JP2005508921A - 金属イオンをローディングするリポソーム - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬物と他の物質とをリポソームに封入することに関する。
リポソームは、内部に区画を封入している一つまたはそれ以上の脂質二重層からなる顕微鏡的粒子である。リポソームは、多層小胞、多小胞リポソーム、単層小胞および巨大リポソームに分類することができる。多層リポソーム(多層小胞または「MLV」としても知られる)は、それぞれのリポソーム粒子内に多数の同心円の二重層を含み、「タマネギの層」に似ている。多小胞リポソームは、多数の同心円でない水溶性小室を封入する脂質膜からなる。単一の内部水溶性区画を含むリポソームには、小単層小胞(SUV)および大単層小胞(LUV)が含まれる。LUVおよびSUVはそれぞれ、大きさが約50〜500 nmおよび約20〜50 nmの範囲である。巨大リポソームは典型的に大きさが5000 nm〜50,000 nmの範囲であり、インビトロで脂質二重層の機械化学的および相互作用特徴を研究するために主に用いられている(Needhamら、Colloids and Surfaces B:Biointerfaces(2000)18:183〜195)。
本発明は、リポソームにイオノフォアが存在しない状態で行われた金属に基づく技法を用いたリポソームローディング効率および保持特性が、意外にも、用いる金属およびリポソームの脂質構成に依存するという発見に基づいている。脂質の構成と金属の組成を選択することによって、選択された物質の所望のローディングまたはリポソームからの放出が得られるように、ローディングまたは保持特性を調整することができる。さらに、金属イオン封入リポソームを調製するために用いられる溶液からの金属の望ましくない沈殿は、金属適合性の溶液を用いることによって回避される可能性があり、ローディングも同様に、そのようなリポソームを含む外部溶液からの金属イオンを厳密に除去するかまたは錯体形成によって増強される可能性がある。
(i)封入された遷移金属イオンを含むリポソームを調製する段階、および
(ii)物質がリポソームに封入されるように、該リポソームの外部溶液に物質を加える段階。
(i)金属イオンと金属適合性の溶液とを含む封入媒体を有するリポソームを調製する段階;
(ii)物質がリポソームに封入されるように該リポソームの外部溶液に物質を加える段階。
(i)(a)リポソームが低コレステロールリポソームであることを条件とする、一つまたはそれ以上の小胞形成脂質、
(b)金属適合性溶液における封入された金属
を含む、リポソームを調製する段階;
(ii)物質がリポソームに封入されるように、活性物質を外部溶液に加える段階。
(i)リポソームが膜内外のpH勾配を有しない、外部溶液において本発明のリポソームを提供する段階;
(ii)物質がリポソームに封入されるように、外部溶液に物質を加える段階。
(a)上記の第一のリポソーム組成物を提供する段階;
(b)組成物のリポソームに物質のローディングを提供するために十分な時間(a)の組成物の外部溶液に選択物質を加える段階;
(c)上記の第二のリポソーム組成物を提供する段階;
(d)組成物のリポソームに物質のローディングを提供するために十分な時間(c)の組成物の外部溶液に選択された物質を加える段階;
(e)(b)で得られた組成物のリポソームに関して、ローディングされたまたは保持された物質量を、(d)で得られた組成物のリポソームと比較する段階;および
(f)好ましいローディングまたは保持を有する(b)または(d)で得られたリポソーム組成物を選択、提供、または調製する段階。
この場合、(a)および(c)のリポソーム組成物は、(i)内部溶液に存在する金属イオン;(ii)リポソーム組成物のリポソームにおける脂質;(iii)物質のローディングを提供するために十分な時間および/または温度条件;ならびに(iv)内部溶液に存在する金属イオンの濃度のうち、一つまたはそれ以上が異なる。
リポソームの調製
本明細書において用いられる「リポソーム」という用語は、水相を封入する一つまたはそれ以上の同心円に並んだ脂質二重層を含む小胞を意味する。そのような小胞を形成するためには、二重層構造を形成することができる、または二重層構造に組み入れられうる両親媒性脂質である「小胞形成脂質」が存在する必要がある。後者の用語には、それ自身またはもう一つの脂質もしくは複数の脂質と組み合わせた場合に二重層を形成することができる脂質が含まれる。両親媒性脂質は、その疎水性部分が膜二重層の内部の疎水性領域に接触して、その極性の頭部部分が膜の外側の極性表面の方向を向いている脂質二重層に組み入れられる。親水性は、ヒドロキシル、ホスファート、カルボキシル、スルファート、アミノ、またはスルフヒドリル基のような官能基が存在することによって生じる。疎水性は、脂肪族炭化水素基の長鎖が存在することによって生じる。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(CH)w(C)x(OH)y(CH3)zであって、
