JP2005508898A5

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Publication number: JP2005508898A5
Application number: JP2003525001A
Authority: JP
Filing date: 2002-08-27
Publication date: 2006-01-05

Claims

一般式Ｉ

［式中、
Ｒ1は水素、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ_１〜Ｃ_１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表し、
Ａ、Ｂ、ＣまたはＤは相互に無関係にＲ2〜Ｒ5により置換された炭素原子または窒素原子を表し、
Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に遊離電子対（結合相手のＡ、Ｂ、ＣまたはＤが窒素原子を表す場合）、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルスルホニル、カルボキシ、カルボキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルエステル、カルボキサミド、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−カルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−カルボキサミド、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、アミノ、モノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、ジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノを表し、その際、両方の（Ｃ_１〜Ｃ_６）基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、ヒドロキシを表し、その際、直接隣接する２つの基は相互に結合していてもよく、
Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に、同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった、少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ_１〜Ｃ_１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルからなる群から選択されており、
Ｘはカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）、スルホキシド基（Ｓ＝Ｏ）またはスルホニル基（ＳＯ_２）を表し、
Ｙは酸素原子または基Ｒ7により置換された窒素原子（ＮＲ7）を表し、その際、
Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ_１〜Ｃ_１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表し、その際、同じか、または異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキレンジオキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノからなる群から選択され、その際、両方の（Ｃ_１〜Ｃ_４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニルを表し；
ｎは０または１であり、ただしその際、ｎ＝０の場合には
Ｚは基Ｒ8により置換された炭素原子（Ｃ−Ｒ8）を表し、その際、
Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なった少なくとも１〜４つのＮ、ＮＨ、Ｏおよび／またはＳを環構成成分として有する（Ｃ_１〜Ｃ_１３）−ヘテロアリール、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表し、その際、同じか、もしくは異なった置換基は水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、カルボキシ、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、１つもしくは複数のハロゲン原子により同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルケニル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_２〜Ｃ_６）−アルキニル、（Ｃ_３〜Ｃ_８）−シクロアルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキレンジオキシ、直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルチオ、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルスルフィニル、（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルキルスルホニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールチオ、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールスルフィニル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールスルホニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノからなる群から選択されており、その際、両方の（Ｃ_１〜Ｃ_４）−基は相互に１つの環を形成することができ、該環は１つもしくは複数のＮＨ、Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、ＯまたはＳを有していてもよく、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールオキシ、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリール−（Ｃ_１〜Ｃ_４）−アルコキシ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルカルボニル、（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシカルボニル、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のモノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のジ−Ｎ，Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−カルボニルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキルアミノ、直鎖状もしくは分枝鎖状のＮ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシ−カルボニルアミノ−Ｎ−（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルキル−アミノを表し、
かつｎ＝１である場合には、
Ｚは窒素原子を表す］の化合物、その互変異性体、その立体異性体、その混合物、ならびに製薬のために容認されるその塩。
Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5が相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシを表し、Ｒ6が非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールを表し、Ｙは酸素原子または基Ｎ−Ｒ7を表し、その際、Ｒ7は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールを表し、Ｘは同時にカルボニル（Ｃ＝Ｏ）であり、Ｚは窒素原子を表し、かつｎ＝１である、請求項１記載の化合物。
Ｒ1が水素を表し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4およびＲ5は相互に無関係に水素、ハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシを表し、Ｒ6は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって置換された直鎖状もしくは分枝鎖状の（Ｃ_１〜Ｃ_２０）−アルキルを表すか、あるいは非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールを表し、ｎ＝０であり、Ｚは基Ｃ−Ｒ8を表し、その際、Ｒ8は非置換か、または完全に、もしくは部分的に同じか、もしくは異なって（Ｃ_１〜Ｃ_６）−アルコキシおよびハロゲンにより置換された（Ｃ_６〜Ｃ_１４）−アリールを表し、かつＸはカルボニル（Ｃ＝Ｏ）である、請求項１記載の化合物。
製薬のために通例の助剤、希釈剤および／または担体材料を一緒に含有している、哺乳動物、特にヒトにおいて腫瘍疾患を治療するための請求項１から３までのいずれか１項記載の化合物を少なくとも１種含有する医薬品。
一般式Ｉ

［式中、Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ4、Ｒ5、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｎは請求項１に記載したものを表す］の化合物の製造方法において、
工程
ｂ）一般式

のケトンと、ａａ）オキシムまたはｂｂ）ヒドラジン誘導体Ｈ_２Ｎ−ＮＨ−Ｒ7［式中、Ｒ7は請求項１に記載したものを表す］との反応、および閉環の形成下でのこうして得られた生成物と、活性化されたカルボニル誘導体、スルホキシド誘導体またはスルホニル誘導体との反応、またはｃｃ）フェニル酢酸誘導体Ｘ１−ＣＯ−ＣＨ_２−Ｒ8［式中、Ｘ１は適切な脱離基、たとえばハロゲンまたは（Ｃ_１〜Ｃ_２）−アルコキシを表し、かつＲ8は請求項１に記載したものを表す］との反応、および引き続き塩基の存在下での閉環の形成を特徴とする、一般式Ｉの化合物の製造方法。