JP2005511770A - Hmgbタンパク質およびhmgbタンパク質をコードする核酸の使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
2.外性子宮内膜症(主に、子宮頚管後方のダグラス腹膜、卵巣、および部(portio)に存在する)
3.生殖器外性子宮内膜症(主に、膀胱、外科的瘢痕、胸膜、尿管、および腸に存在する)
免疫組織化学的研究を、ヒトHMGB1タンパク質内部領域のペプチドに対するヤギ由来ポリクローナル抗体(sc-12523、Santa Cruz Biotechnology、Santa Cruz, USA)を用いて、ヒト子宮内膜および子宮内膜症のパラフィン切片(5μm)上で行った。使用した抗体はHMGB1タンパク質を検出し、HMGB1タンパク質より低い程度でHMGB2タンパク質を検出する。
免疫組織化学的研究を、HMGB1抗体を用いて20個の子宮内膜症調製物において行った。驚くべきことに、子宮内膜蓄積は腺上皮の細胞膜において強い陽性を示すが、他の細胞区画および周囲組織ではHMGB1陽性を示さないことが分かった。一例として、研究の結果を図2に示す。図2は、HMGB1特異的免疫組織化学後の腺筋症組織切片を示す。腺筋症(子宮腺筋症)切片は400倍に拡大して示されている。
方法:
増殖速度を、プロメガ(Promega)のCellTiter 96(登録商標)アクエオスワンソリューション(AQueous one solution)細胞増殖アッセイを用いて測定した。この場合、生細胞の生物学的還元能力を比色測定によって求めた。
負の対照の細胞(すなわち、HMGB1の適用なし)と比較して、HMGB1で処理した細胞の場合、増殖速度の有意な増加を測定することができた。さらに、図5に示すように、増殖速度の増加はHMGB1濃度と相関している。
方法:
HMGB1の標識は、ロシュ(Roche)のフルオレセイン標識キットを用いて行った。HMGB1タンパク質100μgを各バッチで凍結乾燥し、PBS緩衝液100μlに再懸濁した。溶解したHMGB1にFLUOS溶液(20mg/ml)1.5μlを添加した。FLUOSはタンパク質標識キットの蛍光色素であり、標識しようとするタンパク質の遊離アミノ基が5(6)カルボキシフルオレセイン-N-ヒドロキシスクシンイミドエステルと反応して、適切なアミド結合を生じる。バッチを、光から保護して攪拌しながら室温で2時間インキュベートした。
標識の確認は、C18カラムおよび二成分勾配(binary gradient)を用いた逆相HPLCにおいて保持時間を求めることによって(FLUOS溶液/標識HMGB1のピークの比較することによって)行った。さらに、標識HMGB1を変性条件下で12%PAゲルにおいて分離した。このプロセスの間、標識タンパク質はUV光下で明瞭なバンドを示し、このバンドはクマシー染色によって確認することができた。フルオレセインを用いて、最終体積1mlで約60μgのHMGB1が標識された。
方法:
調製では、Mz-12細胞を、それぞれの場合で、37℃で一晩、5%CO2で、RPMI1640培地1mlを用いてレイトン(Leighton)管(すなわち、細胞培養用の特殊な管)の中でインキュベートした。その後、PBS 350μlおよび実施例4のように調製した標識HMGB1タンパク質6μg(負の対照としてFLUOS溶液6μgを使用した)をMz-12細胞に添加した。37℃、5%CO2で1時間半インキュベートした後、カバーガラスをPBSで手短に洗浄し、続いて、スライドの上にかぶせた。約2時間後に評価を行った。
2時間のインキュベーション時間後、フルオレセイン標識HMGB1タンパク質と細胞膜との結合によって、Mz-12細胞膜の標識が観察された。
方法:
子宮内膜癌細胞株のPCR増幅物(実施例7)を1.2%アガロースゲルにおいて分離し、滅菌した外科用メスを用いてゲルから切り取った。キアゲン(Qiagen)のQIAEX IIシステムでDNAを溶出させた。溶出したDNAを、プロメガの「pGEM(登録商標)-TおよびpGEM(登録商標)-T Easyベクターならびに2×ラピッドライゲーション緩衝液(2×Rapid Ligation Buffer)を用いたライゲーション」のプロトコールに従って、T4 DNAリガーゼを用いてpGEM(登録商標)-T Easyベクターシステムにライゲーションし、INOUEら(1990)の方法を用いてDH5a大腸菌において形質転換した。プラスミドDNAの単離は、キアゲンの「キアプレップスピンミニプレップキットプロトコール(QIAprep Spin Miniprep Kit Protocol)」による「QIAprep(登録商標)ミニプレップ(Miniprep)」ハンドブックに従って行った。配列決定のために、プラスミドDNAからDNA 3μgをスピードバック(SpeedVac)において脱水した。配列決定は、プライマーM13 uni
