JP2005511655A - 勃起障害の治療のためのアルカノイルｌ−カルニチンの使用 - Google Patents

Abstract

勃起障害の治療用薬物の調製のためのアルカノイルＬ−カルニチンの使用が記載される。

Description

本発明は、勃起障害の治療のためのアルカノイルＬ−カルニチンの使用に関する。

勃起障害（ＥＤ）は、性交に十分な時間、陰茎の勃起を達成または維持することが持続的に不可能であることによって特徴づけられる症候群である。
現在の知見によると、勃起に必要な海綿体の平滑筋弛緩は、非アドレナリン作動性、非コリン作動性機構により、一酸化窒素（ＯＮ）により媒介され、プロスタグランジン（ＰＧ）が関与していることが示されている（Medicina Pratica、2000; 12-16）。

海綿体の平滑筋弛緩および陰茎の勃起は、血管収縮因子と血管拡張因子の効果の間の微妙な平衡に依存する。
陰茎を勃起させるには、海綿体の平滑筋弛緩が規定の最低レベルを超えることが必要である［Cardiovasc. Drugs Ther. 1991; 5 Supp (1): 77-83］。
ＥＤを患う患者における基本的な欠陥は、おそらく病因とは関係なく、海綿体平滑筋の収縮と弛緩能力の間の不均衡であることが示されている。

海綿体平滑筋の基底緊張度が高すぎると、最大弛緩レベルは正常な勃起に十分な血流を可能にするには不十分であろう。
平滑筋弛緩の最低レベルが達成または維持されなければ、空洞内血圧とそれに起因する静脈の圧迫による静脈流出に対する耐性が正常な勃起を起こすには不十分となる。

真性糖尿病を患う患者では、自律神経障害の発症が、勃起過程におけるコリン作動性活性化の欠損の主な原因であり、同時にＯＮおよびプロスタグランジン放出が減少し、さらに、ノルアドレナリン作動性神経終末の機能が減退し、これによって、血管作動性腸ペプチド（ＶＩＰ）などの血管拡張性神経伝達物質レベルが低下する。
実際、コリン作動性の活性化の応答として陰茎の組織空洞の内皮によって行われる一酸化窒素（ＯＮ）およびプロスタグランジン（ＰＧＩ_２）の放出を導く性的興奮に関連する自律神経の活性化の役割が認識されている（Fed. Proc. 1982; 41、2858-62）。

ＯＮとＰＧはセカンドメッセンジャーであるｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）を活性化し、これは空洞組織の小柱における平滑筋の弛緩作用を媒介し、これによって血流が洞を満たし、陰茎が腫脹する。
（α_１）アドレナリン作動性神経終末を介するアドレナリン活性の効果の下では全く逆のことが起こる。

特に真性糖尿病におけるＥＤの研究においては内皮機能障害が海綿体の小柱平滑筋の「弛緩」の低下の原因であるということが確かめられており、この弛緩は正常条件においてはＯＮによって媒介され、内皮機能障害は器質性勃起機能不全の基礎である。
２型真性糖尿病を患う患者の約９０％がＥＤを示すことが確かめられている［Diabetologia 2001、Oct. 44、(10)、1296-1301］。

アルカノイルＬ−カルニチンの使用については以前から知られている。
米国特許第５８１１４５７号には、慢性閉塞性動脈症の治療のためのプロピオニルＬ−カルニチンの使用が記載されている。
米国特許第６０６３８２０号には、真性糖尿病を患う患者のための治療的栄養組成物の調製のためのアルカノイルＬ−カルニチンの使用が記載されている。
国際特許出願第ＷＯ９９／０６０３９号には、脂質代謝の変化および過剰な血小板凝集に起因する症状の予防および治療に有用な長鎖脂肪族アルコールと組み合わせたＬ−カルニチンまたはアルカノイルＬ−カルニチンの使用が記載されている。

さらにアルカノイルＬ−カルニチンの治療用途での使用を開示する特許及び文献が存在するが、これらはいずれも、アルカノイルＬ−カルニチンの、単独または他の化合物と組み合わせての、勃起障害の治療のための使用を開示も示唆もしていない。

勃起障害の治療に有用な化合物は既に知られている。例えば、Int. Urol. Nephrol 2001; 32 (3)、403-7には、勃起障害の治療のためのシルデナフィルの使用について記載されている。
Diabetologia 2001、Oct. 44、(10)、1296-1301には、２型真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療のためのシルデナフィルの使用について記載されている。

２００１年１１月６日のSalute Europaには、勃起障害の治療のために舌下のアポモルフィン（apomorfine）を用いるイタリアおよびヨーロッパでの臨床試験に関する最初のデータ（British Journal of Urologyにおいて公表された）が提示されている。
さらに勃起障害の治療に有用な化合物の使用について記載する文献が存在するが、それらはいずれも該障害の治療のための、アルカノイルＬ−カルニチンと組み合わせたかかる化合物の使用について開示も示唆もしていない。

