JP2023546125A - Ｇｌｐ－１ｒアゴニストの結晶形態およびその使用 - Google Patents

Abstract

TIFF2023546125000019.tif2881以下の構造式により表される化合物（Ａ）の結晶形態、およびそれらの対応する医薬組成物が開示される。結晶形態は、様々な特性および物理的測定値により特徴づけられる。特定の結晶形態を調製する方法も開示される。本開示は、対象における２型糖尿病、糖尿病前症、肥満、非アルコール性脂肪性肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎、および心血管疾患などの疾患または状態を治療または予防する方法も提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年１０月１４日申請の国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／１２０８１４号に対する優先権の利益を主張する。前述の出願の内容全体が、参照により本明細書に組み込まれる。

ＧＬＰ－１は、食物摂取に応答して腸のＬ細胞により分泌される、３０アミノ酸長のインクレチンホルモンである。ＧＬＰ－１は、生理的かつグルコース依存的にインスリン分泌を刺激し、グルカゴン分泌を減少させ、胃排出を阻害し、食欲を減退させ、ベータ細胞の増殖を刺激することが示されている。非臨床実験において、ＧＬＰ－１は、グルコース依存的インスリン分泌にとって重要な遺伝子の転写を刺激すること、およびベータ細胞新生を促進することにより、継続的なベータ細胞反応能を促進する（Ｍｅｉｅｒら、Ｂｉｏｄｒｕｇｓ．１７（２）：９３～１０２、２０１３）。

健康な個体では、ＧＬＰ－１は、膵臓によるグルコース依存的インスリン分泌を刺激して、末梢におけるグルコース吸収の増大を引き起こすことにより、食後血糖レベルを調節する重要な役割を果たす。ＧＬＰ－１はさらにグルカゴン分泌を抑制し、肝臓のグルコース放出の低減をもたらす。さらに、ＧＬＰ－１は胃排出を遅延させ、小腸運動を遅くして食物吸収を遅延させる。Ｔ２ＤＭの人々では、ＧＬＰ－１の正常な食後の上昇がないかまたは低減する（Ｖｉｌｓｂｏｌｌら、Ｄｉａｂｅｔｅｓ．５０：６０９～６１３、２００１）。

Ｈｏｉｓｔ（Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｒｅｖ．８７：１４０９、２００７）およびＭｅｉｅｒ（Ｎａｔ． Ｒｅｖ． Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．８：７２８、２０１２）は、ＧＬＰ－１、リラグルチドおよびエキセンジン－４などのＧＬＰ－１受容体アゴニストが、空腹時および食後グルコース（ＦＰＧおよびＰＰＧ）を低減させることにより、Ｔ２ＤＭの患者における血糖コントロールを改善するための、３つの主要な薬理活性：（ｉ）グルコース依存的インスリン分泌の増大（第１および第２相の改善）、（ｉｉ）高血糖状態下でのグルカゴン抑制活性、（ｉｉｉ）食事由来グルコースの吸収の遅れをもたらす胃排出速度の遅延を有することを記載する。

国際特許出願第ＰＣＴ／ＣＮ２０２０／０８４２０３号は、その教示全体が参照により本明細書に組み込まれ、非常に有力なＧＬＰ－１アゴニストを開示する。そこで開示される１つのアゴニストの構造は、本明細書では「化合物Ａ」と呼ばれ、以下に示される。

化合物Ａの化学名は、（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸である。

化合物Ａなどの薬学的に活性な薬剤の開発の成功には、通常、合成後の容易な単離および精製を可能にし、大規模製造に改変可能であり、最小限の水の吸収、分解または他の固体形態への変換で長期にわたり保存可能であり、製剤化に好適であり、対象への投与後容易に吸収されうる（例えば、水および胃液に可溶な）特性を有する固体形態の同定が必要である。

所望の結晶形態をもたらすための明確に定義された条件下で、化合物Ａ遊離酸の３種の新規の結晶形態が得られることも今や判明した（実施例２、および５～７を参照のこと）。これらの４つの形態は高い融点を有する。中でも、化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉはわずかに吸湿性であり、６０℃／蓋をした状態および４０℃／７５％ＲＨ（蓋をしない状態）で１２日間物理的におよび化学的に安定である。

一態様において、本開示は、化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉを提供する。
別の態様において、本開示は、化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩを提供する。
別の態様において、本開示は、化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩを提供する。

別の態様において、本開示は、化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶを提供する。
別の態様において、本開示は、化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉ（または化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩまたは化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩ）および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

本開示は、心血管代謝および関連する疾患を治療し、治療有効量の、本明細書で開示される結晶形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）または対応する医薬組成物を、そのような治療を必要とする対象に投与する方法を提供する。

本開示は、先に記載された本開示の方法のいずれかにおける、本開示の結晶形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）または結晶形態を含むその医薬組成物の使用も提供する。一実施形態において、本明細書に記載される本開示の方法のいずれかにおける使用のための、本開示の結晶形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）または結晶形態を含むその医薬組成物が提供される。別の実施形態において、記載される本開示の方法のいずれかのための医薬の製造のための、本開示の結晶形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）または結晶形態を含むその医薬組成物の使用が提供される。

本開示は、化合物Ａおよびその結晶形態（形態Ｉ、ＩＩ、ＩＩＩ、またはＩＶ）を調製するための方法も提供する。
本開示の実施形態がいずれも、実施例もしくは請求項にのみ、または本明細書の一部分にのみ記載されるものを含めて、本開示の１つまたは複数のさらなる実施形態と、そのような組み合わせが明確に放棄されないかまたは不適切となる程度まで組み合わされてよいことが理解されるべきである。

化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）結果を示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムおよび示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶの示差走査熱量測定分析（ＤＳＣ）サーモグラムを示す図である。 化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶの熱重量分析（ＴＧＡ）サーモグラムを示す図である。

本開示は、化合物Ａ遊離酸の新規の結晶形態を対象としている。
「水和形態」は、固体または結晶の一体化した部分として、化学量論比（例えば、化合物Ａ：水のモル比１：１、１：１．５、または１：２）で水が化合物（Ａ）遊離酸と組み合わされた、化合物Ａ遊離酸の結晶形態を指す。「非水和形態」は、水と化合物Ａの遊離酸との間に化学量論比を有さず、水が固体形態中に実質的に（例えば、Ｋａｒｌ Ｆｉｓｃｈｅｒ分析により１０重量％未満）存在しない形態を指す。本開示において開示される新規の固体形態は、水和形態および非水和形態を含む。

本明細書で使用される場合、「結晶」は、個々の分子が高度に均一の規則的な三次元配置を有する結晶構造を有する固体を指す。
開示される結晶化合物Ａ遊離酸は、単結晶形態の結晶であっても、様々な単結晶形態の結晶の混合物であってもよい。単結晶形態は、化合物Ａ遊離酸が、単結晶、または各結晶が同じ結晶形態を有する複数の結晶であることを意味する。

本明細書で開示される化合物Ａ遊離酸の結晶形態では、少なくとも特定の重量パーセンテージの化合物Ａ遊離酸が単結晶形態である。特定の重量パーセンテージは、８５％、８６％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％を含むか、または重量パーセンテージ７０重量％～７５重量％、７５重量％～８０重量％、８０重量％～８５重量％、８５重量％～９０重量％、９０重量％～９５重量％、９５重量％～１００重量％、７０～８０重量％、８０～９０重量％、９０～１００重量％の化合物Ａ遊離酸が単結晶形態である。これらの値および範囲の間の全ての値および範囲が、本開示により包含されることが意図されることが理解されるべきである。

結晶化合物Ａ遊離酸が、指定されたパーセンテージの、化合物Ａ遊離酸の１つの特定の結晶形態と定義される場合、残りは非晶質形態、および／または指定された１つもしくは複数の特定の形態以外の結晶形態でできている。単結晶形態の例は、本明細書で論じられる１つまたは複数の特性により特徴づけられる、化合物Ａ遊離酸の形態Ｉ、化合物Ａ遊離酸の形態ＩＩ、化合物Ａ遊離酸の形態ＩＩＩ、および化合物Ａ遊離酸の形態ＩＶを含む。

化合物Ａはキラル中心を有する。本明細書で開示される化合物Ａ遊離酸の結晶形態は、他の立体異性体と比較して、すなわち、全ての立体異性体の重量に対するその立体異性体の重量の比が、少なくとも８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％純度である。

化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの特性決定
一実施形態において、１：１化合物Ａ遊離酸は、２θで１１．４°、１２．７°、１８．１°、および１８．３°±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる単結晶形態、形態Ｉである。別の実施形態において、形態Ｉは、２θで４．９°、１１．８°および２１．５°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態Ｉは、２θで１５．８°、１８．８°および２３．０°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態Ｉは、２θで４．９°、１１．４°、１１．８°、１２．７°、１５．８°、１８．１°、１８．３°、１８．８°、２１．５°および２３．０°±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態Ｉは、図１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。

