JP2005511516A5

JP2005511516A5 -

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Publication number: JP2005511516A5
Application number: JP2003530678A
Authority: JP
Filing date: 2002-09-16
Publication date: 2005-12-22

Claims

式I：

［式中、
破線は任意の二重結合を示し；
XはCR¹ または Nであり、ここでR¹はハロゲン、H、またはCH₃であり；
ZはO、S、またはNHであり;
MはN、C、またはCR²であり、
MがNである場合は、A環は芳香環ではなく；
MがCである場合には、A環は芳香環であり；
MがCR²である場合にはR²はHまたはY(CH₂)_nR⁶であってA環は芳香環でなく;
YはOまたはCH₂であり；
nが0から6の場合には、R⁶はH、アルキル、またはCF₃であり；
nが2から5の場合には、R⁶はH、アルキル、CF₃、SO₂NHR²³、NHSO₂R²³、またはNR²³R²⁴であり、
ここでR²³はアルキル、場合により置換されたアリール、場合により置換されたヘテロアリールであるか、
またはR²⁴と結合して3〜7原子の環を形成し；および
R²⁴はH、アルキル、シクロアルキルであるか、またはR²³と結合して3〜7原子の環を形成し；
GはCO₂R⁷、SO₃R⁷、PO₃R⁷、CONHOH、または

（式中、破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO₂R⁷、SO₃R⁷、PO₃R⁷、CONHOHであるか、またはJはR⁸とチアゾリジンジオン環を形成し；
R⁷はHまたはアルキルであり；
R⁸およびR⁹は独立にH、ハロゲン、アルキル、またはCF₃であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であり、
QはCR⁴、CR⁴R⁵、O、NR¹⁰、もしくはSであり、ここでR⁴とR⁵は独立にHもしくはアルキルであるが、QがCR⁴である場合は、A環は芳香環であり；
R¹⁰はアルキル、COR¹¹、CONHR¹¹、CO₂R¹¹、CONR¹¹R¹²、SO₂R¹¹、アリール、またはシクロアルキルであり；
R¹¹とR¹²は独立にアルキルまたはシクロアルキルであり；
R³は

（式中、
DはCR¹³R¹⁴、O、S、NR¹⁵、CHOH、CO、SO、SO₂であり、ここでR¹³およびR¹⁴は独立にH、アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR¹⁵はH、アルキル、またはシクロアルキルであり;
R¹⁶とR¹⁷は独立にH、C_1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R¹⁸はH、OR⁶、ハロゲン、CF₃、アルケニル、SR¹⁶、C_1-4アルキル、CO₂R¹⁶、COR¹¹、またはNR¹⁶R¹⁷であり、ここでR¹⁶とR¹⁷は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R²⁵はHまたはアルキルである）であるか、
またはR³は

（式中、R¹⁸は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R³は

（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている二重結合が存在してもよく；
R¹⁹の各々は独立にHまたはアルキルであり；
yとzは上記で定義したとおりである）であるか、
または、R³は

（式中、R¹⁸ は各々独立に上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R¹⁶)₃もしくはN-(R¹⁶)₂であり、M3がN-(R¹⁶)₂である場合には、R¹⁶はR¹⁸ と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］
の化合物、またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
R⁴もしくはR⁵のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-5 アルキルであり；
R⁶がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-6アルキルであり；
R⁷がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-5アルキルであり;
R⁸もしくはR⁹のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-3アルキルであり；
R¹⁰がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-6アルキルであり;
R¹¹もしくはR¹²のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-5アルキルであり;
R¹³もしくはR¹⁴ のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-3アルキルであり；
R¹⁵がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-4アルキルであり;
R¹⁶もしくはR¹⁷のいずれかまたはその双方がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-4アルキルであり；
R¹⁸がアルケニルである場合には、該アルケニルはC_1-4アルケニルであり；
R¹⁸がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-4アルキルであり；
R¹⁹がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-4アルキルであり；
R²³がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-6アルキルであり；
R²⁴がアルキルである場合には、該アルキルはC_1-7アルキルである、
請求項１記載の化合物。
XがCである、請求項１に記載の化合物。
ZがOである、請求項１に記載の化合物。
QがCである、請求項１に記載の化合物。
MがCである、請求項１に記載の化合物。
R¹、R²、R⁴、およびR⁵がHである、請求項１に記載の化合物。
Gは

