KR20040029463A - 사이클릭 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이들의 제조방법 및약제로서의 이들의 용도 - Google Patents

사이클릭 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이들의 제조방법 및약제로서의 이들의 용도 Download PDF

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KR20040029463A KR10-2004-7003201A KR20047003201A KR20040029463A KR 20040029463 A KR20040029463 A KR 20040029463A KR 20047003201 A KR20047003201 A KR 20047003201A KR 20040029463 A KR20040029463 A KR 20040029463A
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Abstract

본 발명은 화학식 I의 신규한 치환되고 어닐링된 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 제조방법 및 약제, 특히 포유 동물, 특히 사람에서의 항암제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

Description

사이클릭 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이들의 제조방법 및 약제로서의 이들의 용도{Cyclic indole and heteroindole derivatives, the production and use thereof as medicaments}
본 발명은 화학식 I의 신규한 치환된 인돌 및 헤테로인돌 유도체, 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 및 약제학적으로 허용되는 염, 이들의 제조방법 및 약제, 특히 포유 동물, 특히 사람에서의 항암제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
2000년 4월 28일자 독일 특허원[교수인 닥터 마흐보비(Dr. Mahboobi)의 아스타 메디카 아게(ASTA Medica AG)사 특허]에는 상당하는 2-리티오인돌을 통한 2-아크릴인돌의 제조방법이 기재되어 있다.
문헌[참조: Teophil Eicher adn Ralph Rohde, Synthesis 1985, pp. 619-625]에는 1,2-디페닐-3a-아자사이클로펜타[a]인덴-3-온의 제조방법이 기재되어 있다. 언급한 화합물의 의학 적용에 대해서는 기재되어 있지 않으며 제안되어 있지도 않다.
본 발명의 하나의 양태에 있어서, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I에서,
위의 화학식 I에서,
R1은 수소, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬이고;
A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 R2 내지 R5로 치환된 질소원자 또는 탄소원자이며;
R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 유리 전자 쌍(결합 짝 A, B, C 또는 D가 질소원자인 경우), 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C6)-알킬카복스아미드, N,N-디-(C1-C6)-알킬카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노[여기서, 2개의 (C1-C6) 라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다], (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실(여기서, 직접적으로 인접한 2개의 라디칼은 서로 결합될 수 있다)이고;
R6은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며;
X는 카보닐(C=O), 설폭사이드(S=O) 또는 설포닐(SO2) 그룹이고;
Y는 R7(NR7) 라디칼[여기서, R7은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬{여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐 및 (C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이다]로 치환된 산소원자 또는 질소원자이며;
n은 0 또는 1인데,
n이 0인 경우, Z는 R8(C-R8) 라디칼[여기서, R8은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬{여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴티오, (C6-C14)-아릴설피닐, (C6-C14)-아릴설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, 직쇄 또는 측쇄 모노-N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-N,N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-N,N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노-N-(C1-C6)-알킬아미노 및 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노-N-(C1-C6)-알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이다]로 치환된 탄소원자이고;
n이 1인 경우, Z는 질소원자이다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면,
R1이 수소이고,
R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시이며,
R6이 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이고,
Y가 산소원자 또는 N-R7 라디칼[여기서, R7은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이다]이며,
X가 카보닐(C=O)이고,
Z가 질소원자이며,
n이 1임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면,
R1이 수소이고,
R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시이며,
R6이 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이고,
n이 0이며,
Z가 C-R8 라디칼[여기서, R8은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이다]이고,
X가 카보닐(C=O)임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 상기한 화합물은 약제로서 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 포유 동물, 특히 사람에서의 종양 질환을 억제하기 위한, 본 발명에 따르는 상기한 화합물 중의 하나의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 본 발명에 따르는 상기한 화합물 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제가제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면,
화학식 IA의 케톤을 옥심(aa) 또는 화학식 H2N-NH-R7의 하이드라진 유도체(bb)[여기서, R7은 제1항에서 정의한 바와 같다]와 반응시키고, 생성된 생성물을 활성화된 카보닐, 설폭사이드 또는 설포닐 유도체를 사용하여 폐환시키거나,
화학식 IA의 케톤을 화학식 X1-CO-CH2-R8의 페닐아세트산 유도체(cc)[여기서, X1은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 (C1-C2)-알콕시이고, R8은 제1항에서 정의한 바와 같다]와 반응시킨 후, 염기의 존재하에 폐환시키는 단계(b)를 특징으로 하여, 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
화학식 I
위의 화학식 I 및 IA에서,
A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y, Z 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물은 공지된 그 자체 방법에 의해 수득할 수 있다. 적합한 방법은, 예를 들면, 아래에 기재되어 있다:
경우에 따라, 적합한 핵(nucleofugic) 이탈 그룹 E를 포함하는 인돌 또는 헤테로인돌 화합물을 유기 금속성 화합물과 반응시키는 단계(a),
n이 o인 경우,
2-아실인돌 또는 헤테로인돌 화합물을, 경우에 따라, 인돌의 질소원자에서 치환체 R9의 제거와 동시에 또는 이전에 적합한 핵 이탈 그룹을 갖는 시약과 반응시키는 단계(b1) 및
2-아실인돌 또는 헤테로인돌 화합물을 염기, 바람직하게는 수산화나트륨과 반응시키는 단계(c1)이고,
n이 1인 경우,
2-아실인돌 또는 헤테로인돌 화합물을 비치환되거나 치환된 1급 아미노 유도체와 반응시키는 단계(b2) 및
인돌 또는 헤테로인돌 화합물을, 경우에 따라, 인돌의 질소원자에서 치환체 R9의 제거와 동시에 또는 이전에 적합한 핵 이탈 그룹을 갖는 시약과 반응시키는 단계(c2)를 포함하는 방법.