別の実施形態において、化合物Ａ遊離酸の形態Ｉは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２００±３℃（例えば、１９９．７℃）により特徴づけられる。
化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩの特性決定
一実施形態において、化合物Ａ遊離酸は、２θで１１．４°、１２．０°、１２．９°、１８．６°および２０．４°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる単結晶形態、形態ＩＩである。別の実施形態において、形態ＩＩは、２θで２５．９°±０．２でのピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態ＩＩは、２θで４．９°、７．７°、１５．８°および２５．９°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＩは、２θで４．９°、７．７°、１１．４°、１２．０°、１２．９°、１５．８°、１８．６°、２０．４°および２５．９°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンが２θで１８．１°±０．２でのピークを含まない、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。別の実施形態において、形態ＩＩは、Ｘ線粉末回折パターンが２θで２１．５°±０．２でのピークを含まない、Ｘ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＩは、図４と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。

別の実施形態において、化合物Ａ遊離酸の形態ＩＩは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２０５±３℃（例えば、２０４．６℃）により特徴づけられる。
化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩの特性決定
一実施形態において、化合物Ａ遊離酸は、２θで９．８°、１３．３°、 １７．３°および１８．１°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる単結晶形態、形態ＩＩＩである。別の実施形態において、形態ＩＩＩは、２θで１１．７°、１４．２°、２４．７°、２６．３および２７．７°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＩＩは、２θで９．８°、１１．７°、１３．３°、１４．２°、１７．３°、１８．１°、２４．７°、２６．３°および２７．７°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＩＩは水和物である。化合物Ａ：水のモル比は１：１～１：２、例えば１：１．５である。さらに別の実施形態において、形態ＩＩＩは、図６と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。

別の実施形態において、化合物Ａ遊離酸の形態ＩＩＩは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２０４±３℃（例えば、２０４．４℃）により特徴づけられる。
化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶの特性決定
一実施形態において、化合物Ａ遊離酸は、２θで１０．８°、１１．８°、１３．２°、１７．８°、１８．６°および１９．７°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる単結晶形態、形態ＩＶである。別の実施形態において、形態ＩＶは、２θで１０．８°、１１．８°、１３．２°、１７．８°、１８．６°、１９．７°、２２．９°および２６．６°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＶは、２θで１０．８°、１１．８°、１３．２°、１７．８°、１８．６°、１９．７°、２２．９°、２６．６°、２８．２°および２８．４°でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。さらに別の実施形態において、形態ＩＶは水和物である。さらに別の実施形態において、形態ＩＶは、図８と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる。

別の実施形態において、化合物Ａ遊離酸の形態ＩＶは、示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度１９６±３℃（例えば、１９６．８℃）により特徴づけられる。
任意の所与の結晶形態について、角度ピーク位置が、温度変動、試料変位および内部標準の有無などの因子によりわずかに変動しうることが、結晶学分野において周知である。本開示では、角度ピーク位置の変動性は２θで±０．２である。さらに、所与の結晶形態についての相対的ピーク強度は、ＸＲＰＤ分析用の試料調製における微結晶サイズおよび非ランダム微結晶方位の差により変動しうる。この変動性が、結晶形態の明確な同定を妨げることなく上記因子の説明となることが、当技術分野で周知である。

医薬組成物
別の実施形態において、本明細書で開示されるのは医薬組成物である。そのような医薬組成物は、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態および薬学的に許容される担体を含む。他の薬理学的に活性な物質も存在してよい。

本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される担体」は、任意のおよび全ての溶媒、分散媒体、コーティング、抗菌剤および抗真菌剤、等張剤および吸収遅延剤および生理的に適合する類似物を含む。薬学的に許容される担体の例は、水、生理食塩水、リン酸緩衝生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールおよび類似物、さらにそれらの組み合わせのうちの１つまたは複数を含み、組成物中に、等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウム、またはマンニトールもしくはソルビトールなどのポリアルコールを含んでいてよい。抗体または抗体部分の保存期間または有効性を向上させる、薬学的に許容される物質、例えば湿潤剤、または湿潤剤もしくは乳化剤、保存料もしくは緩衝液などの少量の補助物質。

本開示の組成物は様々な形態であってよい。これらは、例えば、液体、半固体および固体剤形、例えば液剤（例えば、注射用および注入用溶液）、分散剤または懸濁剤、錠剤、丸剤、散剤、リポソームおよび坐剤を含む。形態は、投与および治療適用の所期の様式によって決まる。

典型的な組成物は、注射用または注入用溶液の形態、例えば、一般に抗体によるヒトの受動免疫に使用されるものと同様の組成物である。投与の一様式は非経口（例えば静脈内、皮下、腹腔内、筋肉内）である。別の実施形態において、抗体は、静脈内注入または注射により投与される。さらに別の実施形態において、抗体は、筋肉内または皮下注射により投与される。

固体投与形態の経口投与は、例えば、独立した単位、例えば硬または軟カプセル剤、丸剤、カシェ剤、トローチ剤、または錠剤として提供されてよく、各々が、所定の量の本開示の少なくとも１種の化合物を含有する。別の実施形態において、経口投与は、散剤または顆粒剤形態であってよい。別の実施形態において、経口投与形態は舌下、例えばトローチ剤である。そのような固体剤形では、先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物が通常、１つまたは複数の補助剤と組み合わされる。そのようなカプセル剤または錠剤は、制御放出製剤を含有していてよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤を含んでいてもよく、腸溶コーティングとともに調製されてもよい。

別の実施形態において、経口投与は液体投与形態であってよい。経口投与のための液体剤形は、例えば、当技術分野で一般的に使用される不活性な希釈液（例えば、水）を含有する、薬学的に許容される乳剤、液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤を含む。そのような組成物は、補助剤、例えば湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、香味剤（例えば、甘味剤）、および／または香料も含んでいてよい。

別の実施形態において、本開示は非経口投与形態を含む。
「非経口投与」は、例えば、皮下注射、静脈内注射、腹腔内、筋肉内注射、胸骨内注射および注入を含む。注射用調製物（すなわち、無菌の注射用水性または油性懸濁剤）は、好適な分散、湿潤剤、および／または懸濁化剤を使用して、既知の技術によって製剤化されてよい。

別の実施形態において、本開示は局所投与形態を含む。
「局所投与」は、例えば経皮貼付剤もしくはイオントフォレシス装置などによる経皮投与、眼内投与、または鼻腔内もしくは吸入投与を含む。局所投与のための組成物は、例えば、局所ゲル、スプレー、軟膏およびクリームも含む。局所製剤は、皮膚または他の患部を介する活性成分の吸収または浸透を向上させる化合物を含んでいてよい。本開示の化合物が経皮装置により投与される場合、投与は、リザーバーおよび多孔質膜型、または各種固体マトリックスのいずれかの貼付剤を使用して遂行される。この目的のための典型的な製剤は、ゲル剤、ハイドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、ドレッシング剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚貼付剤、ウェハー剤、埋め込み剤、スポンジ剤、繊維剤、包帯剤およびマイクロ乳剤を含む。リポソームも使用されてよい。典型的な担体は、アルコール、水、ミネラルオイル、液体ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを含む。浸透促進剤が組み込まれてよく、例えば、ＦｉｎｎｉｎおよびＭｏｒｇａｎ、Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｃｉ．、８８：９５５～９５８、１９９９を参照のこと。

目に対する局所投与に好適な製剤は、例えば点眼薬を含み、本開示の化合物が好適な担体中に溶解または懸濁されている。目または耳への投与に好適な典型的な製剤は、等張の、ｐＨ調整された無菌生理食塩水中の、微粒子化された懸濁剤または液剤の液滴の形態であってよい。目および耳への投与に好適な他の製剤は、軟膏剤、生分解性（すなわち、吸収性ゲルスポンジ剤、コラーゲン）および非生分解性（すなわち、シリコーン）埋め込み剤、ウェハー剤、レンズおよび粒子または小胞系、例えばニオソームまたはリポソームを含む。ポリマー、例えば架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ジェランガム（ｇｅｌａｎ ｇｕｍ）が、保存料、例えば塩化ベンザルコニウムとともに組み込まれてよい。そのような製剤は、イオントフォレシスにより送達されてもよい。

鼻腔内投与または吸入による投与では、本開示の化合物は、患者により絞り出されるかもしくは汲み上げられる、ポンプスプレー容器からの液剤もしくは懸濁剤の形態で、または好適な噴射剤の使用による、圧力容器もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提示として好都合に送達される。鼻腔内投与に好適な製剤は、乾燥散剤吸入器からの乾燥散剤（単独、混合物のいずれか、例えば、ラクトースとの乾燥混和物として、または例えばホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として）の形態で、または好適な噴射剤、例えば１，１，１，２－テトラフルオロエタンもしくは１，１，１，２，３，３，３－ヘプタフルオロプロパンの使用有りでもしくは無しで、圧力容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー（好ましくは細かい霧を生成するために電気流体力学を使用するアトマイザー）、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレーとして通常投与される。鼻腔内使用では、散剤は、生体接着性薬剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含んでいてよい。

別の実施形態において、本開示は直腸投与形態を含む。そのような直腸投与形態は、例えば坐剤の形態であってよい。ココアバターは伝統的な坐剤基剤であるが、各種代替品が必要に応じて使用されてよい。

医薬分野において既知の他の担体物質および投与様式も使用されてよい。本開示の医薬組成物は、薬学の周知の技法のうちのいずれか、例えば有効な製剤化および投与手順により調製されてよい。

