JP2005515476A - 親油性薬物の水溶性誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
G-(L)n-Y (I)、
で示される、親油性薬物のイムノアッセイのための水溶性参照標準が存在する。Gは、親油性薬物であり、Lは、1〜20個の炭素原子を含有する、アルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択されるリンカーであり、nは、0または1であり、そしてYは、-SO3 -、-NR-SO3 -、-P(=O)(OH)(O-)、または-O-P(=O)(OH)(O-)よりなる群から選択される水可溶化基である。Rは、Hおよび1〜10個の炭素原子を含むアルキル基よりなる群から選択される。
本発明は、親油性薬物の水溶性誘導体である化合物に関する。水溶性薬物誘導体は、水可溶化基を結合させるように薬物を修飾することにより製造される。これらの化合物は、もとの親油性薬物と比較して、増大された水溶性およびイムノアッセイ条件下における改良された安定性をもたせることが意図されている。本発明はまた、水溶性薬物誘導体化合物の調製、およびクロマトグラフィーイムノアッセイをはじめとするイムノアッセイにおけるその使用に関する。
G-(L)n-Y (I)、
〔式中、Gは、親油性薬物または親油性薬物誘導体であり、Lは、1〜20個の炭素原子を含有する、アルキル基またはアルキルエーテル基であり、nは、0または1であり、そしてYは、スルファメート(-NR-SO3 -)、スルホネート(-SO3 -)、ホスフェート(-O-PO3 -)、またはホスホネート(-PO3 -)(但し、Rは、Hまたは1〜10個の炭素原子を含有するアルキル基である)である水可溶化基である〕で示される化合物である。可溶化基Yは、必然的に、これらの基の環境依存的形態、たとえば、プロトン化された形態(すなわち、-NR-SO3H、-SO3H、-O-PO3H、-PO3H)、ならびにナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、およびアンモニウムのような適切なカチオンとの該基の塩を包含する。好ましくは、水可溶化基は、スルファメートまたはスルホネートである。より好ましくは、水可溶化基は、スルファメートである。
アリールスルホネートは、官能化試薬として発煙硫酸を用いる芳香族化合物の求電子的スルホン化により一般に調製され、一方、アルキルスルホン酸塩は、官能化試薬として硝酸または過マンガン酸バリウムを用いるチオールの酸化により調製可能である。α-ヒドロキシスルホン酸のナトリウム塩は、重硫酸ナトリウムのような官能化試薬をカルボニル化合物に付加させることにより、調製可能である。エポキシドもまた、亜硫酸イオンのような官能化試薬で処理することにより、α-ヒドロキシスルホン酸に変換可能である。(たとえば、Streitwieser, Jr. et al. Introduction to Organic Chemistry, Macmillan, 1985, p.766-769)を参照されたい; March, Advanced Organic Chemistry, John Wiley, 1992, p. 410-411および1199-1200をも参照されたい)
ホスフェート誘導体(Y = -O-PO3 -)は、リン酸のエステル化またはホスフェートトリエステルの加水分解を介して取得可能である。ホスホネート誘導体(deriviatives)(Y = -PO3 -)は、ホスホネートエステルの加水分解から調製可能である。また、該エステルは、アルブゾフ・ミカエリス反応により調製される。(たとえば、Streitwieser, Jr. et al. Introduction to Organic Chemistry, Macmillan, 1985, p.776-780を参照されたい)