(配列番号:7)およびM13 rev
(配列番号:8)を用いて、ABI 377DNAシークエンサー(PE-Applied Biosystems、Weiterstadt)を用いて行った。
PCRおよびゲル電気泳動の後に、それぞれの場合で、RAGE転写物の予想された産物の長さに対応するRAGEバンドの他に、異なる強度の3つのさらなるバンドを検出することができた。これらのバンドは、クローニングおよび配列決定の後、RAGE特異的であることが判明し、従って、sRAGE1、sRAGE2、およびsRAGE3と呼んだ。
がコードされる。この挿入には、新たに生成される停止コドンが含まれている。この新たな停止コドンは、タンパク質レベルでは、RAGE受容体の細胞外C'ドメイン、膜貫通ドメイン、およびサイトゾルドメインの消失をもたらす。
がコードされる。この挿入には、新たに生成される停止コドンが含まれている。これは、タンパク質レベルでは、RAGE受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの消失をもたらす。
がコードされる。この挿入には、新たに生成される停止コドンが含まれている。新たな停止コドンは、タンパク質レベルでは、RAGE受容体の膜貫通ドメインおよびサイトゾルドメインの消失をもたらす。
RAGE受容体を検出するためのRT-PCR
方法:
子宮内膜および子宮筋層の組織標本を、取り出した後直接、液体窒素で凍結させた。子宮内膜癌細胞株Mz12の組織および細胞からのRNA単離は、キアゲンのRNeasyミニハンドブック(RNeasy Mini Handbook)に従って行った。このプロセスの間、RNAを特定のカラムに結合させ、特定の洗浄段階によって精製した。
(配列番号:9)およびM-MLV逆転写酵素(インビトロゲン(Invitrogen), ライフテクノロジーズ(Life Technologies))を用いて合成した。RAGE遺伝子の検出は、プライマーRAGE2 up
(配列番号:10)およびRAGE2 lo
(配列番号:11)を用いて0.2mlのカップ中で20μlの反応体積で行う。125ngのcDNAをテンプレートとして使用した。反応のために、組換えTaqポリメラーゼ(5U/μl)(キアゲン、Hilden Germany)0.5μlおよびキアゲンPCR緩衝液(10×)2μlを使用した。5×Q溶液(キアゲン)4μl、2μlのdATP、dGTP、dCTP、dTTP(2mM)、およびプロプライマー(10μM)0.4μlをバッチに添加した。DNA増幅は、以下の条件下で35サイクル:94℃30秒、69℃30秒、および72℃1分、エッペンドルフ(Eppendorf)のグラジエントサーモライクラー(gradient thermocycler)において行った。最初の変性は95℃で2分間行い、最後の伸長は72℃で10分間行った。
ゲル電気泳動分離の後、10個の子宮筋層組織および10個の子宮内膜組織ならびに子宮内膜癌細胞株を用いたRT-PCRによって、RAGE転写物の予想された産物の長さに対応する明瞭で特異的なバンド(サイズ556bp)が示された。さらに、異なる強度の3つのさらなるバンドを検出することができた。これらのバンドは、クローニングおよび配列決定後に、RAGE特異的であることが判明した(実施例6)。
Claims (19)
- 子宮内膜疾患を治療および/もしくは予防するための医薬品を開発および/もしくは生成するための、ならびに/または子宮内膜疾患を診断するための診断薬を開発および/もしくは生成するための標的分子としての、HMGBおよび/またはHMGBをコードする核酸および/または特に天然のHMGB相互作用パートナーおよび/またはそれをコードする核酸の使用。
- 避妊薬である医薬品を開発および/または生成するための標的分子としての、HMGB、HMGBをコードする核酸、または特に天然の相互作用パートナー、および/またはそれをコードする核酸の使用。