위의 반응식 a, b1, c1, b2 및 c2에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C 및 D는 위에서 정의한 바와 같고,
R9는 수소, 치환되지 않거나, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬카보닐, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시카보닐, 치환된 (C6-C14)-아릴-(C1)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬설포닐 또는 치환되지 않거나 (C1-C6)-알킬로 치환된 (C6-C14)-아릴설포닐이며,
R10은 수소, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, (C2-C6)-알케닐, (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C16-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C16-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐 또는 (C1-C6)-알콕시카보닐이고,
R11 및 R12는 서로 독립적으로 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드 원자), (C1-C6)-알콕시 또는 이미다졸과 같은 핵 이탈 그룹이며,
E는 OH, 할로겐 원자(예: 불소, 염소 또는 브롬 원자), (C1-C6)-알콕시 또는 이미다졸이고,
M은 Li 또는 Mg-R10[여기서, R10은 할로겐 원자(예: 염소, 브롬 또는 요오드원자)이다]이며,
Z는 라디칼 R8로 치환된 탄소원자이고,
단, 반응식 c2에서,
Z는 질소원자이며,
R10은 수소원자이다.
그러나, 화학식 I의 제조방법은,
R1, R2, R3, R4, R5, R9, A, B, C 및 D가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 II의 분리되거나 동시에 생성된 인돌 또는 헤테로인돌카복스이미다졸을 그리냐드 시약(Grignard reagent)과 반응시키는 단계,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C 및 D가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 III의 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 하이드록실아민과 반응시키는 단계,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C 및 D가 위에서 정의한 바와 같은 화학식 IV의 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 N,N'-카복닐디이미다졸과 반응시켜 화학식 V의 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 수득하는 단계 및
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C 및 D가 위에서 정의한 바와 같고, R9가 수소원자인 화학식 III의 인돌 또는 헤테로인돌 유도체를 염기(예: 수산화나트륨)의 존재하에 치환되지 않거나 치환된 페닐아세틸 할로겐화물로 환화시키는 단계에 의해 특히 유리하게 수행된다.
위의 화학식 II 내지 VI에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C 및 D는 위에서 정의한 바와 같다.
일부는 시판중이거나 문헌으로부터 공지되어 있는 방법으로 수득되는 출발물질로서 사용되는 화합물 및 이의 제조방법은 실시예에 기재되어 있다. 문헌으로부터 공지되어 있는 방법은, 예를 들면, 문헌{참조: L. and M. Fieser, Organische Chemie[Organic Chemistry], 2nd edition, 1979, 1417 내지 1483 페이지 및 본원에 인용된 문헌 1481 내지 1483 페이지; Houben-Weyl-Muller, Methoden der organischen Chemie[Methods of organic chemistry], Ullmanns Encyklopadie der technischen Chemie[Ullmann's Encyclopeida of Technical Chemistry]}에 기재되어 있다.
또한, 화학식 I의 생성된 화합물은 이의 에난티오머 및/또는 부분입체 이성체로 분리될 수 있다. 따라서, 예를 들면, 라세미체로서 발생하는 생성된 화학식 I의 화합물은 공지된 그 자체의 방법에 의해 이의 에난티오머로 분리될 수 있으며, 2개 이상의 비대칭 탄소원자를 포함하는 화학식 I의 화합물은 이의 물리화학적 차로 인해 공지된 그 자체의 방법, 예를 들면, 크로마토그래피 및/또는 분별 결정법에 의해 이의 부분입체 이성체로 분리될 수 있고, 라세미체성 형태로 분리되는 경우, 상기한 바와 같이 에난티오머로 분리될 수 있다.
에난티오머의 분리는 키랄상에서의 컬럼-크로마토그래피 분리, 광학 활성 용매로부터의 재결정화 또는 염 또는 유도체(예: 에스테르 또는 아미드)를 형성하는 광학 활성 물질 또는 라세미체성 화합물과의 반응에 의해 수행되는 것이 바람직하다.
또한, 생성된 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 산을 사용하여 염, 특히 약제학적으로 적용하기 위해, 특히 생리학적 및 약리학적으로 허용되는 이의 염으로 전환될 수 있다. 이를 위해 적합한 산에는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 시트르산, 타르타르산 또는 말레산이 있다.
또한, 산성 그룹(예: 카복실 그룹)을 함유하는 경우, 경우에 따라, 화학식 I의 화합물은 무기 또는 유기 염기를 사용하여 이의 염, 특히 약제학적으로 적용하기 위해, 이의 생리학적으로 허용되는 염으로 전환될 수 있다. 이를 위해 적합한 염기에는, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 사이클로헥실아민, 에탄올아민, 디에탄올아민 또는 트리에탄올아민이 있다.
하기, 본 발명은 실시예에 의해 보다 상세히 설명되나, 본 발명은 이들 실시예로 제한되지 않는다.