炭素数(v+w+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、OH基の数は1〜3個である(y=1〜3)。例えば、DPPG。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(C)x(CO)y(CH3)zであって、
炭素数(v+x+y+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、ケトン基の数は1〜2個である(y=1〜2)。例えば、N-ブチリル-DPPE、N-バレリル-DPPE。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)u(CH)v(C)x(COOH)y(CH3)zであって、
炭素数(u+v+x+y+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、カルボン酸基の数は1〜2個である(y=1〜2)。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR
式中、Rは-(CH2)v(C)x(COO)y(CH3)zであって、
炭素数(v+x+y+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、エステル基の数は1〜2個である(y=1〜2)。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(C)x(O)y(CH3)zであって、
炭素数(v+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、エーテル基の数は1〜2個である(y=1〜2)。
一級アミン:
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(C)w(CH)x(NH3)y(CH3)zであって、
炭素数(v+w+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、アミノ基の数は1〜2個である(y=1〜2)。
二級アミン:
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(C)w(CH)x(NH2)y(CH3)zであって、
炭素数(v+w+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、アミン基の数は1〜2個である(y=1〜2)。
三級アミン:
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)v(CH)w(C)x(N)y(CH3)zであって、
炭素数(v+w+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、アミン基の数は1個である(y=1)。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)u(CH)v(C)w(COOH)x(CO)y(CH3)zであって、
炭素数(u+v+w+x+y+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、カルボン酸基の数は1〜2個(x=1〜2)、
ケトン基の数は1〜2個(y=1〜2)。例えば、N-スクシニル-DPPE、N-グルタリル-DPPE。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHR、
式中、Rは-(CH2)s(CH)t(C)u(COOH)v(CO)x(OH)y(CH3)zであって、
炭素数(s+t+u+v+x+z)は、2〜6個、最も好ましくは3〜5個であり、カルボン酸基の数は1〜2個(v=1〜2)、
ケトン基の数は1〜2個(x=1〜2)。
ヒドロキシル基の数は1〜2個(y=1〜2)である。例えば、N-タータリル-DPPE。
P-R、POR、またはPO(CH2)2NHRであって、式中、Rは、アルコール基1〜5個または1〜6個(シクリトール)をそれぞれ含む5員環または6員環である(例えば、ホスファチジルイノシトール)。
本発明の実施において用いてもよい単糖類には、アラビノース、フコース、ガラクトース、グルコース、リキソース、リボース、およびキシロースが含まれる。二糖類には、ショ糖、乳糖、トレハロース、セロビオース、ゲンチオビオース、およびマルトースが含まれる。リポソームの循環中の寿命を増加させる目的の場合、細胞受容体に結合しない単糖類および二糖類(例えば、マンノース)が好ましい。