有効な製剤化および投与手順に関しての上記考慮事項は当技術分野で周知であり、標準的な教科書に記載される。薬物の製剤化は、例えば、Ｈｏｏｖｅｒ、Ｊｏｈｎ Ｅ．、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ‘ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９７５；Ｌｉｂｅｒｍａｎら、Ｅｄｓ．、Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ、Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｃｋｅｒ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、Ｎ．Ｙ．、１９８０；およびＫｉｂｂｅら、Ｅｄｓ．、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（第３版）、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ、Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、１９９９において論じられる。

治療の方法
「対象」は哺乳動物、好ましくはヒトであるが、獣医学的治療を必要とする動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコおよび類似物）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマおよび類似物）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットおよび類似物）であってもよい。

有効量の本開示の化合物による対象の「治療」レジメンは、単回投与からなっていてもよく、代わりに一連の適用を含んでいてもよい。治療期間の長さは、様々な因子、例えば疾患の重症度、対象の年齢、濃度および本開示の化合物の活性またはそれらの組み合わせによって決まる。治療または予防に使用される化合物の有効な投薬量が、特定の治療または予防レジメンの経過にわたって増加または減少しうることも理解されるはずである。投薬量の変化は、当技術分野で既知の標準的な診断アッセイにより生じ、明らかとなりうる。一部の例では、慢性投与が必要となりうる。

一態様において、本開示は、例えば、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨおよび心血管疾患を含む、本明細書で論じられる心血管代謝および関連する疾患の予防および／または治療における使用のための、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を提供する。

別の態様において、本開示は、治療有効量の、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を対象に投与することを含む、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の予防および／または治療を必要とする対象における、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態を治療する方法を提供する。

別の態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態を治療するための医薬の製造のための、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態の使用を提供する。

別の態様において、本開示は、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療における使用のための、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を提供する。

別の態様において、本開示は、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を含む、ＧＬＰ－１Ｒのアゴニストが適応される疾患または状態の治療のための医薬組成物を提供する。

本開示は、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、ＮＡＳＨおよび心血管疾患を含む、本明細書で論じられる心血管代謝および関連する疾患の治療および／または予防における使用のための、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を含む医薬組成物も提供する。

別の態様において、本開示は、糖尿病（Ｔ１Ｄおよび／またはＴ２ＤＭ、糖尿病前症を含む）、特発性Ｔ１Ｄ（１ｂ型）、成人潜在性自己免疫性糖尿病（ＬＡＤＡ）、早期発症Ｔ２ＤＭ（ＥＯＤ）、若年発症異型糖尿病（ＹＯＡＤ）、若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ）、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患（例えば、急性腎障害、尿細管機能障害、近位尿細管への炎症性変化）、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、睡眠時無呼吸、肥満（視床下部性肥満および単一遺伝子性肥満を含む）および関連並存疾患（例えば、変形性関節症および尿失禁）、摂食障害（過食症候群、神経性過食症および症候性肥満、例えばＰｒａｄｅｒ－ＷｉｌｌｉおよびＢａｒｄｅｔ－Ｂｉｅｄｌ症候群を含む）、他の薬剤の使用による体重増加（例えば、ステロイドおよび向精神病薬の使用による）、過剰な糖渇望、脂質異常症（脂質異常症、高トリグリセリド血症、総コレステロールの増加、高ＬＤＬコレステロールおよび低ＨＤＬコレステロールを含む）、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ（脂肪肝、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変および肝細胞癌などの関連疾患を含む）、心血管疾患、粥状硬化症（冠動脈疾患を含む）、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞（例えばネクローシスおよびアポトーシス）、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗しょう症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、粥状硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、糖代謝異常、空腹時血漿血糖異常の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚および結合組織障害、乾癬、足部潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群の予防または治療および依存症（例えば、アルコールおよび／または薬物乱用）の治療を含む、心血管代謝および関連する疾患の治療および／または治療における使用のための、本明細書に記載される化合物Ａ遊離酸の結晶形態を提供する。

ある特定の実施形態において、疾患または障害は、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望および脂質異常症である。
ある特定の実施形態において、疾患または障害は肥満である。

ある特定の実施形態において、疾患または障害は糖尿病前症である。
ある特定の実施形態において、疾患または障害はＴ２ＤＭである。
ある特定の実施形態において、疾患または障害はＮＡＳＨである。

ある特定の実施形態において、疾患または障害はＮＡＦＬＤである。
ある特定の実施形態において、疾患または障害は高血圧などの心血管（ｃａｒｄｉｏｖｅｓｃｕｌａｒ）疾患である。

別の態様において、本開示は、本明細書に記載される実施形態のうちのいずれか１つにおいて定義される、先に記載された式（例えば、式Ｉ、ＩＩ－Ａ、ＩＩＩ－ＡおよびＩＶ－Ａ）のうちのいずれか１つの化合物、その溶媒和物または水和物を投与することを含む、β－アレスチン／アレスチン－２誘引の低減を伴うＧＬＰ－１Ｒ媒介性のｃＡＭＰシグナル伝達を向上させるかまたは刺激する方法を提供する。これは、本開示の化合物が、ＧＬＰ－１Ｒ媒介性ｃＡＭＰシグナル伝達の完全アゴニストである一方、本開示の化合物による活性化ＧＬＰ－１Ｒへの最大のβ－アレスチン誘引が、天然ＧＬＰ－１ＲリガンドＧＬＰ－１による最大のβ－アレスチン誘引より小さいという点において、ＧＬＰ－１と比較して、活性化ＧＬＰ－１Ｒへのβ－アレスチン誘引の部分アゴニストであるという驚くべき発見に一部基づく。そのような、ｃＡＭＰシグナル伝達についてのＧＬＰ－１Ｒの部分および／または偏ったアゴニストは、有効性の向上および副作用の低下のための、より持続するｃＡＭＰシグナル伝達活性をもたらしうる。

このように、本開示の方法は、本明細書に記載される疾患または状態のいずれか、例えばＩＩ型糖尿病（Ｔ２Ｄ）および関連疾患の治療に有利に使用されてよい。
ある特定の実施形態において、治療は、ＧＩ副作用、例えば悪心、嘔吐、または下痢の付随する増加、または少なくとも低減した増加なしに、血糖での恩恵を引き出す。ある特定の実施形態において、治療は、正常なまたは向上したβ－アレスチン誘引（例えばＧＬＰ－１によるβ－アレスチン誘引）を有する対照治療と比較して、忍容性の増大を有する。

投与および投薬
通常、本開示の化合物は、本明細書に記載される状態を治療するのに有効な量で投与される。

本開示の化合物は、任意の好適な経路により、そのような経路に適合させた医薬組成物の形態で、所期の治療に有効な用量で投与される。本開示の化合物は、経口的に、直腸的に、経膣的に、非経口的に、または局所的に投与されてよい。

本開示の化合物は、経口的に投与されてよい。経口投与は、化合物が消化管に入るように嚥下を伴っていてもよく、化合物が口から直接血流に入る頬側または舌下投与が利用されてもよい。

別の実施形態において、本開示の化合物は、血流、筋肉、または内臓に直接投与されてもよい。非経口投与のための好適な手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を含む。非経口投与のための好適な装置は、針（マイクロニードルを含む）注射器、無針注射器および注入技法を含む。

別の実施形態において、本開示の化合物は、皮膚または粘膜に局所的に、つまり皮膚にまたは経皮的に投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の化合物は、鼻腔内にまたは吸入により投与されてもよい。別の実施形態において、本開示の化合物は、直腸的にまたは経膣的に投与されてよい。別の実施形態において、本開示の化合物は、目または耳に直接投与されてもよい。

本開示の化合物および／または前記化合物を含有する組成物についての投薬レジメンは、患者の種類、年齢、体重、性別および医学的状態、状態の重症度、投与経路、ならびに利用される特定の化合物の活性を含む様々な因子に基づく。このように、投薬レジメンは広く変動しうる。一実施形態において、本開示の化合物の１日の総用量は通常、本明細書で論じられる適応状態の治療に対して約０．００１～約１００ｍｇ／ｋｇ（すなわち、体重１ｋｇあたりの本開示の化合物ｍｇ）である。別の実施形態において、本開示の化合物の１日の総用量は約０．０１～約３０ｍｇ／ｋｇであり、別の実施形態において約０．０３～約１０ｍｇ／ｋｇであり、さらに別の実施形態において約０．１～約３ｍｇ／ｋｇである。本開示の化合物の投与が１日に複数回（通常４回以下）繰り返されることは珍しいことではない。１日あたりの複数回用量は通常、必要に応じて、１日の総用量を増加させるために使用されうる。ある特定の実施形態において、患者はヒト、例えば本明細書の他の箇所で記載される治療可能な疾患適応症または障害のうちの１つを有するヒトである。

経口投与では、組成物は、患者への投薬量の対症的調節のため、活性成分０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、３０．０、５０．０、７５．０、１００、１２５、１５０、１７５、２００、２５０および５００ミリグラムを含有する錠剤の形態で提供されてよい。医薬は通常、活性成分約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇ、または別の実施形態において活性成分約１ｍｇ～約１００ｍｇを含有する。静脈内に、用量は、定速注入中約０．０１～約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲であってよい。

本開示による好適な対象または患者は、ヒト、または非ヒト哺乳動物、例えば霊長類、げっ歯類（マウス、ラット、ハムスター、ウサギなど）を含む哺乳動物対象を含む。一実施形態において、ヒトが好適な対象である。ヒト対象は、いずれの性別でもよく、発達の任意の段階であってよい。ある特定の実施形態において、ヒトは、１８才未満、１５才未満または１４才頃、１２才頃、１０才頃、または５才未満の子供である。

