合物。
- 少なくとも1の請求項1で定義する式(I)の化合物および少なくとも1の補助剤を含む医薬。
- 少なくとも1の請求項1で定義する式(I)の化合物および少なくとも1のさらなる活性化合物を含む医薬。
- 心血管系の障害の予防および/または処置用の医薬を製造するための、請求項1で定義する式(I)の化合物の使用。
- 泌尿生殖器領域の障害および癌の予防および/または処置用の医薬を製造するための、請求項1で定義する式(I)の化合物の使用。
- 炎症性および神経炎症性障害、神経変性障害および疼痛の予防および/または処置用の医薬を製造するための、請求項1で定義する式(I)の化合物の使用。
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