- 医薬品が、抗体、ペプチド、アンチカリン、小分子、アンチセンス分子、アプタマー、スピゲルマー、およびRNAi分子を含む群より選択される薬剤を含むことを特徴とする、請求項1または2記載の使用。
- 薬剤が、HMGBまたは特に天然のHMGB相互作用パートナーと相互作用することを特徴とする、請求項3記載の使用。
- 薬剤が、HMGBをコードする核酸および/または特に天然のHMGB相互作用パートナーをコードする核酸、特にHMGBのmRNA、ゲノム核酸、もしくはcDNAと相互作用することを特徴とする、請求項3記載の使用。
- 子宮内膜疾患を治療および/もしくは予防するための医薬品ならびに避妊薬を含む群より選択される医薬品を生成もしくは開発するための、ならびに/または子宮内膜疾患を診断するための診断薬を生成もしくは開発するための、HMGBまたは特に天然のHMGB相互作用パートナーと相互作用するポリペプチドの使用。
- ポリペプチドが、HMGBに対する抗体およびHMGB結合ポリペプチドを含む群より選択されることを特徴とする、請求項6記載の使用。
- 子宮内膜疾患を治療および/もしくは予防するための医薬品ならびに避妊薬を含む群より選択される医薬品を生成もしくは開発するための、ならびに/または子宮内膜疾患を診断するための診断薬を生成もしくは開発するための、HMGBまたは特に天然のHMGB相互作用パートナーと相互作用する核酸の使用。
- 核酸が、アプタマーおよびスピゲルマーを含む群より選択されることを特徴とする、請求項8記載の使用。
- 子宮内膜疾患を治療および/もしくは予防するための医薬品ならびに避妊薬を含む群より選択される医薬品を生成もしくは開発するための、ならびに/または子宮内膜疾患を診断するための診断薬を生成もしくは開発するための、HMGBをコードする核酸または特に天然のHMGB相互作用パートナーをコードする核酸と相互作用する核酸の使用。
- 相互作用する核酸が、アンチセンスオリゴヌクレオチド、リボザイム、またはRNAiであることを特徴とする、請求項10記載の使用。
- HMGBをコードする核酸または特に天然のHMGB相互作用パートナーをコードする核酸が、関係するcDNAまたはmRNAであることを特徴とする、請求項10または11記載の使用。
- 子宮内膜疾患が、子宮内膜症、子宮内膜ポリープ、子宮内膜増殖症、および子宮内膜癌を含む群より選択されることを特徴とする、請求項1から12のいずれか一項記載の使用。
- HMGBが、HMGB1、HMGB2、HMGB3、およびSP100-HMGを含む群より選択されることを特徴とする、請求項1から13のいずれか一項記載の使用。
- HMGB相互作用パートナー、特にHMGB1相互作用パートナーがRAGEであることを特徴とする、請求項1から14のいずれか一項記載の使用。
- 子宮内膜疾患を治療および/もしくは予防するための医薬品を開発および/もしくは生成するための、ならびに/または子宮内膜疾患を診断するための診断薬を開発および/もしくは生成するための、RAGEまたはその誘導体の使用。
- RAGE誘導体が、sRAGEまたは配列番号:4、5、もしくは6記載の核酸の翻訳産物であることを特徴とする、請求項16記載の使用。
- HMGB、HMGBをコードする核酸、特に天然のHMGB相互作用パートナー、および/またはそれをコードする核酸と相互作用するポリペプチド、HMGBまたは特に天然のHMGB相互作用パートナーと相互作用する核酸、ならびにHMGBまたは特に天然のHMGB相互作用パートナーをコードする1つまたは複数の核酸と相互作用する核酸を含む群より選択される、少なくとも1つの薬剤、ならびに少なくとも1つの薬学的に許容される担体を含む、特に子宮内膜疾患の治療および/もしくは予防ならびに/または避妊のための、薬学的組成物。
- HMGB、HMGBをコードする核酸、特に天然のHMGB相互作用パートナー、もしくはそれをコードする核酸と相互作用するポリペプチド、HMGB、HMGBをコードする核酸、特に天然のHMGB相互作用パートナー、もしくはそれをコードする核酸と相互作用する核酸、ならびに/またはHMGBをコードする核酸および/もしくは特に天然のHMGB相互作用パートナーをコードする核酸と相互作用する核酸を含む、子宮内膜の状態を特徴付けるための、特に妊娠または周期の妨害の存在を確かめるためのキット。
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