共投与
本開示の化合物は、単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用されてよい。本開示は、本明細書で定義される使用、方法または組成物のうちのいずれかを提供し、本明細書で先に記載された式のうちのいずれか１つの任意の実施形態の化合物、または前記化合物の薬学的に許容される溶媒和物が、本明細書で論じられる１つまたは複数の他の治療剤と組み合わせて使用される。

「組み合わせた」２つ以上の化合物の投与は、化合物の全てが、それぞれが同じ時間枠内で生物学的効果を生じうる、十分に近い時間で投与されることを意味する。１つの薬剤の存在が、他の化合物の生物学的効果を変質させることがある。２つ以上の化合物が、同時に、並行してまたは順次投与されてよい。さらに、同時投与は、投与前に化合物を混合させることにより、または同じ時点で、ただし同じまたは異なる投与部位で別個の剤形として化合物を投与することにより実施されてよい。

句「併用投与」、「共投与」、「同時投与」および「同時に投与される」は、化合物が組み合わせて投与されることを意味する。
別の実施形態において、本開示は、１つまたは複数の他の医薬品と組み合わせて、本開示の化合物を投与することを含む治療方法を提供し、１つまたは複数の他の医薬品は、本明細書で論じられる薬剤から選択されてよい。

一実施形態において、本開示の化合物は、ビグアナイド（例えば、メトホルミン）、スルホニル尿素（例えば、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、またはグリピジド）、チアゾリジンジオン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、またはロベグリタゾン）、グリタザル（例えば、サログリタザル、アレグリタザル、ムラグリタザルまたはテサグリタザル）、メグリチニド（例えば、ナテグリニド、レパグリニド）、ジペプチジルペプチダーゼ４（ＤＰＰ－４）阻害剤（例えば、シタグリプチン、ビルダグリプチン、サキサグリプチン、リナグリプチン、ゲミグリプチン、アナグリプチン、テネリグリプチン、アログリプチン、トレラグリプチン、デュトグリプチン、またはオマリグリプチン）、グリタゾン（例えば、ピオグリタゾン、ロシグリタゾン、バラグリタゾン、リボグリタゾン、またはロベグリタゾン）、ナトリウム－グルコース結合輸送体２（ＳＧＬＴ２）阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、ＧＰＲ４０アゴニスト（ＦＦＡＲ１／ＦＦＡ１アゴニスト、例えばファシグリファム）、グルコース依存性インスリン分泌刺激ポリペプチド（ＧＩＰ）およびそのアナログ、アルファグルコシダーゼ阻害剤（例えばボグリボース、アカルボース、またはミグリトール）、またはインスリンまたはインスリンアナログを、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含めて、含むがこれらに限定されない抗糖尿病薬剤とともに投与される。

別の実施形態において、本開示の化合物は、ペプチドＹＹまたはそのアナログ、ニューロペプチドＹ受容体２型（ＮＰＹＲ２）アゴニスト、ＮＰＹＲ１またはＮＰＹＲ５アンタゴニスト、カンナビノイド受容体１型（ＣＢ１Ｒ）アンタゴニスト、リパーゼ阻害剤（例えば、オルリスタット）、ヒト前膵島ペプチド（ｈｕｍａｎ ｐｒｏｉｓｌｅｔ ｐｅｐｔｉｄｅ）（ＨＩＰ）、メラノコルチン受容体４アゴニスト（例えば、セトメラノチド）、メラニン凝集ホルモン受容体１アンタゴニスト、ファルネソイドＸ受容体（ＦＸＲ）アゴニスト（例えばオベチコール酸）、ゾニサミド、フェンテルミン（単独でまたはトピラマートと組み合わせて）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤（例えば、ブプロピオン（ｂｕｐｒｏｐｒｉｏｎ））、オピオイド受容体アンタゴニスト（例えば、ナルトレキソン）、ノルエピネフリン／ドーパミン再取り込み阻害剤およびオピオイド受容体アンタゴニストの組み合わせ（例えば、ブプロピオンおよびナルトレキソンの組み合わせ）、ＧＤＦ－１５アナログ、シブトラミン、コレシストキニンアゴニスト、アミリンおよびそのアナログ（例えば、プラムリンチド）、レプチンおよびそのアナログ（例えば、メトロレプチン）、セロトニン作動性薬剤（例えば、ロルカセリン）、メチオニンアミノペプチダーゼ２（ＭｅｔＡＰ２）阻害剤（例えば、ベロラニブまたはＺＧＮ－１０６１）、フェンジメトラジン、ジエチルプロピオン、ベンズフェタミン、ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、エンパグリフロジン、カナグリフロジン、ダパグリフロジン、イプラグリフロジン、イプラグリフロジン、トホグリフロジン、エタボン酸セルグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、またはエルツグリフロジン）、ＳＧＬＴＬ１阻害剤、二重ＳＧＬＴ２／ＳＧＬＴ１阻害剤、線維芽細胞増殖因子受容体（ＦＧＦＲ）調節因子、ＡＭＰ－活性化プロテインキナーゼ（ＡＭＰＫ）活性化因子、ビオチン、ＭＡＳ受容体調節因子、またはグルカゴン受容体アゴニスト（単独でまたは別のＧＬＰ－１Ｒアゴニスト、例えば、リラグルチド、エキセナチド、デュラグルチド、アルビグルチド、リキシセナチド、もしくはセマグルチドと組み合わせて）を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含めて、含むがこれらに限定されない抗肥満剤とともに投与される。

別の実施形態において、本開示の化合物は、ＰＦ－０５２２１３０４、ＦＸＲアゴニスト（例えば、オベチコール酸）、ＰＰＡＲα／δアゴニスト（例えば、エラフィブラノール）、合成脂肪酸－胆汁酸抱合体（例えば、アラムコール）、カスパーゼ阻害剤（例えば、エムリカサン）、抗リジルオキシダーゼホモログ２（ＬＯＸＬ２）モノクローナル抗体（例えば、シムツズマブ）、ガレクチン３阻害剤（例えば、ＧＲ－ＭＤ－０２）、ＭＡＰＫ５阻害剤（例えば、ＧＳ－４９９７）、ケモカイン受容体２（ＣＣＲ２）およびＣＣＲ５の二重アンタゴニスト（例えば、セニクリビロク）、線維芽細胞増殖因子２１（ＦＧＦ２１）アゴニスト（例えば、ＢＭＳ－９８６０３６）、ロイコトリエンＤ４（ＬＴＤ４）受容体アンタゴニスト（例えば、チペルカスト）、ナイアシンアナログ（例えば、ＡＲＩ３０３７ＭＯ）、ＡＳＢＴ阻害剤（例えば、ボリキシバット）、アセチル－ＣｏＡカルボキシラーゼ（ＡＣＣ）阻害剤（例えば、ＮＤＩ０１０９７６）、ケトヘキソキナーゼ（ＫＨＫ）阻害剤、ジアシルグリセリルアシルトランスフェラーゼ２（ＤＧＡＴ２）阻害剤、ＣＢ１受容体アンタゴニスト、抗ＣＢ１Ｒ抗体、またはアポトーシスシグナル調節キナーゼ１（ＡＳＫ１）阻害剤を、具体的に指定された薬剤の薬学的に許容される塩、ならびに前記薬剤および塩の薬学的に許容される溶媒和物を含めて、含むがこれらに限定されない、ＮＡＳＨを治療するための薬剤とともに投与される。

これらの薬剤および本開示の化合物は、薬学的に許容される媒体、例えば生理食塩水、リンゲル溶液、デキストロース溶液および類似物と組み合わされてよい。具体的な投薬レジメン、すなわち、用量、タイミングおよび反復は、具体的な個人およびその個人の病歴によって決まる。

許容される担体、賦形剤、または安定剤は、利用される投薬量および濃度でレシピエントにとって無毒であり、緩衝液、例えばリン酸、クエン酸および他の有機酸；塩、例えば塩化ナトリウム；アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤；保存料（例えば塩化オクタデシルジメチルベンジルアンモニウム；塩化ヘキサメトニウム；塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム；フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール；アルキルパラベン、例えばメチルまたはプロピルパラベン；カテコール；レゾルシノール；シクロヘキサノール；３－ペンタノール；およびｍ－クレゾール）；低分子量（約１０残基未満）ポリペプチド；タンパク質、例えば血清アルブミン、ゼラチン、またはＩｇ；親水性ポリマー、例えばポリビニルピロリドン；アミノ酸、例えばグリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニン、またはリジン；単糖、二糖およびグルコース、マンノース、またはデキストリンを含む他の炭水化物；キレート剤、例えばＥＤＴＡ；糖、例えばスクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール；塩形成対イオン、例えばナトリウム；金属錯体（例えば、Ｚｎ－タンパク質錯体）；および／または非イオン性界面活性剤、例えばＴＷＥＥＮ（商標）、ＰＬＵＲＯＮＩＣＳ（商標）またはポリエチレングリコール（ＰＥＧ）を含んでいてよい。これらの薬剤および／または本開示の化合物を含有するリポソームが、例えば米国特許第４，４８５，０４５号および第４，５４４，５４５号に記載される、当技術分野で既知の方法により調製される。向上した循環時間を有するリポソームが、米国特許第５，０１３，５５６号において開示される。特に有用なリポソームが、ホスファチジルコリン、コレステロールおよびＰＥＧ－誘導体化ホスファチジルエタノールアミン（ＰＥＧ－ＰＥ）を含む脂質組成物を用いて、逆相蒸発法により生成可能である。リポソームは、所望の直径を有するリポソームを産生するための、規定のポアサイズのフィルターを通って押し出される。