본 발명에 따르는 2-아실인돌의 일반적인 제조방법
방법(A): 이미다졸-1-일(1H-인돌-2-일)메탄온의 분리 및 유기 금속성 시약과의 후속적인 반응
실온에서 교반시키면서, 테트라하이드로푸란 250ml 중의 N,N-카보닐디이마졸 용액 72mmol(11.67g, 1.2당량)을 60분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 200ml 중의 5-메톡시인돌-2-카복실산 용액 60mmol(11.47g)에 적가한다. 15분 동안 추가로 교반시킨 후에, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거하고, 잔류물을 테트라하이드로푸란:헥산(3:2) 200ml로부터 재결정화시킨다. 이로써, 오렌지색을 띤 갈색 고체로서 이미다졸-1-일-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논을 수득한다.
융점 : > 300(분해)
0℃에서, 유기 금속성 화합물 2.2당량을 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 테트라하이드로푸란(3ml/mmol) 중의 이미다졸-1-일-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논 용액 1당량에 적가한다. 반응물의 전환은 박층 크로마토그래피(이동상- 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 모니터링한다. 반응이 완결된 후에, 물(10ml/mmol)을 반응 용액에 가하고, pH는 진한 염산을 사용하여 6으로 조절한다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(각각의 경우, 2ml/mmol)로 3회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거한 다음, 잔류물을 알콜로부터 결정화시킨다.
실시예 A1:
시약 A1: 메틸마그네슘 클로라이드, 테트라하이드로푸란 중의 3.0M 용액
1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)에타논
융점: 164 내지 167℃(2-프로판올).
실시예 A2:
시약 A2: 페닐마그네슘 브로마이드, 디에틸 에테르 중의 3.0M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)페닐메타논
융점: 164 내지 166℃(n-부탄올).
실시예 A3:
시약 A3: 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
융점: 143 내지 145℃(n-부탄올).
실시예 A4:
시약 A4: 4-메톡시페닐마그네슘 브로마이드, 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메톡시페닐)메타논
융점: 155 내지 158℃(n-부탄올)
실시예 A5:
시약 A5: 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드, 디에틸 에테르 중의 1.0M 용액
(4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
융점: 190 내지 192℃(n-부탄올).
실시예 A6:
시약 A6: 2-티에닐리튬, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-티오펜-2-일메타논
융점: 152 내지 154℃(n-부탄올).
방법(B) 원-포트 변형: 이미다졸-1-일-(1H-인돌-2-일)메타논의 합성 및 유기금속성 시약과의 후속적인 반응
불활성 기체의 대기하에 교반시키면서, 테트라하이드로푸란(3ml/mmol) 중의 N,N'-카보닐디이미다졸 용액 26mmol(1.5당량)을 실온에서 20분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(2ml/mmol) 중의 인돌-2-카복실산 용액 25mmol에 가한다. 60분 동안 추가로 교반시킨 후에, 반응 용액을 0℃로 냉각시키고, 내부 온도가 5℃를 초과하지 않도록 유기 금속성 화합물 3.5당량을 적가한다(약 60분). 반응물의 전환은 박층 크로마토그래피(이동상- 에틸 아세테이트:헥산 = 1:1)로 모니터링한다. 반응이 완결된 후에, 물(10ml/mmol)을 반응 용액에 가하고, pH는 진한 염산을 사용하여 6으로 조절한다. 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(각각의 경우, 2ml/mmol)로 3회 추출시킨다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발기를 사용하여 제거한 다음, 잔류물을 알콜로부터 결정화시킨다.
실시예 B1:
출발 물질: 인돌-2-카복실산
시약 B1: 2-메톡시페닐마그네슘 브로마이드, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액
(1H-인돌-2-일)-(2-메톡시페닐)메탄논
융점: 129 내지 130℃(에탄올:물 = 4:1).
실시예 B2:
출발 물질: 인돌-2-카복실산
시약 A3: 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액
(1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메탄논
융점: 119 내지 121℃(2-프로판올).
실시예 B3:
출발 물질: 5-메톡시인돌-2-카복실산
시약 A1: 메틸마그네슘 클로라이드, 테트라하이드로푸란 중의 3.0M 용액
1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)에타논
융점: 164 내지 167℃(2-프로판올).
실시예 B4:
출발 물질: 5-메톡시인돌-2-카복실산
시약 B4: 에틸마그네슘 클로라이드, 테트라하이드로푸란 중의 3.0M 용액
1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-1-온
융점: 173 내지 175℃(2-프로판올).
실시예 B5:
출발 물질: 5-메톡시인돌-2-카복실산
시약 A2: 페닐마그네슘 브로마이드, 디에틸 에테르 중의 3.0M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)페닐메타논
융점: 164 내지 166℃(n-부탄올).
실시예 B6:
출발 물질: 5-메톡시인돌-2-카복실산
시약 A3: 3-메톡시페닐마그네슘 브로마이드, 테트라하이드로푸란 중의 1.0M 용액
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
융점: 143 내지 145℃(n-부탄올).