本発明は、封入された遷移金属を含むリポソームに物質をローディングする方法を提供する。本明細書において、「物質」という用語は、本発明に従うリポソームに封入されうる物質を指す。好ましくは、そのような物質は、インビトロまたはインビボで標的上で作用を発揮することができる「治療物質」であろう。適した活性物質には、例えば、プロドラッグ、診断物質、治療物質、薬剤、薬物、合成有機分子、タンパク質、ペプチド、ビタミン、ステロイド、およびステロイド類似体が含まれる。物質は、少なくとも遷移金属と錯体を形成していない場合、ローディングを得るためにリポソームの膜を横切って透過性でなければならない。
本発明はまた、哺乳類にリポソームを投与する方法、障害(例えば、癌)に罹患している、感受性がある、または罹患が疑われる哺乳類を治療する方法にも関する。治療または投与の方法は、一般的に障害またはその症状を改善するために十分な用量で薬学的組成物を投与することを含むと理解されると思われる。
以下の実施例は説明する目的で示され、本発明の範囲を制限するためのものではない。特に明記していなければ、トリエタノールアミン(TEA)を用いてpHを調節し、図面に示す結果は1回の代表的な例からの値である。
脂質をクロロホルム溶液に溶解した後、窒素ガス流下で真空ポンプ内で乾燥させて溶媒を除去した。特に明記していなければ、微量の放射活性脂質3H-CHEを加えて、製剤プロセスの際の脂質を定量した。得られた脂質の被膜を高真空下に少なくとも2時間置いた。脂質の被膜を表記の溶液において水和させると、多層小胞(MLV)が形成される。得られた調製物を、押し出し装置(リペックスバイオメンブレンズ(Lipex Biomembranes)、バンクーバー、ブリティッシュコロンビア州)によって、積み重ねたポリカーボネートフィルターの中を10回押し出して、大きさの平均値が80〜150 nmであるリポソームを得た。リポソームの構成脂質は全て、モル%で報告する。
薬物ローディングの開始後様々な時点で、少量を採取して、セファデックスG-50スピンカラムの中を通過させて、封入された物質から分離した。溶出液の規定量に対し、トライトンX-100またはN-オクチルβ-D-グルコピラノシド(OGP)を加えて、リポソームを可溶化した。洗浄剤を加えた後、混合物を洗浄剤の曇り点まで加熱して、室温まで冷却してから吸光度または蛍光を測定した。薬物濃度は、標準曲線との比較によって計算した。脂質レベルは、液体シンチレーション計数によって測定した。
金属のローディングはpH勾配の非存在下で起こりうる
pH 7.4に緩衝処理した内部および外部溶液を有する金属含有リポソームを、その薬物ローディング能に関して調べた。これらの試験は、薬物の金属に基づくローディングがpH勾配の存在とは無関係に起こるか否かを調べるために実施した。薬物をリポソームに能動的にローディングするための通常の技術では、しばしば膜内外にpH勾配が存在する必要がある。
受動的に封入された第一の薬物を含む緩衝リポソームへの第二の薬物の金属ローディング
上記の実施例は、リポソームへの一つの薬物の金属によるローディングを記述したが、本技術を用いて、単一のリポソームに二つまたはそれ以上の薬物をローディングすることができる。一つの技術は、まず、リポソームの調製の際に金属と共に少なくとも一つの薬物を受動的に捕獲した後、もう一つの薬物の能動的金属ローディングを行うことを含む。本実施例において、膜内外のpH勾配がなく、このように、本発明のプロセスによって第二の薬物のローディングを確実にするようにリポソームを調製した。
金属イオンの沈殿に及ぼす緩衝液組成の影響
コバルト、ニッケル、マンガン、カドミウム、亜鉛、および銅の溶液は、20 mMヒスチジン溶液中で150 mMおよび300 mMの濃度で調製した。得られた溶液のpHが7.4となるまで、または溶液の外観が曇るまで(10分間の観察期間)、トリエタノールアミン(1.13 g/mL)を滴下して加えた。典型的に1.13 g/mLトリエタノールアミン500 (L未満を加えた。トリエタノールアミンを加えた後、溶液を肉眼的に観察して、金属の沈殿が起こったか否かを決定した。溶液の外観が曇れば、沈殿物が存在することを示したが、溶液が透明であれば、沈殿物がないことを示した。結果を表2に示す。
ppt:トリエタノールアミンを加えた後10分以内に沈殿物の形成が起こったことを表す。
no ppt:トリエタノールアミンをpH 7.4となるように加えた後、10分以内に沈殿物の形成が起こらなかったことを示す。
破線:測定していない。
表記の金属の濃度は、トリエタノールアミンを加える前の濃度である。
金属ローディングはクエン酸塩に基づくローディングとは異なる