これらの薬剤および／または本開示の化合物は、例えば、コアセルベーション技法または界面重合により調製されるマイクロカプセル、例えば、それぞれコロイド薬物送達系（例えば、リポソーム、アルブミンマイクロスフェア、マイクロエマルション、ナノ粒子およびナノカプセル）またはマクロエマルション中の、ヒドロキシメチルセルロースまたはゼラチン－マイクロカプセルおよびポリ－（メチルメタクリレート）マイクロカプセル中に封入されていてもよい。そのような技法は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ、Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ、第２０版、Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ（２０００）において開示される。

持続性放出調製物が使用されてよい。持続性放出調製物の好適な例は、先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物を含有する固体疎水性ポリマーの半透過性マトリックスを含み、マトリックスは、例えば、フィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続性放出マトリックスの例は、ポリエステル、ハイドロゲル（例えば、ポリ（２－ヒドロキシエチル－メタクリレート）、または‘ポリ（ビニルアルコール））、ポリ乳酸（米国特許第３，７７３，９１９号）、Ｌ－グルタミン酸およびＬ－グルタミン酸７エチルのコポリマー、非分解性エチレン－酢酸ビニル、分解性乳酸－グリコール酸コポリマー、例えばＬＵＰＲＯＮ ＤＥＰＯＴ（商標）（乳酸－グリコール酸コポリマーおよび酢酸ロイプロリドから構成される注射用マイクロスフェア）に使用されるもの、イソ酪酸酢酸スクロースおよびポリ－Ｄ－（－）－３－ヒドロキシ酪酸を含む。

静脈内投与に使用される製剤は無菌でなければならない。これは、例えば、無菌の濾過膜を介した濾過により容易に遂行される。本開示の化合物は概して、無菌のアクセス口を有する容器、例えば、皮下注射針により貫通可能な栓を有する静脈内溶液バッグまたはバイアル中に配置される。

好適な乳剤は、市販の脂肪乳剤、例えばＩｎｔｒａｌｉｐｕｄ（商標）、Ｌｉｐｏｓｙｎ（商標）、Ｉｎｆｏｎｕｔｒｏｌ（商標）、Ｌｉｐｏｆｕｎｄｉｎ（商標）およびＬｉｐｉｐｈｙｓａｎ（商標）を使用して調製されてよい。活性成分は、予め混合された乳剤組成物中に溶解されてもよく、代わりに、油（例えば、ダイズ油、ベニバナ油、綿実油、ゴマ油、トウモロコシ油またはアーモンド油）中に溶解されてもよく、リン脂質（例えば、卵リン脂質、ダイズリン脂質またはダイズレシチン）および水と混合させると乳剤が形成される。乳剤の浸透圧を調節するため、他の成分、例えばグリセロールまたはグルコースが添加されてよいことが理解されるはずである。好適な乳剤は通常、最大２０％の油、例えば、５～２０％を含有する。脂肪乳剤は、０．１～１．０μｍ、特に０．１～０．５μｍの脂肪滴を含んでいてよく、５．５～８．０の範囲のｐＨを有していてよい。

乳剤組成物は、本開示の化合物を、Ｉｎｔｒａｌｉｐｉｄ（商標）またはその成分（ダイズ油、卵リン脂質、グリセロールおよび水）と混合させることにより調製されるものであってよい。

吸入または吹送用の組成物は、薬学的に許容される水性または有機溶媒またはそれらの混合物中の液剤および懸濁剤、および散剤を含む。液体または固体組成物は、先に示された好適な薬学的に許容される賦形剤を含有していてよい。一部の実施形態において、組成物は、局所または全身効果のため、経口または経鼻呼吸経路により投与される。好ましくは無菌の薬学的に許容される溶媒中の組成物は、気体の使用により噴霧されてよい。噴霧溶液が噴霧装置から直接呼吸されてもよく、噴霧装置が顔用マスク、テントまたは間欠的陽圧呼吸器に取り付けられてもよい。液剤、懸濁剤または散剤組成物は、適切な方式で製剤を送達する装置から、好ましくは経口的にまたは経鼻的に投与されてよい。

キット
本開示の別の態様は、先に記載された化合物Ａ遊離酸の結晶形態、または本開示の先に記載された化合物Ａ遊離酸の結晶形態を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本開示の、先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物に加えて、診断用薬剤または治療剤を含んでいてよい。キットは、診断または治療方法における使用のための説明書も含んでいてよい。一部の実施形態において、キットは、先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物および診断用薬剤を含む。他の実施形態において、キットは、先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物、またはその医薬組成物を含む。

さらに別の実施形態において、本開示は、本明細書に記載される治療方法の実施における使用に好適なキットを含む。一実施形態において、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の、本開示の化合物のうちの１つまたは複数を含む第１の剤形を含有する。別の実施形態において、キットは、本開示の方法を実施するのに十分な量の、１つまたは複数の本開示の化合物、および投薬のための容器を含む。

調製
先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物は、合成有機化学の当業者の共通の一般知識を使用して、以下に記載される一般的および具体的な方法により調製されてよい。そのような共通の一般知識は、標準的な参考書、例えばＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｅｄ． ＢａｒｔｏｎおよびＯｌｌｉｓ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ；Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ： Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ、Ｌａｒｏｃｋ、Ｊｏｈｎ ＷｉｌｅｙおよびＳｏｎｓ；ならびにＣｏｍｐｅｎｄｉｕｍ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｔｉｃ Ｍｅｔｈｏｄｓ、Ｉ～ＸＩＩ巻（Ｗｉｌｅｙ－Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅにより出版）で確認できる。本明細書で使用される出発物質は市販されており、当技術分野で既知の通常の方法により調製されてもよい。

先に記載された式のうちのいずれか１つの化合物の調製において、本明細書に記載される調製方法のうちのいくつかが、離れた官能性（例えば、上記の前駆体で記載された式のうちのいずれか１つにおける一級アミン、二級アミン、カルボキシル）の保護を必要とする場合があることに留意されたい。そのような保護の必要性は、離れた官能性の性質および調製方法の条件次第で変動する。そのような保護の必要性は、当業者により容易に決定される。そのような保護／脱保護方法の使用は、当技術分野の技術の範囲内でもある。保護基およびそれらの使用についての概要に関しては、Ｇｒｅｅｎｅ、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９１を参照のこと。

例えば、特定の化合物は一級アミンまたはカルボン酸官能性を含有し、これらは、保護されないままであれば、分子の他の部位での反応を妨害する場合がある。したがって、そのような官能性は適切な保護基により保護されてよく、保護基はそれに続くステップで除去されてよい。アミンおよびカルボン酸保護に好適な保護基は、ペプチド合成に一般的に使用される保護基（例えば、アミンについては、Ｎ－ｔ－ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）および９－フルオレニルメチレンオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、ならびにカルボン酸については低級アルキルまたはベンジルエステル）を含み、これらは概して、記載される反応条件下で化学反応性でなく、通常、上記の化合物で記載された式のうちのいずれか１つにおける他の官能性を化学的に変質させることなく除去可能である。

以下に記載される方式は、本開示の化合物の調製に利用される方法体系の概要を提供することを意図される。本開示の化合物のうちのいくつかは、立体化学名称（Ｒ）または（Ｓ）を有する単一または複数のキラル中心を含有しうる。物質がエナンチオマーに富んでいてもラセミでも、合成変換の全てが同様の方式で実行されうることが、当業者には明らかである。さらに、所望の光学活性物質への分割が、周知の方法、例えば本明細書および化学文献に記載される方法を使用して、一連の流れにおける任意の所望の時点で行われてよい。

本明細書に記載される方法により調製されるアミン化合物は、化合物を送達するための極性非プロトン溶媒、例えば以下に限定されないがＤＭＦ、ＤＭＡｃ、ＤＭＳＯまたはＮＭＰ中で、好適な塩基、例えばＫ_２ＣＯ_３、Ｅｔ_３Ｎ、ＮａＨまたはＬｉＨＭＤＳの存在下で、保護された２－ブロモアセテートによりアルキル化されてよい。酸をもたらすために標準的なエステル加水分解が実施されてよい。Ｐｇ^２がｔ－ブチルであれば、標準的な酸による脱保護法、例えばＴＦＡ／ＤＣＭ、ＨＣｌ／１，４－ジオキサン、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃまたは他の好適な条件が、酸を送達するのに使用されてよい。

実験
溶媒の省略形が以下の表に列挙される。

分析条件
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）
Ｘ線回折計（ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ）を用いてＸＲＰＤパターンを特定した。装置はＰＩＸｃｅｌ^１Ｄ検出器を備えていた。試料を、３～４０°２θまで、ステップサイズ０．０１３°２θでスキャンした。管電圧および電流は、それぞれ４５ＫＶおよび４０ｍＡであった。

示差走査熱量測定（ＤＳＣ）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＤＳＣ２５０（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）を使用してＤＳＣを実施した。試料をアルミニウムピンホール気密パン内に配置し、重量を正確に記録した。次いで試料を、２５℃～最終温度まで１０℃／ｍｉｎの速度で加熱した。