본 발명에 따르는 옥사디아자 유도체의 일반적인 제조방법
방법(C): 인돌-2-일옥심의 제조, 분리 및 정제, 및 N,N'-카보닐디이미다졸과의 후속적인 반응
C1) 인돌-2-일옥심의 일반적인 합성:
고체 하이드록시아민 하이드로클로라이드 1.5당량을 5분에 걸쳐 교반하면서 적가하면서 메탄올 0.5M중의 수산화칼륨 3.0당량을 에탄올(10ml/mmol) 중의방법(A) 또는 방법(B)에 따라 제조된 2-아크릴인돌 현탁액 1당량에 가한다. 반응 용액을 환류하에 3 내지 9시간 동안 가열(TLC로 모니터링함)한 다음, 실온으로 냉각시킨 후에, 물(150ml/mol)에 부어넣고, 염산(물 중의 10%)을 사용하여 pH를 6으로 조절한다. 형성된 침전물을 알콜/물로부터 분리하고 재결정화시킨다. 침전물이 형성되지 않는 경우, 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(각각의 경우, 2ml/mmol)를 사용하여 3회 추출한 다음, 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발를 사용하여 제거한 다음, 생성물을 재결정화에 의해 정제하거나, 조 생성물을 C2(방법 D)에 따라 추가로 반응시킨다.
실시예 C1.1(D-81687):
출발 물질(A1): 1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)에타논
1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)에타논 옥심
융점: 148 내지 150℃(2-프로판올).
실시예 C1.2(D-81690):
출발 물질(B4): 1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-1-온
1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-1-온 옥심
융점: 163 내지 165℃(2-프로판올).
실시예 C1.3(D-70258):
출발 물질(A2): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)페닐메타논
(5-메톡시-1H-인돌-2-일)페닐메타논 옥심
융점: 150 내지 152℃(2-프로판올:물 = 2:3).
실시예 C1.4(D-70745):
출발 물질(A5): (4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
(4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논 옥심
조 생성물(HPLC에 의한 순도: 81%).
C2) 1H-인돌-2-일-메타논옥심과 N,N'-카보닐디이미다졸과의 반응
고체 N,N'-카보닐디이미다졸 1.2당량을 테트라하아드로푸란(30ml/mmol) 중의 1H-인돌-2-일메탄논 용액 1당량에 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 1 내지 3시간 동안 가열(TLC로 모니터링함)한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물(400ml/mmol)에 부어넣고, 형성된 침전물을 분리한 다음, 알콜로부터 결정화시킨다. 침전물이 형성되지 않는 경우, 유기 상을 분리 제거하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(각각의 경우, 2ml/mmol)를 사용하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발를 사용하여 제거한 다음, 생성물을 대기압하에 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(이동상- 에틸 아세테이트:헥산 - 1:3)로 정제한다.
실시예 C2.1(D-81688):
출발 물질(C1.1): 1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)에타논 옥심
3-메틸-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-6-온
융점: 217 내지 220℃(2-프로판올).
실시예 C2.2(D-81691):
출발 물질(C1.2): 1-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)프로판-1-온 옥심
3-에틸-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-6-온
융점: 208 내지 212℃(n-부탄올).
실시예 C2.3(D-70260):
출발 물질(C1.3): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)페닐메타논 옥심
3-페닐-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-6-온
융점: 198 내지 200℃(n-부탄올).
방법(D): N,N'-카보닐디이미다졸을 사용하여 제조된 1H-인돌-2-일-메타논 옥심의 직접 반응
다음 옥사디아자 유도체는 방법(C1)에 따라 합성되나, 정제없이 방법(C2)에따라 추가로 반응한다.
실시예 D1(D-81362):
출발 물질(B1): (1H-인돌-2-일)-(2-메톡시페닐)메타논
3-(2-메톡시페닐)-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a]인돌-6-온
융점: 160 내지 162℃(컬럼 크로마토그래피).
실시예 D2(D-81361):
출발 물질(B2): (1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a]인돌-6-온
융점: 129 내지 130℃(컬럼 크로마토그래피).
실시예 D3(D-81462):
출발 물질(A3): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
3-(3-메톡시페닐)-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-6-온
융점: 171 내지 173℃(에탄올).
실시예 D4(D-70744):
출발 물질(A5): (4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
3-(4-클로로페닐)-1,2,5-옥사디아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-6-온
융점: 227 내지 230℃(n-부탄올).
또한, 본 발명에 따르는 다음 화합물(실시예 번호 1 내지 324)은 상이한 치환체를 갖는 인돌-2-카복실산 유도체로부터 출발하여 상기한 합성 방법(C) 및 (D)에 따라 제조된다.