MnSO4およびクエン酸塩に基づくローディング技術に従うDPPC/DSPE-PEG2000(モル比95:5)リポソームへのドキソルビシンの蓄積能を比較した。脂質被膜を300 mM MnSO4溶液または300 mMクエン酸塩、pH 3.5によって水和して、押し出し装置の中を55℃で通過させた。得られたリポソームを、MnSO4含有リポソームの場合には、SHE、pH 7.5の緩衝液によって平衡化したセファデックスG-50カラム、クエン酸塩含有リポソームの場合にはHBS、pH 7.5で平衡化したセファデックスG-50カラムを通過させた。緩衝液を交換した後、リポソームをドキソルビシンと混合して、最終的な薬物対脂質重量比約0.1:1、0.2:1または0.3:1を得た。得られた混合物を37℃で80分間インキュベートした。薬物ローディングの程度は、薬物を定量するために480 nmでの吸光度を測定することによって方法に記述したとおりに決定した;脂質レベルは、液体シンチレーション計数によって測定した。
非緩衝金属ローディングは膜内外のpH勾配の崩壊を引き起こす
DMPC/Cholリポソームの膜内外のpH勾配に及ぼすドキソルビシンローディングの影響を、クエン酸塩およびマンガンローディング技術を用いて、薬物のローディング前後のpH勾配を測定することによって比較した。DMPC/Chol(モル比55:45)脂質被膜を300 mMクエン酸緩衝液、pH 3.5、300 mM MnSO4、または300 mM MnCl2によって水和した。得られたMLVに凍結融解5サイクル(液体窒素中で凍結および40℃での融解)を行った後、40℃で押し出しを行った。リポソームの外部溶液を交換するために、試料をセファデックスG-50カラム上で分画した。封入されたクエン酸塩を有するリポソームでは、外部緩衝液をHBSに交換して、封入されたMnSO4およびMnCl2を有するリポソームでは、外部緩衝液SHE、pH 7.5に交換した。緩衝液を交換した後、ドキソルビシンを重量比0.2:1で60℃で加えた。洗浄剤による可溶化後の480 nmでの吸光度を評価して薬物を定量し、脂質レベルは液体シンチレーション計数によって決定した。
pH=log{[H+]内部/[H+]外部}=log{[メチルアミン]内部/[メチルアミン]外部}
ローディング効率は用いた金属イオンに依存する
硫酸マンガンまたは硫酸銅溶液を封入するDSPC/DSPE-PEG2000(モル比95:5)リポソームへのイリノテカンのローディングは、二つの異なる金属のローディング効率を比較するために実施した。
封入されたマンガン、コバルト、およびニッケルを用いたコレステロール不含リポソームへの薬物のローディング
コレステロール不含リポソーム(DSPC/DSPE-PEG2000)へのダウノルビシンの取り込みを、様々なローディング温度でMnSO4、CoCl2、およびNiSO4を用いて調べた。
封入した銅を用いるコレステロール不含リポソームへの薬物のローディング
DSPC/DSPE-PEG2000(モル比95:5)リポソームへのエピルビシンの銅によるローディングも同様に調べた。
コレステロール含有リポソームの金属ローディング
DSPC/Chol(モル比55:45)リポソームへのドキソルビシン、ダウノルビシン、およびトポテカンの取り込みを、銅およびコバルトを封入するように調製したリポソームを用いて調べた。
受動的に封入した薬物を含む非緩衝リポソームへの異なる多数の薬物の金属によるローディング
受動的に封入した薬物を含む様々なリポソームへのダウノルビシンまたはイリノテカンのローディングを多数の条件で調べた。
イオノフォア媒介ローディング技術と組み合わせた金属ローディングによって多数の薬剤の封入が得られる
金属によるローディングをさらなる能動的なローディングメカニズムと組み合わせると、単一のリポソームにドキソルビシンとビンクリスチンの双方を効率的に封入することができる。金属によるドキソルビシンのローディングの後にビンクリスチンのイオノフォア媒介ローディングを下記に詳述する。
イオノフォアの非存在下での二つの薬剤の金属ローディングによって二つの薬物の効率的な封入が起こる
先の実施例は、様々な組成のリポソームへの二つの薬物の封入が起こるように、能動的金属ローディングと組み合わせて受動的またはイオノフォア媒介ローディング技術のいずれかを利用した。以下の実施例は、金属ローディングのみを利用して、単一のリポソームに二つの薬物を能動的にローディングできることを示している。ドキソルビシンとイリノテカンとを下記のようにDSPC/コレステロールリポソームにローディングした。
インビボでの薬物放出速度は金属イオンの性質に依存する
異なる内部ローディング培地がインビボでDSPC/DSPE-PEG2000(モル比95:5)リポソームからのダウノルビシンの放出を制御できるか否かを、150 mMクエン酸塩、pH 4.0、300 mM CuSO4、および300 mM MnSO4を用いて調べた。DSPC/DSPE-PEG2000リポソームは、上記の通りに調製して、75℃で押し出した。HBSに対する透析によって外部溶液をHBSに交換した。ダウノルビシンは、薬物対脂質重量比約0.1:1でローディングして、ローディングは60℃で実施した。ダウノルビシンのローディングは、可溶化緩衝液においてEDTAを用いて先の実施例に記述のように測定した。次に、薬物ローディングリポソームを、脂質用量100 mg/kg、およびダウノルビシン用量10 mg/kgでBalb/cマウスに静脈内投与した。心穿刺によって投与後24時間で血液を(1時点あたりマウス3匹)EDTA含有試験管に採取した。血漿中の脂質濃度は液体シンチレーション計数によって決定した。ダウノルビシンは以下のように血漿から抽出した。