熱重量分析（ＴＧＡ）
Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＴＧＡ５５（ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、ＵＳ）でＴＧＡを実施した。試料を、風袋重量を測定したアルミニウムパン内に配置し、自動的に秤量し、ＴＧＡファーナスに挿入した。試料をＲＴ～最終温度まで１０℃／ｍｉｎの速度で加熱した（重量安定化プログラムは設定せずピンホールを有する蓋をした）。

動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）
Ｖｓｏｒｐ動的水分吸着分析装置（ＰｒｏＵｍｉｄ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ． ＫＧ、ドイツ）で水分吸着／脱着データを収集した。試料を、風袋重量を測定した試料チャンバー内に配置し、自動的に秤量した。

偏光顕微法（ＰＬＭ）
偏光顕微鏡ＥＣＬＩＰＳＥ ＬＶ１００ＰＯＬ（Ｎｉｋｏｎ、ＪＰＮ）を使用して光学顕微法を実施した。

^１Ｈ－核磁気共鳴分光法（^１Ｈ－ＮＭＲ）
オートサンプラー（Ｓａｍｐｌｅ Ｘｐｒｅｓｓ ６０）を備えるＢｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ３００／４００を使用して^１Ｈ－ＮＭＲを実施した。

高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣ １２６０シリーズ機器を用いてＨＰＬＣ分析を実施した。安定性および溶解度試験のためのＨＰＬＣ法が、以下の表に列挙される。

実施例１．（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（化合物Ａ）の合成
調製方法Ａ

ステップ１．
０～１０℃の、２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）アセトニトリル（２．０ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．７ｍＬ）溶液の撹拌された溶液に、ＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を０～１０℃で撹拌し、二塩化オキサリル（９．４９ｇ、７４．７５ｍｍｏｌ、６．５０ｍＬ）を２ｈ添加し、ＴＬＣによる判断で反応が完了すると、直接真空乾燥して粗生成物メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）エタンイミデート（２．２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ、１５．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２４６；ＨＰＬＣ保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．１４ｍｉｎ。

ステップ２．
メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）エタンイミデート（４．５ｇ、３．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中混合物を、反応が完了したとＬＣＭＳにより示されるまで、Ｎ_２保護下でｒｔで２４ｈ撹拌した。セライトのパッドを通してＰＥとともに反応混合物を濾過した。真空乾燥後、粗生成物を得た。ＰＥを添加し、固体を濾過して濾液を得た。固体が得られなくなるまで数回繰り返した。生成物４－ブロモ－２－フルオロ－１－（２，２，２－トリメトキシエチル）ベンゼン（４．０ｇ、２．８７ｍｍｏｌ、９２．２％収率）を無色の液体として得た。ＨＰＬＣ保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．８９ｍｉｎ。

ステップ３．
４－ブロモ－２－フルオロ－１－（２，２，２－トリメトキシエチル）ベンゼン（２．１０ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾエート（１．００ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）、４－メチルベンゼンスルホン酸（１８５．６ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）のＣＨ_３ＣＮ（１０ｍＬ）中混合物を、反応が完了したとＬＣＭＳにより示されるまで、Ｎ_２保護下で６０℃で２ｈ撹拌した。セライトのパッドを通してＥｔＯＡｃとともに反応混合物を濾過し、組み合わされた有機層を真空下で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝８：１）により精製して、所望の生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（１．１３ｇ、２．３８ｍｍｏｌ、６６．２％収率）を淡黄色固体として得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４７５；ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２．０５ｍｉｎ。

ステップ４．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－ブロモ－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（２１．０ｇ、４４．１８ｍｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）中懸濁液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１３．４６ｇ、５３．０１ｍｍｏｌ）、シクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（９．７０ｇ、１３．２５ｍｍｏｌ）および酢酸カリウム（８．６７ｇ、８８．３６ｍｍｏｌ、５．５２ｍＬ）を添加した。混合物をＮ_２下で１００℃で２ｈ撹拌した。ＬＣＭＳによる判断で反応が完了した後、反応混合物を次のステップに直接使用した。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５２３．０；ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝２．１７ｍｉｎ。

ステップ５．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（２－フルオロ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、５２．０７μｍｏｌ）、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（２４．７ｍｇ、７８．１０μｍｏｌ）、炭酸二セシウム（５０．９ｍｇ、１５６．２０ μｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファンジクロロパラジウム鉄（３．８１ｍｇ、５．２１μｍｏｌ）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）Ｈ_２Ｏ（１ｍＬ）中混合物を、Ｎ_２下で９０℃で３ｈ撹拌した。反応が完了したとＬＣＭＳにより示されるまで、セライトのパッドを通してＤＣＭとともに反応混合物を濾過した。組み合わされた有機層を真空下で濃縮して、所望の粗生成物ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、１８．９８μｍｏｌ、３６．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６３２；ＨＰＬＣ保持時間（０．０１％ＴＦＡ）＝１．９０ｍｉｎ。

ステップ６．
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボキシレート（４０ｍｇ、６３．２８μｍｏｌ）、２，２，２－トリフルオロ酢酸（３６．０８ｍｇ、３１６．４１μｍｏｌ、２４．３８μＬ）のＤＣＭ（８ｍＬ）中混合物を、反応が完了したとＬＣＭＳにより示されるまで、Ｎ_２下でｒｔで２ｈ撹拌し、セライトのパッドを通してＥｔＯＡｃとともに反応混合物を濾過し、組み合わされた有機層を真空下で濃縮した。反応が完了した後、所望の生成物（Ｓ）－２－（４－（６－（（４－クロロ－２－フルオロベンジル）オキシ）ピリジン－２－イル）－２－フルオロベンジル）－１－（オキセタン－２－イルメチル）－１Ｈ－ベンゾ［ｄ］イミダゾール－６－カルボン酸（４．１ｍｇ、７．１２μｍｏｌ、１１．３％収率）を淡白色固体として得た。ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．８；ＨＰＬＣ保持時間（１０ｍＭ ＮＨ_４ＨＣＯ_３）＝１．６５ｍｉｎ。
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25-8.24 (brs, 1H), 7.96 - 7.75 (m, 4H), 7.69 - 7.57 (m, 3H), 7.50 (dd, J = 10.0, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 (s, 2H), 5.04 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 15.5, 7.0 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.54 - 4.46 (m, 2H), 4.37 (ddd, J = 18.5, 11.9, 11.3 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 2.41 - 2.29 (m,1 H).
調製方法Ｂ

ステップ１：
２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）酢酸（１００ｇ、４２９．１２ｍｍｏｌ）のメタノール（３００ｍＬ）中溶液に、５℃の硫酸（１１．５ｍＬ、９８％純度）を添加した。溶液を加熱して８ｈ還流させた。混合物をｒ．ｔ．に冷却し、明らかな留出物がなくなるまで４０℃で減圧下で溶媒を濃縮し、ＥＡ（５００ｍＬ）で希釈し、水（２００ｍＬ）で２回、かつ飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄して、Ｈ_２ＳＯ_４を完全に中和した。組み合わされた有機をブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４およびＭｇＳＯ_４で乾燥させた。シリカゲルの短いパッドを通して有機層を濾過し、組み合わされた有機濾液を濃縮して、さらなる精製なしに所望のエステル（１０４ｇ、９８．１％）を得た。
¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.63 (s,1 H).
ステップ２：
三口ビンに、メチル２－（４－ブロモ－２－フルオロ－フェニル）アセテート（１５０ｇ、６０７．１４ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１８５．０１ｇ、７２８．５７ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（１１９．１７ｇ、１．２１ｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（６．６６ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）を順次添加した。ビンを吸引し、Ｎ_２で２回膨張させた。１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）を添加し、混合物を吸引しＮ_２で１回膨張させた後、１００℃で２ｈ加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトのパッドを通して濾過し、次いで明らかな留出物がなくなるまで３５℃で真空下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝４／１（６００ｍＬ／１５０ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッド（２００メッシュ）を通して濾過し、ＰＥ／ＥＡ＝４／１（３６０ｍＬ／９０ｍＬ）で洗浄した。濾液を明らかな留出物がなくなるまで濃縮して、粗製Ｂｐｉｎエステル（純度１５８．９ｇ、８９％収率と算出）を得、さらなる精製なしに直接使用した。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝２９４．９
ステップ３：
（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メタノール（１００ｇ、６２２．７７ｍｍｏｌ）（１．０当量）、２－ブロモ－６－フルオロ－ピリジン（１０９．６０ｇ、６２２．７７ｍｍｏｌ、６４．０９ｍＬ）のＴＨＦ（５００ｍＬ）中溶液に、Ｎ_２保護下で２５±５℃で、水酸化ナトリウム（３２．３８ｇ、８０９．６０ｍｍｏｌ、１５．２０ｍＬ）を添加した。混合物を１６ｈ撹拌した。ＨＯＡｃ（０．３当量）を系に０．５ｈ添加した。ＤＭＦ（５００ｍＬ）を系に添加し、明らかな留出物がなくなるまで真空下で４０℃で濃縮した。水（５００ｍＬ）を系に添加し、濾過し、ケーキを水（３００ｍＬ）で洗浄し、フィルターケーキを収集した。ケーキを４５±５℃で真空下で１６ｈ乾燥させた。生成物を他色交じりの白色～白色固体（１８２．３ｇ、９２．５％）として得た。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３１７．６
ステップ４：
三口ビンに、２－ブロモ－６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］ピリジン（１７１．０ｇ、０．５４ｍｏｌ）、炭酸二セシウム（３５２．１ｇ、１．１ｍｏｌ）およびシクロペンチル（ジフェニル）ホスファン；ジクロロパラジウム；鉄（３．９５ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を順次添加した。ビンを吸引し、Ｎ_２で２回膨張させた。上記の調製されたＢｐｉｎエステルの１，４－ジオキサン（７８０ｍＬ）および水（１９５ｍＬ）中溶液を連続して添加し、混合物を吸引しＮ_２で１回膨張させた後、９０℃で３ｈ加熱した。反応混合物をｒ．ｔ．に冷却し、セライトのパッドを通して濾過した。生じた混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０００ｍＬ）で抽出した。