であり；
JはCO₂Hであり；
yとzはそれぞれ1であり；
R⁸とR⁹はHであり；
オレフィンの幾何学的配置はトランスである、
請求項１記載の化合物。
R³は

であり；
DはCR¹³R¹⁴であり；
R¹³、R¹⁴、R¹⁶、R¹⁷はそれぞれがメチルであり；
R¹⁸はHである、
請求項１記載の化合物。
(2E)-3[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3,5,5,8,8-ペンタメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-3-プロポキシ-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[6-メチル-4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ[2,3-c]ピリジン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチエン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-[4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1,3-ベンゾキサゾール-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-(4-{[(2,6,6-トリメチルシクロヘキセン-1-イル)メチル]アミノ}ベンゾフラン-2-イル)-2-プロペン酸；
(2E)-3[4-(4-イソプロポキシ-1-ナフタレニル)テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[4-ジメチルアミノ)-3-エチルフェニル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(E)-2-(2,6,6-トリメチル-1-シクロヘキセン-1-イル)エテニル]-1-ベンゾフラン-2-イル}-2-プロペン酸；
4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-カルボン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,4-チアゾリジンジオン)；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾチアフェン]-2-プロピオン酸；
[4-(5,5,8,8,-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン]-2-(2,3(cis)プロペン酸；
(2E)-3-{4-[7-ジメチルアミノ)-1-メチル-2,3-ジヒドロ-1H-インドール-5-イル]-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル}プロパ-2-エン酸；
(2E)-3-[4-ブチル-4-(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロナフタレン-2-イル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1-ベンゾフラン-2-イル]プロパ-2-エン酸；ならびに
これらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、からなる群から選択される、請求項１記載の化合物。
式II：

［式中、
XはCR¹ または Nであり、ここでR¹はハロゲン、H、またはCH₃であり；
ZはO、S、またはNHであり；
GはCO₂R⁷、SO₃R⁷、PO₃R⁷、CONHOH、または、

（式中、
破線は任意の二重結合を示し；
JはCHO、CO₂R⁷、SO₃R⁷、PO₃R⁷、CONHOHであるか、またはJはR⁸とチアゾリジンジオン環を形成し；
R⁷はHまたはC_1-5アルキルであり；
R⁸およびR⁹は独立にH、ハロゲン、C_1-3アルキル、またはCF₃であり；
yとzはそれぞれ0、1、または2である）であるか、
R³は、

（式中、
DはCR¹³R¹⁴、O、S、NR¹⁵、CHOH、CO、SO、SO₂であり、ここでR¹³およびR¹⁴は独立にH、C_1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR¹⁵はH、C_1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R¹⁶とR¹⁷は独立にH、C_1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R¹⁸はH、OR⁶、ハロゲン、CF₃、アルケニル、SR¹⁶、C_1-4アルキル、CO₂R¹⁶、COR¹¹、またはNR¹⁶R¹⁷であり、ここでR¹⁶とR¹⁷は上記で定義したとおりであり；
mは0または1であり；
R¹¹はC_1-5アルキルもしくはシクロアルキルである）であるか、または、R³は

（式中、R¹⁸は上記で定義したとおりである）であるか、
または、R³は、

（式中、
M2はCまたはNであるが、M2がCである場合にのみ破線で示されている二重結合が存在してもよく；
R¹⁹はHもしくはC_1-4アルキルである）であるか、
または、R³は、

（式中、R¹⁸ は上記で定義したとおりであり；および
M3はC-(R¹⁶)₃もしくはN-(R¹⁶)₂であり、
M3がN-(R¹⁶)₂である場合には、R¹⁶はR¹⁸ と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい）であり；
R²⁰はHもしくはC_1-4アルキルであり;
R²¹はH、OR⁶であり、ここでR⁶は式Iで定義したとおりであるか、またはR²²と結合してカルボニルを形成してもよく；および
R²²はHであるか、またはR²¹と結合してカルボニルを形成してもよい］
の化合物またはその塩、溶媒和物、もしくは生理学的に機能性の誘導体。
XがCである、請求項１１に記載の化合物。
R¹がHである、請求項１１に記載の化合物。
ZがOである、請求項１１に記載の化合物。
R²⁰が-CH₃である、請求項１１に記載の化合物。
R²¹およびR²²がそれぞれHである、請求項１１に記載の化合物。
Gは