출발 물질:
생성물:(여기서, n은 1이고, Z는 N이다)
유사하게는, 하기 제공된 일반 방법(E)에 따라, 본 발명에 따르는 다음 화합물(실시예 325 내지 2634)을 제조할 수 있다:
실시예 번호 325 내지 654:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한바와 같고,
Y는, 각각의 경우, NH를 나타낸다;
실시예 번호 655 내지 984:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-CH3를 나타낸다;
실시예 번호 985 내지 1314:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-C2H5를 나타낸다;
실시예 번호 1315 내지 1644:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-C6H5를 나타낸다;
실시예 번호 1645 내지 1974:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-2-(CH30)-C6H4를 나타낸다;
실시예 번호 1975 내지 2304:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-3-(CH30)-C6H4를 나타낸다;
실시예 번호 2305 내지 2634:
A, C, D, R, R1, R6 및 X는 하기 제공된 실시예 번호 1 내지 324에서 정의한 바와 같고,
Y는, 각각의 경우, N-4-(CH30)-C6H4를 나타낸다;
(E) 본 발명에 따르는 1,2,4-트리아지노[4,5-a]인돌 유도체의 일반적인 제조방법
일치환된 하이드라진 유도체에 상당하는 2당량 및 빙초산(0.5ml/mmol)을 n-부탄올(10ml/mmol) 중의 방법(A) 또는 (B)에 따라 제조한 2-아실인돌 현탁액 1당량에 가하고, 상기 혼합물을 환류하에 16시간 동안 가열(TLC로 모니터링함)한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물(150ml/mmol)에 부어넣고, 유기 상을 분리 제거한 다음, 수성 상을 에틸 아세테이트(10ml/mmol)를 사용하여 3회 추출한다. 합한 유기 상을 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 회전 증발를 사용하여 조심스럽게 제거한 다음, 조 생성물을 테트라하이드로푸란(7.5ml/mol)에서 용해시킨다. N,N'-카보닐디이미다졸 1.3당량에 이어, 수산화나트륨(백색 오일 중의 75% 강 분산액) 2.1당량을 상기 용액에 가하고, 실온에서 2시간 후에, 혼합물을 환류하에 48시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 용액을 물(150ml/mmol)에 부어넣고, 고체를 분리한 다음, 생성물을 대기압하에 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(이동상-디에틸 에테르:헥산 = 1:2)로 정제한다.
실시예 E1(D-70746):
출발 물질(A5): (4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
시약 E1: 페닐하이드라진
2-페닐-6-(4-클로로페닐)-1,2,4-트리아지노[4,5-a](5-메톡시인돌)-3-온
융점: 155 내지 158℃.
(F) 본 발명에 따르는 [1,2-a]인돌 유도체의 일반적인 제조방법
한번에, 고체 수산화나트륨(광물성 오일 중의 60 내지 75% 분산액) 1.1당량을 N,N'-디메틸포름아미드(10ml/mmol) 중의 방법(A) 또는 (B)에 따라 제조한 2-아실인돌 용액 1당량에 가하고, 실온에서 교반한지 5분 후에, 상기 혼합물을 90℃에서 1시간 동안 가열한다. 이어서, 혼합물을 실온으로 역냉각시키고, 적합하게 치환된 1.1당량의 치환된 페닐아실 할라이드를 적가한 다음, 혼합물을 90℃에서 3 내지 8시간 동안 1회 이상 가열(TLC로 모니터링함)한다. 실온으로 냉각시킨 후에,반응 용액을 물(150ml/mmol)에 부어넣고, 형성된 침전물을 분리한 다음, 대기압하에 실리카 겔상에서 컬럼 크로마토그래피(이동상-디에틸 에테르:헥산 = 1:3)로 정제한다.
실시예 F1(D-80786):
출발 물질(A5): (4-클로로페닐)-(5-메톡시-1H-인돌-2-일)메타논
1-(4-클로로페닐)-6-메톡시-2-페닐-3a-아자사이클로펜타[a]인덴-3-온
융점: 152 내지 155℃.
실시예 F2(D-80815):
출발 물질(B6): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
6-메톡시-1-(3-메톡시페닐)-2-페닐-3a-아자사이클로펜타[a]인덴-3-온
융점: 111 내지 113℃.
실시예 F3(D-80816):
출발 물질(B6): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(3-메톡시페닐)메타논
6-메톡시-1,2-비스(3-메톡시페닐)-3a-아자사이클로펜타[a]인덴-3-온
융점: 112 내지 114℃.
실시예 F4(D-80819):
출발 물질(A4): (5-메톡시-1H-인돌-2-일)-(4-메톡시페닐)메타논
2-(4-플루오로페닐)-6-메톡시-1-(4-메톡시페닐)-3a-아자사이클로펜타[a]인덴-3-온
융점: 157 내지 160℃.
본 발명에 따르는 다음 화합물(실시예 번호 2635 내지 3842)은 상이한 치환체를 포함하는 인돌-2-카복시산 유도체로부터 출발하여 상기 합성 방법(F)에 따라 제조될 수 있다:
출발 물질:
생성물:(여기서, n은 0이고, Z는 C-R8이다)
유사하게는, 일반적인 방법(F)에 따라, 본 발명에 따르는 다음 화합물(실시예 번호 3843 내지 6260)을 제조할 수도 있다:
실시예 번호 3843 내지 5051:
A, C, D, R, R1, R6, R8 및 X는, 각각의 경우, 상기 실시예 번호 2635 내지 3842에서 정의한 바와 같으며,
Y는, 각각의 경우, S(0)이다;
실시예 번호 5052 내지 6260:
A, C, D, R, R1, R6, R8 및 X는, 각각의 경우, 상기 실시예 번호 2635 내지 3842에서 정의한 바와 같으며,
Y는, 각각의 경우, S02이다.
약리학적 시험 결과
선택한 종양 모델에서의 시험관내 시험은 다음 약리학적 활성을 나타내었다.
실시예 1: 증식 억제 특성
물질 D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 및 D-80819(실시예: C2.3, D4, F2, F3 및 F4)는 증식 분석[참조: Scudiero, etal., Cancer Res., 48: 4827-33, 1987]시 정착된 종양 세포주를 사용하여 이들의 증식 억제 활성에 대해 조사하였다. 사용한 시험은 미토콘드리아 데하이드로게나제 활성을 측정하고, 세포 활성 및 간접적으로 측정된 세포 수를 측정한다. 사용한 세포주는 사람 세포주 HeLa/KB(CCL17), SK-OV-3(HTB77), MCF-7(HTB22) 및 뮤린 류케미어 세포주 L1210(CCL219)이다. 이들은 매우 잘 특징화되어 있으며, 에이티씨씨(ATCC)사로부터 구입한 확정된 세포주이며, 배양되었다.