組み合わされた有機相をブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。真空下での揮発性物質の除去後、残渣をＰＥ／ＥＡ＝３／１（６００ｍＬ／２００ｍＬ）で希釈し、シリカゲルのパッド（２Ｗ、２００メッシュ）を通して濾過し、ＰＥ／ＥＡ＝４／１（８００ｍＬ／２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、さらなる精製のための粗製エステルを得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝４０３．７
ステップ５：
メチル２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］アセテート（１５０ｇ、３７１．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＥｔＯＨ＝９００ｍＬ／３００ｍＬ中撹拌溶液に、温度を２５℃に維持して水酸化ナトリウム（２９．７２ｇ、７４２．９３ｍｍｏｌ）の水（３００ｍＬ）溶液を液滴で添加した。反応混合物を２５℃で２ｈ撹拌した後、２５℃のＨＯＡｃ（４２．５ｍＬ）の水（３００ｍＬ）溶液で処理した。生じた懸濁液を、明らかな留出物（ｄｉｓｔｉｌｌ）がなくなるまで濃縮した。白色固体を濾過し、水（２×６００ｍＬ）で洗浄し、ＤＭＦ／水＝１／１（４５０ｍＬ／４５０ｍＬ）でスラリーにして所望の酸（１３７．５ｇ、９４．８％）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝３８９．７
ステップ６：
２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］酢酸（１１７．８ｇ、２７２．００ｍｍｏｌ）、メチル４－アミノ－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾエート（６７．６５ｇ、２７２．００ｍｍｏｌ）およびベンゾトリアゾル－１－イルオキシ（トリピロリジン－１－イル）ホスホニウム；ヘキサフルオロホスフェート（１６２．７８ｇ、３１２．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５９０ｍＬ）中撹拌懸濁液に、１０℃のＮ－エチル－Ｎ－イソプロピル－プロパン－２－アミン（５２．７３ｇ、４０８．００ｍｍｏｌ、７１．０６ｍＬ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）中溶液を添加した。反応混合物を２５℃まで徐々に温め、１２ｈ撹拌した後、５％水性ＮａＨＣＯ_３（４８０ｍＬ）でクエンチし、２ｈ撹拌した。有機相をブライン（２４０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過した。濾液をシリカゲルのパッド（２００メッシュ）に通し、ＰＥ／ＥＡ＝２／１（２００ｍＬ／１００ｍＬ）で洗浄し、真空下で濃縮した。残渣をＰＥ／ＥＡ＝３／１（３００ｍＬ／１００ｍＬ）でスラリーにし、濾過してアミノ化生成物（１６５．４ｇ、９０．０％）を得た。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝６０７．７
ステップ７：
メチル４－［［２－［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］アセチル］アミノ］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチルアミノ］ベンゾエート（１５．８ｇ、２５．９９ｍｍｏｌ）のジオキサン（７５ｍＬ）中懸濁液を６０℃に加熱して溶液を得た。溶液に６０℃の酢酸（７．８０ｇ、１２９．９３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）のジオキサン（１５ｍＬ）中溶液を添加した。生じた溶液を６０℃で２４ｈ加熱した後、２５℃に冷却し、５％水性ＮａＨＣＯ_３（２１８ｍＬ）でクエンチした。生じた沈殿物をジオキサン／水系中で４ｈスラリーにし、濾過して粗製環化生成物を得た。７８℃から２５℃に冷却した後、粗生成物をＥｔＯＡｃ／ＰＥ＝１／２（５０ｍＬ／１００ｍＬ）中で再結晶させて、純粋な生成物（１４．６ｇ、９５．２％）を得た。
ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５８９．７
ステップ８：
メチル２－［［４－［６－［（４－クロロ－２－フルオロ－フェニル）メトキシ］－２－ピリジル］－２－フルオロ－フェニル］メチル］－３－［［（２Ｓ）－オキセタン－２－イル］メチル］ベンゾイミダゾール－５－カルボキシレート（２０ｇ、３３．９０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／ＭｅＯＨ＝１２０ｍＬ／４０ｍＬ中撹拌溶液に、温度を２２℃に維持して、水酸化ナトリウムの水（４０ｍＬ）溶液を液滴で添加した。反応混合物を２２℃で１２ｈ撹拌した後、２２℃のＨＯＡｃ（７．９ｍＬ）の水（４０ｍＬ、２Ｖ）溶液で処理した。生じた白色固体を濾過し、水（２×１００ｍＬ）で洗浄し、ＴＨＦ／水＝２／１（２００ｍＬ／１００ｍＬ）で結晶化させて、所望の酸化合物Ａ（１９．０ｇ、９７．３％）を得た。化合物Ａを２２℃で４８ｈ、アセトン中でスラリーにし、濾過し、次いで４５±５℃で真空下で４８ｈ乾燥させて、化合物Ａの形態Ｉを得た。

ＬＣＭＳ：［Ｍ＋Ｈ］^＋＝５７５．７
¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (brs, 1H), 7.96 - 7.75 (m, 4H), 7.76 - 7.56 (m, 3H), 7.50 (dd, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.04 (d, 1H), 4.71 (dd, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 2.71-2.66 (m, 1H), 2.39 - 2.36 (m,1 H).
実施例２．化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの調製および特性決定
２．１．１ 調製方法１
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約３００ｍｇをアセトン１２ｍＬに添加して懸濁液を形成した。懸濁液を２０ｍＬバイアル中で約２０℃で約４０時間撹拌し続けた（磁気撹拌）。固体を濾過により収集し、真空下で４０℃で４時間乾燥させた。遊離酸形態Ｉ約２５０ｍｇを得た。

２．１．２ 調製方法２
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇを溶媒（アセトン、トルエン、エタノールまたはメチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル）１ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２０℃で３日間撹拌し続けた（磁気撹拌）。固体試料を濾過により収集し、形態Ｉを得た。

２．１．３ 調製方法３
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇをメチルエチルケトン０．５ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２２℃で１週間撹拌し続けた（磁気撹拌）。固体試料を濾過により収集し、形態Ｉを得た。

２．１．４ 調製方法４
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇを２－メチルテトラヒドロフラン０．５ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２２℃で１週間撹拌し続けた（磁気撹拌）。固体試料を濾過により収集し、形態Ｉを得た。

２．１．５ 調製方法５
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇをＩＰＡ０．５ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約５０℃で１週間撹拌し続けた（磁気撹拌）。固体試料を濾過により収集し、形態Ｉを得た。

２．２ 特性決定
調製方法１から得られた生成物を、ＸＲＰＤ（図１）、ＴＧＡ、ＤＳＣ（図２）、ＤＶＳ（図３）および^１Ｈ－ＮＭＲにより特性決定した。

これは、遊離酸形態Ｉが無水物であることを示す。^１Ｈ－ＮＭＲにより有機溶媒は検出されなかった。ＴＧＡは、１５０℃までで顕著な重量喪失を示さなかった。ＤＳＣは２００℃で１つの吸熱ピークを示し、これは試料の融解と関連していた。ＤＶＳデータ（図３）は、０～８０％ＲＨおよび０．６％～９０％ＲＨで約０．３％の重量変化を示し、遊離酸形態Ｉがわずかに吸湿性であることを示唆した。遊離酸形態Ｉの結晶形態は、ＤＶＳ試験後も変化しないままであった。遊離酸形態Ｉの特性決定結果が表１に要約される。ＸＲＰＤピークが表２に要約される。

実施例３．化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの溶解度測定
遊離酸形態Ｉの溶解度を、生体関連媒体（模擬胃液（ＳＧＦ）、空腹状態模擬腸液（ＦａＳＳＩＦ）および満腹状態模擬腸液（ＦｅＳＳＩＦ））中で、３７℃で最大２４時間試験した。試料約１５ｍｇを秤量して試料バイアルに入れ、次いで生体関連媒体５．０ｍＬを添加して懸濁液を作製した。調製された懸濁液を全て、ＱＱＭＳＣ－１００振とう機を用いて６００ｒｐｍで３７℃で振とうした。０．５、２および２４時間時点で、各懸濁液約１０００μＬを濾過し、希釈し、次いで濾液をＨＰＬＣにより分析して溶解度を試験した。濾液のｐＨを測定し、フィルターケーキをＸＲＰＤにより分析した。

遊離酸形態ＩはＳＧＦに不溶であった。溶解度研究は、ＦａＳＳＩＦおよびＦｅＳＳＩＦ中の遊離酸の濃度が、０．５ｈ時点で約５および１０μｇ／ｍＬであることを示した。遊離酸形態ＩのＸＲＰＤパターンは、溶解度研究後も変化しなかった。結果が表３に要約される。