非錯体形成金属イオンの存在下および非存在下でのリポソームのローディング
ホスファチジルグリセロール含有リポソームの外部表面上での金属イオンの存在下および非存在下での金属に基づく薬物のローディングを調べて、結果を図17および図18に示す。
リポソームの外部溶液からの金属イオンの除去方法
外部金属のキレート化に依存する二つの異なる技術を用いて、外部溶液からCu2+の除去後に、DSPC/DSPG(モル比80:20)リポソームへの銅に基づくイリノテカンのローディングを調べた。第一の技術は、ケレックス(商標)カラムの中を通過させることによって銅を除去することを含み、第二の技術は、EDTAを含む緩衝液にリポソームを交換することを含む。
ダウノルビシンとカルボプラチンを同時ローディングしたホスファチジルグリセロール含有リポソームの薬物動態
PG含有リポソームにおいて同時封入したダウノルビシンとカルボプラチンの保持を、カルボプラチンの受動的ローディング後のダウノルビシンの金属ローディングによって調べた。
Claims (45)
- 一つまたはそれ以上の封入された遷移金属イオンと一つまたはそれ以上の封入された治療物質とを含む内部溶液を含むリポソームを含むリポソーム組成物であって、該一つまたはそれ以上の治療物質がドキソルビシンのみである場合に、一つまたはそれ以上の封入された金属イオンはマンガンのみではないことを条件とするリポソーム組成物。
- 内部溶液が金属適合性溶液を含む、請求項1記載の組成物。
- リポソームがイオノフォアを含まない、請求項1または2記載の組成物。
- 外部溶液においてリポソームを含む、請求項1、2、または3記載の組成物。
- リポソームの外部溶液と外表面が、錯体を形成していない金属イオンを実質的に含まない、請求項4記載の組成物。
- 外部溶液が金属キレート剤を含む、請求項5記載の組成物。
- 外部溶液と内部溶液が実質的に同じpHを有する、請求項4、5、または6記載の組成物。
- リポソームが低コレステロールのリポソームである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが第一属遷移金属である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、V、Ti、Cr、Rh、Ru、Mo、およびPdからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Fe、Co、Cu、およびZnからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Zn、CoおよびCuからなる群より選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが封入されたCuを含む、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが封入されたMnをさらに含む、請求項10〜13のいずれか一項に記載の組成物。
- 内部溶液のpHが約6.0〜約8.5の範囲である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが、生理的pHで陰性荷電である一つまたはそれ以上の脂質を含む、請求項1〜15のいずれか一項に記載の組成物。
- 一つまたはそれ以上の陰性荷電脂質がPGおよびPIから選択される、請求項16記載の組成物。
- 治療物質が抗新生物物質である、請求項1〜17のいずれか一項に記載の組成物。
- (i)外部溶液においてリポソームを含むリポソーム組成物を提供する段階であって、該リポソームが一つまたはそれ以上の封入された遷移金属イオンを含む内部溶液を含む段階;
(ii)一つまたはそれ以上の治療物質を外部溶液に加える段階;および
(iii)物質をリポソームにローディングするために十分な時間、外部溶液において物質を維持する段階
を含む、リポソーム組成物におけるリポソームに治療物質をローディングする方法であって、該一つまたはそれ以上の物質がドキソルビシンのみである場合に、一つまたはそれ以上の金属イオンはマンガンのみではないことを条件とする方法。 - 内部溶液が金属適合性溶液を含む、請求項19記載の方法。
- リポソームの外部溶液と外表面が、錯体を形成していない金属イオンを実質的に含まない、請求項19または20に記載の方法。
- 外部溶液が金属キレート剤を含む、請求項21記載の組成物。
- 錯体を形成していない金属イオンが、クロマトグラフィーによって、または大量の溶液交換もしくは透析によって、段階(ii)の前に外部溶液から除去される、請求項21または22に記載の組成物。
- 内部溶液と外部溶液とが実質的に同じpHを有する、請求項19〜23のいずれか一項に記載の組成物。