표 3에 요약되어 있는 결과는 물질 D-70260, D-70744 및 D-80816(실시예: C2.3, D4 및 F3)의 증식 억제 작용이 매우 강력함을 나타낸다. 대조적으로, 구조적으로 관련된 화합물 D-80815 및 D-80819(실시예: F2 및 F4)는 중요한 작용을 나타내지 않는다. 따라서, 구조-활성 관계가 정의된다.
세포주 HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7 및 L1210을 사용한 XTT 세포독성 시험에서 상이한 유도체의 증식 억제 활성. 3.16㎍/ml의 농도에서의 억제율(%)을 나타내었다.
실시예 코드 번호 농도[㎍/ml] KB/HeLa SK-OV-3 MCF-7 L1210
C2.3 D-70260 3.16 90.7 68.9 4.1 91.3
D4 D-70744 3.16 74.6 55.2 1.9 77.1
F2 D-80815 3.16 1.7 0 8.1 0
F3 D-80816 3.16 91.7 66.1 18.2 94.7
F4 D-80819 3.16 0 6.6 0 21.8
도 1
세포주 HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7 및 L1210(A)를 사용한 XTT 세포독성 시험에서 D-80816(실시예 F3)의 농도-의존성 증식 억제 활성에 대한 그래프
실시예 2: 생체내에서 중공 섬유 모델에서의 D-80816(실시예 F3)의 효과
동물 모델(무모 쥐)에서 유용성 및 효능을 측정하기 위해, 세포주 HeLa/KB, MCF-7 및 L1210을 복막내 또는 피하에 이식된중공 섬유에서 배양하였다[참조: Hollingshead et al., Life Sciences 57, 131-41, 1995]. 시험 물질 D-80816을 복막내 100mg/kg의 투여량으로 4회 투여한다. 치료 후반부인 5일째 이후에, 섬유를 체외 이식하고, 수득한 종양 세포의 세포 활성은 XTT 분석법을 사용하여 측정한다. D-80816은 LD50이 1,000mg/kg(복막내)을 초과하는 일반 독성에서 모든 세포주 및 이식 부위에 대해 최대 100%의 억제율을 나타낸다.
종양 세포주 HeLa/KB, MCF-7 및 L1210을 사용한 중공 섬유 시험에서의D-80816[투여량: 100mg/kg(복막내) 4회]의 생체내 활성
실시예 코드 번호 LD50[mg/kg] 중공 섬유에서 증식 억제율[%]
F3 D-80816 〉1,000mg/kg복막내 KB(복막내) 100%KB(피하) 100%L1210(복막내) 100%L1210(피하) 100%MCF7(복막내) 100%MCF7(피하) 100%
실시예 3: RKOp27 모델에서 D-80816의 세포-주기-특이적 활성
RKOp27 세포 시스템[참조: M. Schmidt et al., Oncogene19 (20): 2423-9, 2000]은 세포-주기-특이적 작용을 시험하기 위한 모델로서 사용되었다. PKO는 세포 주기 억제제 p27KiP1이 발현되는 사람 결장암 세포주로서, 엑디슨 발현 시스템에 의해 유발되어, G1에서 특이적으로 억제된 세포 주기가 된다(도 2). 비특이적 작용을 하는 물질은 RKO 세포가 G1에 억제되거나 억제되지 않은지에 무관하게 증식을 억제한다. 대조적으로, 세포-주기-특이적 물질, 예를 들면, 튜불린 억제제는 세포가 억제되지 않고 세포 주기를 진행하는 경우에만 세포독성이 있다. 여기서, D-80816은 세포-주기-특이적 작용, 즉 농도 의존성 증식 억제 작용은 세포 주기의 G1에서 억제되어 있지 않은 비유도된 세포에서 측정할 수 있다(도 3). 따라서, D-80816 및 유도체 작용의 제한된 분자 메카니즘이 추정된다.