実施例４．化合物Ａ遊離酸の結晶形態Ｉの固体状態の安定性研究
遊離酸形態Ｉ約２５ｍｇを、６０℃／蓋をした状態および４０℃／７５％ＲＨ（蓋をしない状態）条件で最大１２日間配置した。０および７日目、試料を希釈液に溶解させて、ＨＰＬＣ純度分析用の０．５ｍｇ／ｍＬ溶液を調製した。固体試料をＸＲＰＤにより分析して、１２日目の結晶形態を調べた。

結果が表４に要約される。遊離酸形態Ｉは、６０℃／蓋をした状態および４０℃／７５％ＲＨで１２日間物理的におよび化学的に安定であった。

実施例５．化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩの調製および特性決定
５．１．１ 調製方法１
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇをアセトニトリル１ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２０℃で３日間撹拌し続けた。固体試料を濾過により収集し、形態ＩＩを得た。

５．１．２ 調製方法２
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇを酢酸イソプロピル０．５ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約５０℃で１週間撹拌し続けた、固体試料を濾過により収集し、形態ＩＩを得た。

５．２ 特性決定（Ｃｈａｒｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ）
得られた生成物を、ＸＲＰＤ（図４）、ＴＧＡ、ＤＳＣ（図５）、ＤＶＳおよび^１Ｈ－ＮＭＲにより特性決定した。

これは、遊離酸形態ＩＩが無水物であることを示す。１００℃までの重量喪失はほとんどなかった。約２０５℃での吸熱ピークが検出され、これは試料の融解と関連していた。ＸＲＰＤピークが表５に要約される。

実施例６．化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＩＩの調製および特性決定
６．１．１ 調製方法１
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇをメタノール１ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２０℃で３日間撹拌し続けた。固体試料を濾過により収集し、形態ＩＩＩを得た。

６．１．２ 調製方法２
化合物Ａの遊離酸（非晶質）約２０ｍｇを水１ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約２０℃で３日間撹拌し続けた。固体試料を濾過により収集し、形態ＩＩＩを得た。

６．１．３ 調製方法３
化合物Ａ遊離酸の形態Ｉ約２０ｍｇをＤＭＦ０．２ｍＬに溶解させて透明な溶液を得た。濾過後、薬物溶液を水１ｍＬに液滴で添加した。固体試料を濾過により収集し、形態ＩＩＩを得た。

６．２特性決定
得られた生成物を、ＸＲＰＤ（図６）、ＴＧＡ、ＤＳＣ（図７）および^１Ｈ－ＮＭＲにより特性決定した。

これは、遊離酸形態ＩＩＩが水和物であることを示す。０．１％ＭｅＯＨのみがＮＭＲにより検出された。１３０℃までで約４．９％の重量喪失があり（約１．６当量Ｈ_２Ｏ）、これは脱水によるものである可能性がある。複数の熱イベントがＤＳＣ曲線で観察された。約１６０℃での発熱ピーク後に吸熱ピークが検出され、加熱時の相転移を示した。ＸＲＰＤピークが表６に要約される。

実施例７．化合物Ａ遊離酸の結晶形態ＩＶの調製および特性決定
７．１ 調製方法
化合物Ａ遊離酸の形態Ｉ約３０ｍｇをＥＡ０．４ｍＬに添加して懸濁液を作製した。懸濁液を約５０℃で５日間撹拌し続けた。固体試料を濾過により収集し、形態ＩＶを得た。

７．２ 特性決定
得られた生成物を、ＸＲＰＤ（図８）、ＤＳＣ（図９）、ＴＧＡ（図１０）および^１Ｈ－ＮＭＲにより特性決定した。

これは、遊離酸形態ＩＶが無水物であることを示す。^１Ｈ－ＮＭＲにより有機溶媒は検出されなかった。ＴＧＡは、１５０℃までで顕著な重量喪失を示さなかった。ＤＳＣは１９６．８℃で１つの吸熱ピークを示し、これは試料の融解と関連していた。ＸＲＰＤピークが表７に要約される。

Claims (21)

1. 化合物Ａの結晶形態Ｉであって、
   

   

   ２θで１１．４°、１２．７°、１８．１°、および１８．３°±０．２から選択されるピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンにより特徴づけられる、結晶形態Ｉ。
2. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで４．９°、１１．８°、および２１．５°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１に記載の結晶形態Ｉ。
3. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで１５．８°、１８．８°、および２３．０°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１または２に記載の結晶形態Ｉ。
4. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで４．９°、１１．４°、１１．８°、１２．７°、１５．８°、１８．１°、１８．３°、１８．８°、２１．５°、および２３．０°±０．２でのピークを含む、請求項１に記載の結晶形態Ｉ。
5. 示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２００±３℃により特徴づけられる、請求項１から４のいずれか一項に記載の結晶形態Ｉ。
6. 化合物Ａの少なくとも９０重量％が結晶形態Ｉである、請求項１から５のいずれか一項に記載の結晶形態Ｉ。
7. 化合物Ａの結晶形態ＩＩであって、
   

   

   ２θで１１．４°、１２．０°、１２．９°、１８．６°、および２０．４°±０．２から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶形態ＩＩ。
8. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで１８．１°および／または２１．５°±０．２でのピークを含まない、請求項７に記載の結晶形態ＩＩ。
9. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで４．９°、７．７°、１５．８°、および２５．９°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項７または８に記載の結晶形態ＩＩ。
10. ２θで４．９°、７．７°、１１．４°、１２．０°、１２．９°、１５．８°、１８．６°、２０．４°、および２５．９°±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項７から９のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩ。
11. 示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２０５±３℃により特徴づけられる、請求項７から１０のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩ。
12. 化合物Ａの少なくとも９０重量％が結晶形態ＩＩである、請求項７から１１のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩ。
13. 化合物Ａの結晶形態ＩＩＩであって、
    

    

    ２θで９．８°、１３．３°、１７．３°、および１８．１°±０．２から選択されるピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、結晶形態ＩＩＩ。
14. Ｘ線粉末回折パターンが、２θで１１．７°、１４．２°、２４．７°、２６．３および２７．７°±０．２での１つまたは複数のピークをさらに含む、請求項１３に記載の結晶形態ＩＩＩ。
15. ２θで９．８°、１１．７°、１３．３°、１４．２°、１７．３°、１８．１°、２４．７°、２６．３°、および２７．７°±０．２でのピークを含むＸ線粉末回折パターンにより特徴づけられる、請求項１３に記載の結晶形態ＩＩＩ。
16. 示差走査熱量計（ＤＳＣ）ピーク相転移温度２０４±３℃により特徴づけられる、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
17. 水和物である、請求項１３から１６のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
18. 化合物Ａの少なくとも９０重量％が結晶形態ＩＩＩである、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の結晶形態ＩＩＩ。
19. 請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形態、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
20. 疾患または状態を治療または予防する方法であって、治療有効量の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形態、またはその医薬組成物を、治療を必要とする対象に投与するステップを含み、疾患または状態が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、粥状硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗しょう症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、粥状硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、糖代謝異常、空腹時血漿血糖異常の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚および結合組織障害、乾癬、足部潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、または依存症である、方法。
21. 疾患または状態を治療するための医薬を必要とする対象における疾患または状態を治療するための医薬の製造における、治療有効量の、請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物Ａの結晶形態、またはその医薬組成物の使用であって、疾患または状態が、Ｔ１Ｄ、Ｔ２ＤＭ、糖尿病前症、特発性Ｔ１Ｄ、ＬＡＤＡ、ＥＯＤ、ＹＯＡＤ、ＭＯＤＹ、栄養不良関連糖尿病、妊娠糖尿病、高血糖、インスリン抵抗性、肝インスリン抵抗性、耐糖能異常、糖尿病性神経障害、糖尿病性腎症、腎疾患、糖尿病性網膜症、脂肪細胞機能障害、内臓脂肪蓄積、睡眠時無呼吸、肥満、摂食障害、他の薬剤の使用による体重増加、過剰な糖渇望、脂質異常症、高インスリン血症、ＮＡＦＬＤ、ＮＡＳＨ、線維症、肝硬変、肝細胞癌、心血管疾患、粥状硬化症、冠動脈疾患、末梢血管疾患、高血圧、内皮機能障害、血管コンプライアンス障害、うっ血性心不全、心筋梗塞、脳卒中、出血性脳卒中、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、肺高血圧、血管形成術後の再狭窄、間欠性跛行、食後脂血症、代謝性アシドーシス、ケトーシス、関節炎、骨粗しょう症、パーキンソン病、左室肥大、末梢動脈疾患、黄斑変性症、白内障、糸球体硬化症、慢性腎不全、メタボリックシンドローム、シンドロームＸ、月経前症候群、狭心症、血栓症、粥状硬化症、一過性脳虚血発作、血管再狭窄、糖代謝異常、空腹時血漿血糖異常の状態、高尿酸血症、痛風、勃起障害、皮膚および結合組織障害、乾癬、足部潰瘍、潰瘍性大腸炎、高アポＢリポタンパク血症、アルツハイマー病、統合失調症、認知障害、炎症性腸疾患、短腸症候群、クローン病、大腸炎、過敏性腸症候群、多嚢胞性卵巣症候群、または依存症である、使用。