ＥＤの治療に有用な既知の化合物には問題点がある。
例えば、Eur. Urol. 2001 Aug; 40 (2) : 176-80においては、シルデナフィルによる治療にすべての患者が応答するわけではないことが報告されている。
Diabetologia 2001 Oct; 44 (10) : 1296-301においては、シルデナフィルによる治療にすべての糖尿病患者が応答するわけではないことが報告されている。

２００１年１１月６日のSalute Europaにおいては、アポモルフィンで治療したＥＤを患う患者のすべてがこの治療に応答するわけではないことが報告されている。
Hosp. Med. 1998 Oct; 59 (10): 777 および Br. J. Urol. 1996 Oct; 78(4): 628-31においてはそれぞれ、空洞内へのプロスタグランジンＥ１とパパベリンの投与が行われたことが報告されているが、この投与方法はいかに問題点を有するものであるかということは周知である。

それゆえ勃起障害の治療に有用であって、既知の薬物の問題点を有さない新薬に対する要求が非常に高まっている。

このたび、アルカノイルＬ−カルニチン（ここでアルカノイル基は、直鎖状または分枝状であり、炭素原子数２−６である）またはその医薬上許容される塩が勃起障害の治療薬として有用であることが判明した。

アルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩とは、望ましくない毒性または副作用を引き起こさない酸とのあらゆるその塩を意味する。
かかる酸は薬学および医薬分野の専門家に周知である。

アルカノイルＬ−カルニチンの医薬上許容される塩の例としては、これらに限定されるものではないが、以下のものが挙げられる：塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸マレイン酸塩、ムケート（mucate）、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、酒石酸マグネシウム塩、２−アミノエタンスルホン酸塩、２−アミノエタンスルホン酸マグネシウム塩、コリン酒石酸塩、およびトリクロロ酢酸塩。

アルカノイルＬ−カルニチンの例としてはこれらに限定されないが以下のものが挙げられる：アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリルＬ−カルニチン。

アルカノイルＬ−カルニチンであるプロピオニルＬ−カルニチンの使用に関する予備実験データによると、該化合物が、以前にシルデナフィルによって治療されていない糖尿病または非糖尿病患者において、勃起障害の治療に有用であることが示された。

それゆえ本発明の目的は、アルカノイルＬ−カルニチンまたはその医薬上許容される塩の、勃起障害の治療薬の調製のための使用である。
本発明のさらなる目的は、真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療薬の調製のためのアルカノイルＬ−カルニチンの使用である。
両者においてプロピオニルＬ−カルニチンが好ましい。

医薬分野においては、ＥＤの治療薬のうち特定の物は、かかる治療薬を必要とする特定の群の患者においては（単独で使用した場合）活性を示さないが、それらを組み合わせて使用した場合に活性になることがあるということが知られている（Br. J. Urol 1996 May; 77(5): 736-9）。

以下の実験データは、本発明による化合物がＥＤの治療に有用な別の薬剤と組み合わせての使用に好適であることを示す。
本発明によると、「有用な薬剤」とは、ＥＤの治療に有用なあらゆる薬剤を意味する。

それゆえ本発明の目的は、アルカノイルＬ−カルニチンと勃起障害の治療に有用な１または複数の薬剤との組み合わせである。

本発明のさらなる目的は、活性成分として１または複数の該有用な薬剤と組み合わせてアルカノイルＬ−カルニチンを含有し、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含有する医薬組成物である。
該有用な薬剤の例としては、これらに限定されないが、シルデナフィル、アポモルフィン、プロスタグランジンＥ１、フェントラミン(pentolamine)またはパパベリンが挙げられる。

本発明のさらなる目的は、勃起障害の治療薬の調製のための、１または複数の該有用な薬剤と組み合わせての、アルカノイルＬ−カルニチンまたは医薬上許容されるその塩の使用である。

本発明のさらなる目的は、真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療薬の調製のための、１または複数の該有用な薬剤と組み合わせての、アルカノイルＬ−カルニチンの使用である。

本発明のさらなる目的は、該有用な薬剤による治療に応答しない患者のための勃起障害の治療薬の調製のための、１または複数の該有用な薬剤と組み合わせての、アルカノイルＬ−カルニチンの使用である。

本発明のさらなる目的は、該有用な薬剤による治療に応答しない真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療薬の調製のための、１または複数の該有用な薬剤と組み合わせての、アルカノイルＬ−カルニチンの使用である。

