EP1423393A1 - Anellierte indol- und heteroindolderivate, deren herstellung und verwendung als antitumormittel - Google Patents

Anellierte indol- und heteroindolderivate, deren herstellung und verwendung als antitumormittel

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Publication number
EP1423393A1
EP1423393A1 EP02767436A EP02767436A EP1423393A1 EP 1423393 A1 EP1423393 A1 EP 1423393A1 EP 02767436 A EP02767436 A EP 02767436A EP 02767436 A EP02767436 A EP 02767436A EP 1423393 A1 EP1423393 A1 EP 1423393A1
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EP
European Patent Office
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alkyl
chain
straight
branched
alkoxy
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP02767436A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Heinz Weinberger
Thomas Beckers
Mathias Schmidt
Silke Baasner
Bernd Nickel
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Aeterna Zentaris GmbH
Original Assignee
Zentaris AG
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Publication date
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    • C07D515/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention relates to new substituted indole and heteroindole derivatives of the general formula I.
  • German patent application dated April 28, 2000 (patent ASTA Medica AG with Priv.-Doz. Dr. Mahboobi) describes a process for the preparation of 2-acylindoles via the corresponding 2-lithio-indoles.
  • R1 is hydrogen, unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, unsubstituted or completely or partially identical or differently having at least one to four N, NH, O and / or S ring members (C1-C13) - Heteroaryl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl, or unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted straight-chain or branched (C1-C20) -alkyl;
  • A, B, C or D independently represent a carbon atom substituted by R2-R5 or a nitrogen atom;
  • R2, R3, R4, and R5 independently of one another a free electron pair (if binding partner A, B, C or D stand for a nitrogen atom), hydrogen, halogen, cyano, nitro, hydroxy, straight-chain or branched (C1-C6) alkyl, straight chain or branched (C1-C6) alkyl substituted with one or more halogen atoms, straight chain or branched (C1-C6) alkoxy, straight chain or branched (C1-C6) alkoxy substituted with one or more halogen atoms, straight chain or branched (C1-C6) - alkylenedioxy, (C1-C6) -alkylcarbonyloxy, (C1-C6) -alkoxycarbonyloxy, (C1-C6) - alkylthio, (C1-C6) -alkylsulfinyl, (C1-C6) -alkylsulfonyl, carboxy, Carboxy- (C
  • R6 unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) -aryl, unsubstituted or completely or partially identical or differently or differently containing at least one to four N, NH, O and / or S ring members (C1-C13) heteroaryl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted straight-chain or branched (C1-C20) -alkyl, the same or different substituents being selected from the group consisting of Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C1-C6) -alkyl, (C1-C6) -alkoxy, carboxy, with one or more halogen atoms, the same or differently substituted (C1-C6) -alkyl , with one or more halogen atoms, identical or differently
  • Y represents an oxygen atom or a nitrogen atom (NR7) substituted by the radical R7, where
  • R7 unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) -aryl, unsubstituted or completely or partially identical or differently or at least one to four N, NH, O and / or S having ring members (C1-C13) heteroaryl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted straight-chain or branched (C1-C20) -alkyl, page 4
  • substituents are selected from the group consisting of hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, carboxy, with one or several halogen atoms of the same or differently substituted (C1-C6) alkyl, with one or more halogen atoms of the same or differently substituted (C1-C6) alkoxy, straight-chain or branched (C2-C6) alkenyl, straight-chain or branched (C2-C6) - Alkynyl, (C3-C8) -cycloalkyl, straight-chain or branched (C1-C6) - alkoxy, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylenedioxy, (C1-C6) - alkoxy- (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched mono- (C1-C6) -al
  • n 0 or 1
  • Z represents a carbon atom (C-R8) substituted by the radical R8, where
  • R8 unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14) aryl, unsubstituted or completely or partially identical or differently or at least one to four (C1-C13) heteroaryl containing N, NH, O and / or S as ring members, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted (C3-C8) -cycloalkyl, unsubstituted or completely or partly identical or differently substituted straight-chain or branched (C1-C20) -alkyl, the same or different substituents being selected from the group consisting of Hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, cyano, nitro, hydroxy, (C1-C6) alkyl, (C1-C6) alkoxy, carboxy, with one or more halogen atoms, the same or differently substituted (C1-C6) alkyl , with one or more halogen atoms page 5
  • Z represents a nitrogen atom
  • compounds are characterized in that R1 is hydrogen, R2, R3, R4 and R5 independently of one another are hydrogen, halogen or (C1-C6) alkoxy, R6 is unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted straight-chain or branched (C1-C20) -alkyl or for unsubstituted or completely or page 6
  • Y is an oxygen atom or the radical N-R7, where R7 is unsubstituted or completely or partially identical or differently substituted (C6-C14 )
  • the above-mentioned compounds according to the invention are provided for use as medicaments.
