JP2008534453A - 再灌流傷害および再灌流障害の処置のための置換2−チオ−3,5−ジシアノ−4−フェニル−6−アミノピリジンの使用 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
Aは、−O−R2または−NH−C(=O)−R3を表し、
R1は、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
R2は、水素または(C3−C6)−シクロアルキルメチルを表し、
そして、
R3は、(C1−C4)−アルキル、(C1−C4)−アルコキシ、モノ−またはジ−(C1−C4)−アルキルアミノを表す]
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の使用である。
Aが−O−R2または−NH−C(=O)−R3を表し、
R1が、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
R2が、水素またはシクロプロピルメチルを表し、
そして、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert.ブチルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の使用である。
本発明によると、生理的に許容し得る塩は、化合物(I)と、この目的で常套に使用される無機もしくは有機塩基または酸との反応により一般に取得可能な非毒性の塩である。化合物(I)の医薬的に許容され得る塩の非限定的な例には、アルカリ金属塩、例えばリチウム、カリウムおよびナトリウム塩、マグネシウムおよびカルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、第4級アンモニウム塩、例えばトリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、ジカルボン酸塩、二硫酸塩、二酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩、二リン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、吉草酸塩、および医薬目的で使用される他の塩が含まれる。
本発明の化合物の溶媒和物またはそれらの塩は、化合物の溶媒との化学量論的組成物である。
アルキルは、一般に、1個ないし4個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素ラジカルを表す。非限定的な例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、sec.−ブチルおよびtert.−ブチルが含まれる。同じことが、アルコキシおよびアルキルアミノなどのラジカルに適用される。
Aは、−O−R2を表し、
R1は、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
そして、
R2は、(C3−C6)−シクロアルキルメチルを表す]
の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
Aが、−O−R2を表し、
R1が、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
そして、
R2が、シクロプロピルメチルを表す、
式(I−C)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物である。
医薬組成物は、投与の指示書と共に、容器、包装またはディスペンサーに含まれ得る。
1.再灌流時のアデノシンA2bアゴニストの投与による、単離されたウサギ心臓における梗塞サイズ、再灌流傷害および他の再灌流障害の限定:
梗塞サイズの定量および実験設定は、Zhang et al., J Cardiovasc Pharmacol 42, 2003 により記載されたプロトコールに従った。
A2b受容体アゴニストが虚血心臓を保護できるという概念をさらに試験するために、静脈内に与えられたときに良好に耐容される式(I−B)のA2bアゴニスト(化合物B)を調べた。図2は、30分間の領域性虚血および3時間の再灌流を受ける開胸ウサギに与えられた化合物Bの結果を示す。ウサギ(体重1.6ないし3.0kgの両性のニュージーランドホワイトラビット(New Zealand White rabbit))を、ペントバルビタールナトリウム(30mg/kg)で麻酔し、必要に応じてその後も補った。100%酸素による陽圧換気を設置した。左開胸を介して心臓を露出し、冠状動脈枝下に結紮糸を通して虚血を起こさせた。薬物を、10μg/kgの用量で静脈内に、再灌流の5分前に開始して1分間、そして再灌流後に再度15分間与えた。3時間の再灌流の後、心臓を取り出した。リスク領域を蛍光ミクロスフェアで染色し、次いで心臓を2mmの切片に切り、梗塞サイズをテトラゾリウム染色により測定した。
2−{[6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−(4−ヒドロキシフェニル)ピリジン−2−イル]チオ}アセトアミド(化合物A)
4−(シクロプロピルメトキシ)ベンズアルデヒド
収量:17.6g(理論値の100%)
4−メチルモルホリン−4−イウム6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−[4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン−2−チオレート
収量:11.2g(理論値の26.4%)
MS(DCI/NH3):m/z=323(M+H)
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ = 7.55 (幅広い s, 2H), 7.4 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.9 (d, 2H), 3.7 (m, 2H), 3.35 (幅広い s, 4H), 2.75 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.3 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
2−({6−アミノ−3,5−ジシアノ−4−[4−(シクロプロピルメトキシ)フェニル]ピリジン−2−イル}チオ)アセトアミド
収量:5.3g(理論値の100%)
1H-NMR (200 MHz, DMSO-d6): δ = 8 (幅広い s, 2H), 7.5 (幅広い s, 1H), 7.45 (d, 2H), 7.25 (幅広い s, 1H), 7.1 (d, 2H), 3.9 (m, 4H), 1.3 (m, 1H), 0.6 (m, 2H), 0.35 (m, 2H).
Claims (13)
- 式中、
Aが−O−R2または−NH−C(=O)−R3を表し、
R1が、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
R2が、水素またはシクロプロピルメチルを表し、
そして、
R3が、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、sec−ブチル、イソブチルまたはtert.−ブチルを表す、
式(I)の化合物並びにそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物の有効量を、それを必要としている対象に投与することを含む、請求項1に記載の方法。 - 式中、
Aが、−O−R2を表し、
R1が、CH2−C(=O)−NH2、ピリジルまたはチアゾリルを表し、
そして、
R2が、シクロプロピルメチルを表す、
請求項5に記載の式(I−C)の化合物およびそれらの塩、水和物、塩の水和物および溶媒和物。 - 請求項5ないし請求項7のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物並びに常套の補助剤および添加物を含む、医薬組成物。
- 請求項5ないし請求項7のいずれかに記載の少なくとも1種の化合物を含む医薬の製造方法であって、常套の補助剤および添加物を使用して、活性化合物を適する投与形に変換する、方法。
- 医薬が経口使用のためのものである、請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の方法。
- 医薬が予防的使用のためのものである、請求項1ないし請求項5のいずれかに記載の方法。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の、一般式(I)の化合物による再灌流傷害および/または再灌流障害の予防および/または処置方法。
- 請求項1ないし請求項4のいずれかに記載の一般式(I)の化合物を含有する、再灌流傷害および再灌流障害の処置用の医薬組成物。
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