たとえば、マリファナ(marajuana)の主要向精神成分であるテトラヒドロカナビノール(THC)の誘導体は、以下の反応スキームに示されるように、市販のΔ8-またはΔ9-THC-9-カルボン酸(SIGMA, Milwaukee, WI)から容易に調製することができる。
多くの場合、種々の補助物質が本発明に係るアッセイで利用されるであろう。たとえば、アッセイ媒質用およびアッセイ成分用の安定化剤だけでなく、通常、緩衝剤がアッセイ媒質中に存在するであろう。多くの場合、これらの添加剤のほかに、追加のタンパク質(たとえば、アルブミン)または界面活性剤(とりわけ、非イオン性界面活性剤)などが含まれるであろう。
室温の20mLの塩化メチレン中の405mg(1.0mmol)の1-(2-アミノエチル)-2'-フルオロ-7-クロロ-1,4-ベンゾジアゼピン二塩酸塩(1, HOFFMANN-LA-ROCHE INC, Nutley, NJ)の懸濁液に、2mLの塩化メチレン中の840μL(6.0mmol)のトリエチルアミンの溶液を滴下した。得られた混合物を30分間攪拌した後、140μL(2.1mmol)のクロロスルホン酸を滴下した。反応混合物を1時間攪拌し、次に、水(60mL×4)で抽出した。有機相を廃棄し、水相はすべて合わせた。合わせた水溶液のpHを35% NaOH溶液で10.5〜11に調整し、塩基性溶液を塩化メチレン(65mL×6)で抽出した。抽出された水溶液を真空中で蒸発乾固させ、426mgの粗生成物を得た。これはトリエチルアミンの硫酸塩を約12%(wt/wt)含有していることが判明した。生成物を精製するために、粗製物質の200mgを約14mLの水に溶解させ、得られた溶液の一部分(2mL)を、WATERS充填済みC-18カートリッジカラム(25×100mm)(VARIAN, Palo Alto, CA)を備えたRAININ分取HPLC系に注入した。溶出は、7.0mL/分の流量で10mMの酢酸アンモニウム/アセトニトリル(70/30v/v)の移動相によりイソクラチックに行った。308nmにおけるUV検出を選択し、約8〜9分で溶出した画分を捕集した。残りの粗製溶液を同一の手順を用いて精製した。7回の精製処理がすべて終了した後、約8〜9分で捕集した画分はすべて合わせ、次に、蒸発乾固させた。約50mLの水で乾燥粉末を溶解させ、混合物を遠心した。次に、上清を100mL丸底フラスコに移して凍結乾燥を行い、175mgの白色の粉末を得た。1H-NMR (CDCl3, 200 MHz) δ7.82 (d, 1 H, J = 9 Hz), 7.51 - 7.68 (m, 3 H), 7.33 (t, d, 1 H, J1 = 7.6 Hz, J2 = 1.1 Hz), 7.10 - 7.22 (m, 2 H), 4.68 (d, J = 10.7 Hz), 4.27 (quintet, 1 H, J = 7.0 Hz), 4.03 (quintet, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.88 (d, 1 H, J = 10.7 Hz), 3.25 (t, 2 H, J = 7.0 Hz).
実施例2: イムノアッセイ用の尿標準溶液の調製
プールし濾過した正常ヒト尿(0.09パーセントのナトリウムアジドを含有する)を用いて、尿標準溶液を調製した。ベンゾジアゼピン類を含む一連の薬物のGC-MS分析により測定し、尿プールに薬物が含まれないことを保証した。それぞれ水溶性誘導体2、オキサゼパム、またはノルジアゼパムのいずれかを含有する3つの異なるセットの尿プールを調製すべく、尿標準を等分した。尿プールは、7.4のpH値を有していた。また、プールのアリコートをpH6.4に調整して、酸性尿中における水溶性誘導体2の安定性を中性尿中における安定性と比較した。分析のために各薬物ストック溶液を尿プールの割り当てられたアリコートに添加した。溶液中の最終的な薬物濃度は、ELSOHLY LABORATORIES (Oxford, MS)でGC-MS分析により測定した。