これらのさらなる本発明の態様においても、プロピオニルＬ−カルニチンが好ましい。

アルカノイルＬ−カルニチンと上記の有用な薬剤は同時投与、逐次投与または個別投与用に調製すればよい。

１日投与用量は、一次診療医の判断により、患者の体重、年齢および全身症状に依存するが、一般にアルカノイルＬ−カルニチンを０．５から４ｇ／日、または化学量論的に等量のその医薬上許容される塩の１つを投与することが推奨される。１−２ｇ／日が好ましい。
実質的に毒性がないことを考慮してアルカノイルＬ−カルニチンをより高用量投与してもよい。

２つの活性成分の投与計画も一次診療医の判断、患者の体重、年齢および全身症状に依存し、一般にアルカノイルＬ−カルニチンを毎日、組み合わせて用いる有用な薬剤を週に２回投与することが推奨される。
以下の実施例によって本発明を詳細に説明する。

この試験は、シルデナフィルのみによる治療に応答しなかったＥＤを患う２４名の糖尿病患者について行った。
２ｇ／日（１ｇの錠剤を１日２回）のプロピオニルＬ−カルニチンを患者に毎日経口投与し、５０ｍｇのシルデナフィルを週に２回経口投与した。
治療開始から３ヶ月および６ヶ月目に、ダイナミック・カラー・ドップラー超音波検査を用いて検査を行ったところ、これらの検査は動脈血流の改善を示し、これと同時に治療した患者の６０％においてＩＩＥＦ（Urology 1997 Jun;49(6):822-30）による評価にて満足な臨床応答が得られた。

この試験は、シルデナフィルのみによる治療に応答しなかったＥＤを患う３０名の糖尿病患者について行った。
２ｇ／日（１ｇの錠剤を１日２回）のプロピオニルＬ−カルニチンを患者に毎日経口投与し、５０ｍｇのシルデナフィルを週に２回経口投与した。
治療開始から３ヶ月および６ヶ月目に、ダイナミック・カラー・ドップラー超音波検査を用いて検査を行ったところ、これらの検査は動脈血流の改善を示し、これと同時に治療した患者の６０％においてＩＩＥＦによる評価にて満足な臨床応答が得られた。

Claims (13)

1. 勃起障害の治療薬の調製のための、アルカノイルＬ−カルニチン（ここで、アルカノイル基は、直鎖状または分枝状であり、炭素原子数２−６である）またはその医薬上許容される塩の使用。
2. 真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療のための、請求項１に記載の使用。
3. アルカノイルが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリルおよびイソバレリルからなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用。
4. 医薬上許容される塩が、塩化物、臭化物、オロチン酸塩、酸アスパラギン酸塩、酸クエン酸塩、クエン酸マグネシウム塩、酸リン酸塩、フマル酸塩および酸フマル酸塩、フマル酸マグネシウム塩、乳酸塩、マレイン酸塩、酸マレイン酸塩、ムケート、酸シュウ酸塩、パモ酸塩、酸パモ酸塩、酸硫酸塩、グルコースリン酸塩、酒石酸塩、酸酒石酸塩、酒石酸マグネシウム塩、２−アミノエタンスルホン酸塩、２−アミノエタンスルホン酸マグネシウム塩、コリン酒石酸塩およびトリクロロ酢酸塩からなる群から選択される、請求項１または２に記載の使用。
5. アルカノイルＬ−カルニチン（ここでアルカノイル基は、直鎖状または分枝状であり、炭素原子数２−６である）またはその医薬上許容される塩と、１または複数の勃起障害の治療に有用な薬剤との組み合わせ。
6. 該有用な薬剤が、シルデナフィル、アポモルフィン、プロスタグランジンＥ１、フェントラミンおよびパパベリンからなる群から選択される、請求項５に記載の組み合わせ。
7. 活性成分として請求項５または６に記載の組み合わせを含有し、少なくとも１つの医薬上許容される賦形剤および／または希釈剤を含む医薬組成物。
8. 勃起障害の治療薬の調製のための、請求項５または６に記載の組み合わせの使用。
9. 真性糖尿病を患う患者における勃起障害の治療薬の調製のための、請求項５または６に記載の組み合わせの使用。
10. 該有用な薬剤による治療に応答しない患者における勃起障害の治療薬の調製のための、請求項５または６に記載の組み合わせの使用。
11. 該有用な薬剤による治療に応答しない糖尿病患者における勃起障害の治療薬の調製のための、請求項５または６に記載の組み合わせの使用。
12. 該有用な薬剤が、シルデナフィル、アポモルフィン、プロスタグランジンＥ１、フェントラミンおよびパパベリンからなる群から選択される、請求項８から１１のいずれかに記載の使用。
13. アルカノイルＬ−カルニチンがプロピオニルＬ−カルニチンである、請求項１から４および８から１２のいずれかに記載の使用。