- リポソームが低コレステロールのリポソームである、請求項19〜24のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが第一族の遷移金属である、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Fe、Co、Ni、Cu、Zn、V、Ti、Cr、Rh、Ru、Mo、およびPdからなる群より選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Fe、Co、Cu、およびZnからなる群より選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の金属イオンが、Zn、CoおよびCuからなる群より選択される、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- リポソームが封入されたCuを含む、請求項19〜25のいずれか一項に記載の方法。
- リポソームが封入されたMnを含む、請求項19〜26のいずれか一項に記載の方法。
- リポソームが封入されたMnをさらに含む、請求項27〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 内部溶液のpHが約6.0〜約8.5の範囲である、請求項19〜32のいずれか一項に記載の方法。
- リポソームが生理的pHで陰性荷電である一つまたはそれ以上の脂質を含む、請求項19〜33のいずれか一項に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の陰性荷電脂質がPGおよびPIから選択される、請求項34記載の方法。
- リポソームがイオノフォアを含まない、請求項19〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 第二の治療物質が、段階(iii)の後に形成された膜内外のpH勾配によってローディングされる、請求項19〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 第二の治療物質が、リポソームに存在するイオノフォアによって確立された膜内外の勾配によってローディングされ、膜内外の勾配が段階(iii)の後に確立される、請求項19〜35のいずれか一項に記載の方法。
- 請求項19〜38のいずれか一項に記載の方法によって産生された一つまたはそれ以上の治療物質を含むリポソームを含むリポソーム組成物。
- 以下の段階を含む、物質に関して好ましいローディングまたは保持特性を有するリポソーム組成物を選択する方法:
(a)外部溶液においてリポソームを含む第一のリポソーム組成物を提供する段階であって、該リポソームが一つまたはそれ以上の遷移金属イオンを含む内部溶液を含む段階;
(b)第一の組成物のリポソームに物質をローディングするために一定期間(a)の組成物の外部溶液に物質を加える段階;
(c)外部溶液においてリポソームを含む第二のリポソームを提供する段階であって、該リポソームが一つまたはそれ以上の遷移金属イオンを含む内部溶液を含む段階;
(d)第二の組成物のリポソームに物質をローディングするために一定期間(c)の組成物の外部溶液に物質を加える段階;
(e)(b)で得られた組成物のリポソームに関して、一定期間ローディングされたまたは保持された物質の量を、(d)で得られた組成物のリポソームと比較する段階;および
(f)より多くの量のローディングまたは保持された物質を有する(b)または(d)で得られたリポソーム組成物を選択する段階;
ただし、
(I)(a)と(c)のリポソーム組成物は、(i)内部溶液に存在する金属イオン;(ii)リポソーム組成物のリポソームにおける脂質;および(iii)内部溶液に存在する金属イオンの濃度のうち、一つまたはそれ以上が異なる;
(II)(b)での一定期間は、(d)での一定期間とは異なる;または
(III)(b)でのローディングは、(d)でのローディングとは異なる温度で行われる。 - 第一の組成物および第二の組成物のうち一方がコレステロール含有リポソームを含み、該組成物の他方が低コレステロールのリポソームを含む、請求項40記載の方法。
- 第一の組成物および第二の組成物のうち少なくとも一方が、Cu、Co、およびZnから選択される一つまたはそれ以上の金属イオンを含む、請求項40または41記載の方法。
- 第一の組成物および第二の組成物のそれぞれの内部溶液が金属適合性溶液を含む、請求項40、41、または42に記載の方法。
- より多くの量のローディングまたは保持された組成物をさらに提供する追加の段階を含む、請求項40〜43のいずれか一項に記載の方法。
- 前記のさらに提供された組成物のリポソームに物質をローディングする追加の段階を含む、請求項44記載の方法。
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