도 2
Gl에서 세포 주기를 억제시키는 p27/kip1의 유도된 발현, 및 세포 +/- 인턱터(무리스테론 A) 및 시험 물질의 처리 순서에 대한 그래프
도 3
(유도되거나) 세포 주기를 진행하는, 즉 지수적으로 증식하는 세포 주기의 G1 상에서 억제된 RKO 결장암 세포에서 D-80816(실시예 F3)의 증식 억제 효과
이용된 방법에 대한 설명
세포의 디하이드로게나제 활성에 대한 XTT 시험
착생하여 성장하는 종양 세포주 HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 및 RKO는 37℃, 5% CO2및 95% 대기 습도에서의 훈증 배양기에서 표준 조건하에 배양하였다. 실험 첫째 날, 세포를 트립신/EDTA를 사용하여 분리하고, 원심분리에 의해 환제화시킨다. 이 후, 세포 환제를 적합한 세포수로 각각의 세포 배지에 재현탁시키고, 96-웰 미세역가 플레이트에서 반응시킨다. 이 후, 플레이트를 훈증 배양기에서 밤새 배양시킨다. 시험 물질을 DMSO에서 10mM 원액으로서 제조하고, 실험 둘째 날, 배양 배지를 사용하여 적합한 농도로 희석시킨다. 이 후, 배양 배지내의 물질을 세포에 가하고, 45시간 동안 훈증 배양기에서 배양시킨다. 대조군으로서, 시험 물질로 처리하지 않은 세포를 사용한다. XTT 분석에 있어서, XTT(나트륨 3'-[1-(페닐아미노카보닐)-3,4-테트라졸륨]비스(4-메톡시-6-니트로)벤젠설폰산 1mg/ml을 페닐 레드를 함유하지 않은 RPMI-1640 배지에 용해시킨다. 또한, 인산염으로 완충된 염수 용액(PBS) 중의 PMS(N-메틸디벤조-피라진 메틸설페이트) 용액 0.383mg/ml을 제조한다. 실험 넷째 날, XTT-PMS 75㎕/웰을, 지금까지 45시간 동안 시험 물질을 사용하여 배양된 세포 플레이트 위에 피펫팅한다. 이를 위해, 사용 직전에, XTT 용액을 50:1(v/v)의 비로 PMS 용액과 혼합한다. 이 후, 세포 플레이트를 훈증 배양기에서 3시간 동안 추가로 배양하고, 광밀도(OD490nm)는 광도계로 측정한다.
측정한 OD490nm를 사용함으로써, 억제율은 대조군에 대해 상대적으로 측정되고, 농도-활성 곡성 형태로 반로그적으로 플롯팅된다. IC50은그래프패드(Graphpad) 프로그램을 사용하여 농도-활성 곡선으로부터 회귀 분석 방법에 의해 계산된다.
생체내 중공 섬유 모델에서 증식억제 활성 측정
종양 세포주 HeLa/KB, MCF-7 및 L1210을 폴리(비닐리덴) 플루오라이드(5x106세포/ml)로 제조된 중공 섬유 내에 도입하고, 무모 쥐의 생리학적 분획 내로 이식(복강내, i.p. 또는 피하, s.c.)한다. 각각의 시험 동물에서, 당해 종양 세포주를 함유하는 총 6개의 중공 섬유를 이식(복강내 3회와 피하 3회)한다. 6종류의 동물 중의 하나의 그룹을 시험 물질로 처리한다(복강내, 총 4일 동안 1일 1회). 용매 틸로스만으로 처리한 동물이 대조군으로서 작용한다. 물질을 마지막 적용한 후 첫째 날, 중공 섬유를 체외 이식한다. 대사 활성인 각각의 중공 섬유에 대한 생활력 세포의 수는 XTT 분석법(하기 참조)을 사용하여 측정한다. 이로부터, 시험 물질의 항종양 활성은 대조군에 대해 상대적인 억제율(%)로 측정한다.
PKOp27 모델을 사용한 세포 주기 분석
96-웰 플레이트에서 분석을 한다. p27kip1유도성 발현에 의해, 세포 성장을 완전하게 억제시키지만, 세포를 죽이지는 않는다. 유도 및 비유도된 세포상의 효율을 비교함으로써, 치료학적 작용 기작(세포 주기 특이성)의 결론을 끌어낼 수 있다. 비유도된 세포를 세포 계수에 접종하고, 이는 분석 동안 더 이상의 분열이 없기 때문에, 유도되지 않은(uninduced) 세포와 비교하여 약 4배 더 높다(2 ×104유도된 세포/웰, 약 0.6 ×104비유도된 세포/웰). 대조군은 비처리된 세포이다(+/- 유도). 3μM의 무리스테론 A를 사용하여 유도한다. 첫 째날, 세포를 파종(+/- 무리스테론 A)하고 37℃에서 24시간 동안 배양한다. 둘 째날, 표준 XTT 분석 전에 시험 물질을 부가(대조군 DMSO)하고 샘플을 37℃에서 48시간 동안 추가로 배양한다(상기 참조).
본 발명에 따르는 화합물은 포유 동물, 특히 사람에서, 질환, 특히 종양 질환의 치료시 약제로서 사용될 수 있다.
적절한 투여형의 형태로 경구, 국소 또는 비경구(근육내, 정맥내, 피하내)로 투여될 수 있다.
언급될 수 있는 적절한 투여의 예는 다음과 같다:
실시예 I
50mg의 활성 화합물을 포함하는 정제
조성물:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 락토스 98.0mg
(3) 옥수수 전분 50.0mg
(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0mg
(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
총: 215.0mg
제조방법:
(1), (2) 및 (3)을 혼합하고, 수용액 (4)를 사용하여 과립화한다. (5)를 무수 과립과 혼합한다. 상기 혼합물을 정제로 압축시킨다.
실시예 II
활성 화합물 50mg을 포함하는 캡슐제
조성물:
(1) 활성 화합물 50.0mg
(2) 건조된 옥수수 전분 58.0mg
(3) 분말 락토스 50.0mg
(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0mg
총: 160mg
제조방법:
(1)을 (3)을 사용하여 분쇄한다. 격렬하게 혼합하고, 당해 혼합물을 (2) 및 (4)의 혼합물에 부가한다. 이러한 분말 혼합물을 캡슐제 충전기에서 크기 3의 경질 젤라틴 캡슐제에 충전시킨다.