3つの異なる分析技術: (1) GC/MS(ガスクロマトグラフィー/マススペクトロメトリー)分析、(2)ABUSCREEN ONLINEベンゾジアゼピンイムノアッセイ、および(3)HPLC(高圧液体クロマトグラフィー)分析を用いて、上記の標準溶液の安定性を評価した。
薬物を含まないことが保証されたヒト尿中に水溶性誘導体2を混入し(100ng/mL)、得られた溶液を2つの部分:4℃で保存する部分および45℃でストレスを加える部分に分けた。3ヶ月後、次の手順により両方の溶液中の水溶性誘導体2の濃度を分析した。抗ベンゾジアゼピン抗血清でコーティングされたラテックスビーズ(0.8μm)が充填されたアフィニティーカラムに、ある体積(2.5〜10mLの間)の尿溶液を通した。50mM, pH6.1 MES(4-モルホリンエタンスルファミル)緩衝液で洗浄した後、メタノールでカラムから溶出させた。次に、メタノール溶出液を蒸発させ、残渣を404μLのMES緩衝液中に再構成した。4.6×150mm Hypersil C18カラムおよびUV-Visダイオードアレイディテクター(220〜460nmで走査検出)(THERMO HYPERSIL-KESTONE (Bellefonte, PA))を備えたHP 1100 HPLC系に、再構成緩衝液の80μLのアリコートを注入した。50mM, pH6.8酢酸アンモニウム緩衝液とアセトニトリルとの間で生成させたグラジエントでカラムから溶出させた(表C)。
室温の30mLの塩化メチレン中の810mg(2.0mmol)の1-(2-アミノエチル)-2'-フルオロ7-クロロ-1,4-ベンゾジアゼピン二塩酸塩(1)および0.7mL(5.0mmol)のトリエチルアミンの懸濁液に、220mg(2.2mmol)の無水コハク酸を添加した。アルゴン下、周囲温度で、反応混合物を20時間攪拌した。溶液を30mLの0.1N HCLおよび3×30mLの水で洗浄した。塩化メチレンを蒸発乾固させて油を得た。溶出液としての塩化メチレン/メタノール(90/10)の混合物を用いて、これをシリカゲルカラムに通した。所望の生成物画分を捕集し、有機溶媒を蒸発乾固させ、アモルファスなベージュ色の固体(905mg)を得た。所与の構造と一致した1H-NMR(CDCl3, 200 MHz)。
5mLの塩化メチレン中の40mgのベンゾジアゼピン酸3の溶液に30mgのN-ヒドロキシスクシンイミドおよび50mgのEDCを添加した。混合物をアルゴン下で20時間攪拌した。2×10mLの0.1N HCL、2×10mLの飽和重炭酸ナトリウム、および2×10mLの水で、有機層を洗浄した。有機層を無水硫酸塩で脱水し、溶媒を減圧下で除去し、油を得た。これを5mLの無水DMSOに溶解させ、しばらく放置し、以下に記載のタンパク質カップリングに供した。
50mLのTHF中の10.0g(0.0876モル)のグルタル酸無水物の溶液に10.0g(1モル)のN-ヒドロキシスクシンイミド(NHS)を添加し、反応混合物を還流下で3.5時間煮沸した。得られた溶液を減圧下で濃縮して油を得た。物質を50mLのエチルアセテート中に採取し、結晶化させて固体物質を生成させ、これを濾過し、少量のエチルアセテートで洗浄し、15.8g(79%)の5-[(2,5-ジオキソ-1-ピロリジニルオキシ]-5-オキソ-ペンタン酸を得た。エチルアセテートおよびヘキサンから再結晶化させ、白色針状結晶を得た。M.P.: 81-83 degC. C9H11NO6に対するMA.計算値: C, 47.17; H, 4.84; N, 6.11. 測定値: C, 46.99; H, 4.87; N, 6.11.