  • medicaments containing at least one of the abovementioned compounds according to the invention together with customary pharmaceutical auxiliaries, diluents and / or carriers are provided.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D are defined as mentioned at the beginning,
  • R9 is hydrogen, unsubstituted or substituted by one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) -alkylcarbonyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxycarbonyl, substituted (C6-C14) -aryl- (C1) -alkyl, straight-chain or is branched (C1-C6) -alkylsulfonyl and unsubstituted or (C1-C6) -alkyl-substituted (C6-C14) -arylsulfonyl,
  • halogen atom e.g. a fluorine, chlorine or bromine atom, (C1-C6) alkoxy, imidazole and
  • M represents Li, Mg-R10,
  • R10 is a halogen atom, e.g. represents a chlorine, bromine or iodine atom
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, A, B, C, D, E and X are defined as mentioned at the beginning,
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, A, B, C, D and X are defined as mentioned at the outset and Z is a carbon atom substituted by a radical R8,
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D and Y are defined as mentioned above, Z represents a nitrogen atom and
  • R10 is hydrogen, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl, straight-chain or branched (C1-C6) -alkyl substituted with one or more halogen atoms, straight-chain or branched (C1-C6) -alkoxy substituted with one or more halogen atoms, (C2-C6) alkenyl, (C2-C6) alkynyl, (C3-C8) cycloalkyl, (C1-C6) alkylcarbonyl, (C1-C6) alkoxycarbonyl, (C1-C6) alkylsulfinyl, (C1 -C6) alkylsulfonyl, (C1-C6) alkoxy- (C1-C6) alkyl, (C6-C14) aryl, (C6-C14) aryl- (C1-C6) alkyl, (C6-C14 ) -Aryl- (C1-C6) -alk
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D and X are defined as mentioned at the outset, Z is a nitrogen atom and R10 is a hydrogen atom,
  • R11 and R12 independently of one another are nucleofugic leaving groups such as a halogen atom, e.g. is a chlorine, bromine or iodine atom, (C1-C6) alkoxy or imidazolide.
  • a halogen atom e.g. is a chlorine, bromine or iodine atom, (C1-C6) alkoxy or imidazolide.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R9, A, B, C and D are defined as mentioned at the beginning, with
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C and D are defined as mentioned at the beginning, with
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D are defined as mentioned at the beginning, are cyclized with N, N'-carbonyldiimidazole to give the indole or heteroindole derivatives of the general formula V.
  • R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C and D are defined as mentioned at the outset and R9 is a hydrogen atom with optionally substituted ones
  • Phenylacetic acid halides in the presence of, for example, sodium hydride
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • the compounds of general formula I obtained which occur as a racemate can be converted into their optical antipodes according to methods known per se and compounds of general formula I with at least 2 asymmetric carbon atoms on the basis of their physico-chemical differences according to methods known per se, eg by chromatography and / or fractional crystallization, into their diastereomers which, if they occur in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the separation of enantiomers is preferably carried out by column chromatography on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reaction with a salt or derivative such as e.g. Esters or amides forming optically active substance.
  • the compounds of the formula I obtained can be converted into their salts, in particular for pharmaceutical use, into their pharmacologically and physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids.
  • acids for this are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, fumaric acid,
  • the compounds of the formula I contain an acidic group such as a carboxyl group, they can, if desired, be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for their pharmaceutical use into their physiologically tolerable salts.
  • Suitable bases are, for example, sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • Reagent A1 methyl magnesium chloride, 3.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent A2 phenyl magnesium bromide, 3.0 M solution in diethyl ether
  • Reagent A3 3-methoxyphenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent A4 4-methoxyphenylmagnesium bromide, 0.5 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent A5 4-chlorophenyl magnesium bromide, 1.0 M solution in diethyl ether
  • Reagent A6 2-thienyllithium, 1.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Method B One-pot variant: synthesis of the imidazol-1-yl- (1 H -indol-2-yl) -methanone and subsequent reaction with organometallic reagents in situ Page 17
  • the organic phase was separated off and the aqueous phase was extracted three times with ethyl acetate (2 ml / mmol each). After drying the combined organic phases over magnesium sulfate, the solvent was removed on a rotary evaporator and the residue was recrystallized from alcohol.