Claims (7)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 토토머, 입체이성체, 혼합물 또는 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서,
    R1은 수소, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬이고;
    A, B, C 및 D는 서로 독립적으로 R2 내지 R5로 치환된 질소원자 또는 탄소원자이며;
    R2, R3, R4 및 R5는 서로 독립적으로 유리 전자 쌍(결합 짝 A, B, C 또는 D가 질소원자인 경우), 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 하이드록실, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알킬카보닐옥시, (C1-C6)-알콕시카보닐옥시, (C1-C6)-알킬티오, (C1-C6)-알킬설피닐, (C1-C6)-알킬설포닐, 카복실, (C1-C6)-알킬카복실레이트, 카복스아미드, N-(C1-C6)-알킬카복스아미드, N,N-디-(C1-C6)-알킬카복스아미드, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 아미노, 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 디-(C1-C6)-알킬아미노[여기서, 2개의 (C1-C6) 라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다], (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)-알콕시카보닐 또는 하이드록실(여기서, 직접적으로 인접한 2개의 라디칼은 서로 결합될 수 있다)이고;
    R6은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬[여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬 및 (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다]이며;
    X는 카보닐(C=O), 설폭사이드(S=O) 또는 설포닐(SO2) 그룹이고;
    Y는 R7(NR7) 라디칼[여기서, R7은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬{여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐 및 (C1-C6)-알콕시카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이다]로 치환된 산소원자 또는 질소원자이며;
    n은 0 또는 1인데,
    n이 0인 경우, Z는 R8(C-R8) 라디칼[여기서, R8은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴, 환 구성원으로서 1 내지 4개의 N, NH, O 및/또는 S를 함유하며, 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C1-C13)-헤테로아릴, 치환되지 않거나, 전부또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C3-C8)-사이클로알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬{여기서, 동일하거나 상이한 치환체는 수소, 불소, 염소, 브롬, 요오드, 시아노, 니트로, 하이드록실, (C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알콕시, 카복실, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알킬, 하나 이상의 동일하거나 상이한 할로겐 원자로 치환된 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알케닐, 직쇄 또는 측쇄 (C2-C6)-알키닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알콕시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬렌디옥시, 직쇄 또는 측쇄 (C1-C6)-알킬티오, (C1-C4)-알킬설피닐, (C1-C4)-알킬설포닐, (C6-C14)-아릴티오, (C6-C14)-아릴설피닐, (C6-C14)-아릴설포닐, (C1-C6)-알콕시-(C1-C6)-알킬, 직쇄 또는 측쇄 모노-(C1-C6)-알킬아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-(C1-C6)-알킬아미노(여기서, 2개의 (C1-C4)-라디칼은 함께 하나 이상의 NH, N-(C1-C6)-알킬, O 또는 S를 임의로 함유하는 환을 형성할 수 있다), (C6-C14)-아릴, (C6-C14)-아릴옥시, (C6-C14)-아릴-(C1-C6)-알킬, (C6-C14)-아릴-(C1-C4)-알콕시-(C1-C6)-알킬, (C1-C6)-알킬카보닐, (C1-C6)알콕시카보닐, 직쇄 또는 측쇄 모노-N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-N,N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 모노-N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 디-N,N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노, 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알킬카보닐아미노-N-(C1-C6)-알킬아미노 및 직쇄 또는 측쇄 N-(C1-C6)-알콕시카보닐아미노-N-(C1-C6)-알킬아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택된다}이다]로 치환된 탄소원자이고;
    n이 1인 경우, Z는 질소원자이다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시이며,
    R6이 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이고,
    Y가 산소원자 또는 N-R7 라디칼[여기서, R7은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이다]이며,
    X가 카보닐(C=O)이고,
    Z가 질소원자이며,
    n이 1임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2, R3, R4 및 R5가 서로 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-C6)-알콕시이며,
    R6이 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 직쇄 또는 측쇄 (C1-C20)-알킬, 또는 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이고,
    n이 0이며,
    Z가 C-R8 라디칼[여기서, R8은 치환되지 않거나, 전부 또는 일부가 (C1-C6)-알콕시 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 동일하거나 상이한 치환체로 치환된 (C6-C14)-아릴이다]이고,
    X가 카보닐(C=O)임을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물.
  4. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화학식 I의 화합물.
  5. 포유 동물, 특히 사람에서 종양 질환을 억제하기 위한, 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물의 용도.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 따르는 화합물 하나 이상을 약제학적으로 허용되는 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약제.
  7. 화학식 IA의 케톤을 옥심(aa) 또는 화학식 H2N-NH-R7의 하이드라진 유도체(bb)[여기서, R7은 제1항에서 정의한 바와 같다]와 반응시키고, 생성된 생성물을 활성화된 카보닐, 설폭사이드 또는 설포닐 유도체를 사용하여 폐환시키거나,
    화학식 IA의 케톤을 화학식 X1-CO-CH2-R8의 페닐아세트산 유도체(cc)[여기서, X1은 적합한 이탈 그룹, 예를 들면, 할로겐 또는 (C1-C2)-알콕시이고, R8은 제1항에서 정의한 바와 같다]와 반응시킨 후, 염기의 존재하에 폐환시키는 단계(b)를 특징으로 하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법.
    화학식 I
    화학식 IA
    위의 화학식 I 및 IA에서,
    A, B, C, D, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, X, Y, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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