20mLのチオニルクロリド中の10.0g(0.044モル)の以上で得られたグルタレートモノ-NHSエステルの溶液に、アルゴン下において還流冷却器を取り付けた状態で45℃で加熱した。次に、真空下で反応フラスコを直接吸引し、ドライアイス-アセトンにより冷却されたコールドトラップに通して揮発性物質を除去することにより、8.5g, 79%のグルタレートモノ-NHSエステルモノ酸クロリドを白色固体として得た。これは良好な純度であることが1H-NMRにより実証された。
BTGではなくBSAで処理すること以外は実施例6に記載したのと同様な方法で、ベンゾジアゼピン-BSAコンジュゲートを調製した。生成物を調製し、保存剤として0.05%ナトリウムアジドを加えて10mg/mL溶液として100mMリン酸カリウム中に保存した。
米国特許第5,770,458号に詳述されているように、ニトロセルロースをベースとする試験ストリップを用いて、イムノクロマトグラフィーアッセイを行った。マイラーでバッキングされた大細孔サイズのニトロセルロース(8〜12ミクロン)を、長さ15cmおよび幅5cmの部片にカットした。ベンゾジアゼピン-BSAコンジュゲート7(約5mg/mL)および抗BSAモノクロナール抗体(約2mg/mL)の溶液(いずれも50mMリン酸カリウム緩衝液pH7.5中)を、IVEK CORP. (North Springfield, VT) DIGISPENSE 2000TM系上にローディングした。15cmの側部からそれぞれ2cmおよび1cmの距離でニトロセルロース上に速度1l/cmで溶液を送出した。ニトロセルロースセグメントを37℃で30分間乾燥させ、次に、20mM TRIS, pH8中のポリビニルアルコール(PVA, m.w. 13,000〜23,000)溶液により室温で30分間ブロッキングした。次に、セグメントを水中ですすぎ、乾燥させた。
検量線再現性の例を表Dに示す。
Claims (44)
- 式(I):
G-(L)n-Y (I)、
〔式中、
Gは、親油性薬物であり、
Lは、1〜20個の炭素原子を含有する、アルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択されるリンカーであり、
nは、0または1であり、そして
Yは、-SO3 -、-NR-SO3 -、-P(=O)(OH)(O-)、または-O-P(=O)(OH)(O-)(但し、Rは、Hおよび1〜10個の炭素原子を含むアルキル基よりなる群から選択される)よりなる群から選択される水可溶化基である〕
で示される、親油性薬物のイムノアッセイのための水溶性参照標準。 - Gが、ベンゾジアゼピン類、カンナビノイド類、オピエート類、コカイン、プロポキシフェン、フェンシクリジン類、メタカロン、バルビツレート類、LSD、アンフェタミン類、三環系抗鬱剤、およびメタドンよりなる群から選択される、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- Yが-NR-SO3 -である、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- nが0であり、かつYが-NH-SO3 -である、請求項4に記載の水溶性参照標準。
- nが1であり、Lが-CH2-であり、かつYが-NH-SO3 -である、請求項4に記載の水溶性参照標準。
- Gがベンゾジアゼピンである、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- Lが-CH2CH2-であり、
nが1であり、かつ
Yが-NH-SO3 -である、
請求項8に記載の水溶性参照標準。 - X1、X2、およびX4が、水素であり、
X3がClであり、かつ
Aが2-フルオロフェニルである、
請求項9に記載の水溶性参照標準。 - 前記化合物が、25℃において水に対して1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムの溶解度を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、25℃において水に対して1ミリリットルあたり少なくとも500マイクログラムの溶解度を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、25℃において水に対して1ミリリットルあたり少なくとも1マイクログラムの溶解度を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、2〜14のpHの範囲内で一定したオクタノール/水分配係数を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、3〜12のpHの範囲内で一定したオクタノール/水分配係数を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、5〜9のpHの範囲内で一定したオクタノール/水分配係数を有する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも75%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも90%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも93%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、2〜13のpHを有する水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、5〜9のpHを有する水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、6〜8のpHを有する水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項1に記載の水溶性参照標準。