であり；
JはCO₂Hであり；
R⁸とR⁹はHであり；
yとzはそれぞれ1であり；および
オレフィンの幾何学的配置はトランスである、
請求項１１記載の化合物。
R³は

であり；
DはCR¹³R¹⁴であり；
R¹³、R¹⁴、R¹⁶、およびR¹⁷はそれぞれがメチルであり；および
R¹⁸はHである、
請求項１１記載の化合物。
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-チエニル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{4-[(3-メトキシ-5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；
(2E)-3-{5-メチル-4-[(5,5,8,8-テトラメチル-5,6,7,8-テトラヒドロ-2-ナフタレニル)メチル]-2-フリル}-2-プロペン酸；ならびに
それらの塩、溶媒和物、および生理学的に機能性の誘導体、
からなる群から選択される、請求項１１記載の化合物。
請求項１から１９のいずれかに記載の化合物；および
1種以上の薬学上許容される担体、
を含んでなる医薬組成物。
活性のある治療用物質として使用するための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
レチノイド療法に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
糖尿病の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
肥満症の治療または予防に用いるための、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
レチノイド療法に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
糖尿病の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
肥満症の治療または予防に用いるための医薬品の製造における、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物の使用。
あらゆる実施例に関連して実質的に前述したとおりのものである、請求項１から１９のいずれかに記載の化合物。
レチノイドを製造する方法であって：
a)式III、式IV、式IIIとIVの組み合わせ、または式XVIIの化合物を、式V、VI、またはVIIの化合物のうちの一種と反応させ：

［式中、
XはCR¹ または Nであり、ここでR¹はハロゲン、H、またはCH₃であり；
ZはO、S、またはNHであり;
QはCR⁴、CR⁴R⁵、O、NR¹⁰、もしくはSであり、ここでR⁴とR⁵は独立にHもしくはC_1-5アルキルであるが、QがCR⁴である場合は、A環は芳香環であり；
R¹⁰はC_1-6アルキル、COR¹¹、CONHR¹¹、CO₂R¹¹、CONR¹¹R¹²、SO₂R¹¹、アリール、またはシクロアルキルであり；
R¹¹とR¹²は独立にC_1-5アルキルまたはシクロアルキルであり；
EはBrまたはIであり；
DはCR¹³R¹⁴、O、S、NR¹⁵、CHOH、CO、SO、SO₂であり、ここでR¹³およびR¹⁴は独立にH、C_1-3アルキル、またはシクロアルキルであり；ここでR¹⁵はH、C_1-4アルキル、またはシクロアルキルであり;
R¹⁶とR¹⁷は独立にH、C_1-4アルキル、シクロアルキル、または一緒に3〜7原子の炭素環を形成し；
R¹⁸はH、OR⁶、ハロゲン、CF₃、アルケニル、SR¹⁶、C_1-4アルキル、CO₂R¹⁶、COR¹¹、またはNR¹⁶R¹⁷であり、ここでR¹⁶とR¹⁷は上記で定義したとおりであり；
R¹⁹はHまたはアルキルであり；
mは0または1であり；および
M3はC-(R¹⁶)₃もしくはN-(R¹⁶)₂であり、M3がN-(R¹⁶)₂である場合には、R¹⁶はR¹⁸ と結合して5員もしくは6員の環を形成してもよい］；
b)ステップa)の生成物からグリニャール反応または金属ハロゲン交換反応で有機金属種を作成し；
c)ステップb)で作成した有機金属種を縮合し；
d)ステップc)で作成した縮合生成物を還元または酸化し；
e)ステップd)の生成物を有機リチウムで脱プロトン化し；
f)ステップe)で作成した脱プロトン化生成物をホルミル化し；
g)そのホルミル化生成物を、安定化したWittig試薬で処理した後、水性塩基性加水分解を行ってレチノイド受容体に対する活性を有する化合物を形成させる、
ことを含む該方法。