- 式(II):
X1、X2、X3、およびX4は、独立して、水素、F、Cl、Br、ニトロ、アミノ、およびアルキルアミドよりなる群から選択され、
Eは、-H、アルキル、-OH、-COOH、および-COOR'(但し、R'は、1〜10個の炭素原子を含有するアルキル基である)よりなる群から選択され、
Aは、アリール基であり
Lは、1〜20個の炭素原子を含有する、アルキルおよびヘテロアルキルよりなる群から選択されるリンカー基であり、
nは、0または1であり、そして
Yは、-SO3 -、-NR'-SO3 -、-P(=O)(OH)(O-)、または-O-P(=O)(OH)(O-)(但し、R'は、Hおよび1〜10個の炭素原子を含むアルキル基よりなる群から選択される)よりなる群から選択される〕で示され、かつ、25℃において水に対して1ミリリットルあたり少なくとも100マイクログラムの溶解度を有する化合物である、ベンゾジアゼピン類のイムノアッセイのための水溶性参照標準。 - Lが-CH2CH2-であり、
nが1であり、かつ
Yが-NH-SO3 -である、
請求項24に記載の水溶性参照標準。 - X1、X2、およびX4が、水素であり、
X3がClであり、かつ
Aが2-フルオロフェニルである、
請求項25に記載の水溶性参照標準。 - 前記化合物が、水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項24に記載の水溶性参照標準。
- 前記化合物が、2〜13のpHを有する水性混合物に初期濃度で溶解させたとき、45℃の温度で14日間にわたり初期濃度の少なくとも50%を保持する、請求項24に記載の水溶性参照標準。
- nが0であり、かつYが-NH-SO3 -である、請求項29に記載の水溶性参照標準。
- nが1であり、Lが-CH2-であり、かつYが-NH-SO3 -である、請求項29に記載の水溶性参照標準。
- -SO3 -、-NR'-SO3 -、-P(=O)(OH)(O-)、または-O-P(=O)(OH)(O-)よりなる群から選択される水可溶化基で親油性薬物を官能化すること、
を含む、親油性薬物のイムノアッセイのための水溶性参照標準の製造方法。 - 前記親油性薬物を連結基で修飾することをさらに含む、請求項32に記載の方法。
- 前記官能化が、前記親油性薬物をクロロスルホン酸で処理することを含む、請求項32に記載の方法。
- 前記官能化が、前記親油性薬物を硫酸で処理することを含む、請求項32に記載の方法。
- THC-9-カルボン酸をDPPAおよび水酸化ナトリウムと反応させてTHC-9-アミンを生成させること、ならびに
THC-9-アミンをクロロスルホン酸で処理すること、
を含む、THCのイムノアッセイのための水溶性参照標準の製造方法。 - THC-9-カルボン酸をDCCおよびNHSで処理してエステルを生成させること、
該エステルを水酸化アンモニウムで処理してTHC-9-アミドを生成させること、
該THC-9-アミドを水素化アルミニウムリチウムで還元してTHC-9-アミンを生成させること、ならびに
該THC-9-アミンをクロロスルホン酸と反応させること、
を含む、THCのイムノアッセイのための水溶性参照標準の製造方法。 - ジデスエチルフルラゼパムをクロロスルホン酸で処理すること、
を含む、ベンゾジアゼピン類のイムノアッセイのための水溶性参照標準の製造方法。 - 親油性薬物を測定するためのアッセイ方法であって:
請求項1に記載の参照標準を含有する第1のサンプルを、該参照標準と第1の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第1の検出可能な複合体の存在または量を測定し;
該薬物を含有すると推測される第2のサンプルを、該薬物の抗体を含み、該薬物と第2の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第2の検出可能な複合体の存在または量を測定し;そして、
該第1の検出可能な複合体の存在または量を該第2の検出可能な複合体の存在または量と比較し、該サンプル中の該薬物の指標とすること;を特徴とする前記方法
を含む、。 - ベンゾジアゼピン類を測定するためのアッセイ方法であって:
請求項24に記載の参照標準を含有する第1のサンプルを、該参照標準と第1の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第1の検出可能な複合体の存在または量を測定し;
該薬物を含有すると推測される第2のサンプルを、該薬物の抗体を含み、該薬物と第2の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第2の検出可能な複合体の存在または量を測定し;そして、
該第1の検出可能な複合体の存在または量を該第2の検出可能な複合体の存在または量と比較し、該サンプル中の該薬物の指標とすること;を特徴とする前記方法。 - THCを測定するためのアッセイ方法であって:
請求項29に記載の参照標準を含有する第1のサンプルを、該参照標準と第1の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第1の検出可能な複合体の存在または量を測定し;
該薬物を含有すると推測される第2のサンプルを、該薬物の抗体を含み、該薬物と第2の検出可能な複合体を形成することができる試薬と合わせ;
該サンプル中の該第2の検出可能な複合体の存在または量を測定し;そして、
該第1の検出可能な複合体の存在または量を該第2の検出可能な複合体の存在または量と比較し、該サンプル中の該薬物の指標とすること;を特徴とする前記方法。 - 請求項1に記載の参照標準を含む、参照標準キット。
- 請求項24に記載の参照標準を含む、参照標準キット。
- 請求項29に記載の参照標準を含む、参照標準キット。
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