  • Reagent B1 2-methoxyphenyl magnesium bromide, 1.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent A3 3-methoxyphenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in tetrahydrofuran Page 18
  • Reagent A1 methyl magnesium chloride, 3.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent B4 ethyl magnesium chloride, 3.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Reagent A2 phenyl magnesium bromide, 3.0 M solution in diethyl ether Page 19
  • Reagent A3 3-methoxyphenylmagnesium bromide, 1.0 M solution in tetrahydrofuran
  • Method D Direct reaction of the 1 / - / - indol-2-yl-methanone oximes prepared with V, / V-carbonyldiimidazole
  • V, / V-carbonyldiimidazole The following oxadiaza derivatives were synthesized in accordance with regulation C1, but were further reacted in accordance with C2 without purification.
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to the above-described Examples Nos. 1-324 and Y each represents NH;
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to Examples No. 1-324 described above and Y each represents N-CH 3 ,
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to Examples No. 1-324 described above and Y each represents NC H 5 ;
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to the above-described Examples Nos. 1-324 and Y each represents N-CeH 5 ;
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to Examples No. 1-324 described above and Y each represents N-2- (CH 3 0) -C 6 H ;
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to Examples No. 1-324 described above and Y each represents N-3- (CH 3 0) -C 6 H 4 ;
  • A, C, D, R, R1, R6 and X have the meaning according to the above-described Examples Nos. 1-324 and Y each represents N-4- (CH 3 0) -C 6 H 4 .
  • Reagent E1 phenylhydrazine
  • A, C, D, R, R1, R6, R8 and X each have the meaning according to Examples Nos. 2635 to 3842 mentioned above, where Y is in each case S (O);
  • A, C, D, R, R1, R6, R8 and X each have the meaning according to the above-mentioned Examples Nos. 2635 to 3842, where Y in each case means SO 2 .
  • the substances D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 and D-80819 were tested in a proliferation test (Scudiero, et al., Cancer Res. , 48: 4827-33, 1987) on established tumor cell lines for their anti-proliferative activity.
  • the test used determines the mitochondrial dehydrogenase activity and enables a determination of the cell vitality and indirectly the cell number.
  • the cell lines used are the human cell lines HeLa / KB (CCL17), SK-OV-3 (HTB77), MCF-7 (HTB22) and the murine leukemia cell line L1210 (CCL219). These are very well characterized, established cell lines obtained from ATCC and taken in culture.
  • FIG. 1 Graphical representation of the concentration-dependent anti-proliferative activity of D-80816 (Example F3) in the XTT cytotoxicity test on the cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7 and L1210 (A).
  • Example 2 Effect of D-80816 (Ex. F3) in the hollow fiber model in vivo
  • the cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 were cultivated in hollow fibers which were implanted ip or sc (Hollingshead et al., Life Sciences 57, 131-41, 1995) .
  • the test substance D-80816 is given four times in a dose of 100 mg / kg ip.
  • the fibers are explanted and the cell vitality of the tumor cells contained is determined using an XTT assay.
  • D-80816 a maximum inhibition of 100% indicates in all cell lines, and implantation sites in a general toxicity of LD5 o> 1000 mg / kg (ip).
  • RKO The RKOp27 cell system was used as a model for studying the cell cycle-specific effect (M.Schmidt et al. Oncogene19 (20): 2423-9, 2000).
  • RKO is a human colon carcinoma line in which the cell cycle inhibitor p27 K ⁇ p1 induced expression by means of the Ecdyson expression system and leads to a cell cycle arrest specifically in G1 (Fig. 2).
  • a non-specific substance inhibits proliferation regardless of whether the RKO cell is locked in G1 or not.
  • cell cycle-specific substances such as tubulin inhibitors are only cytotoxic if cells are not locked and the cell cycle is followed.
  • D-80816 shows a cell cycle-specific effect, ie a concentration-dependent anti-proliferative effect can only be measured in cells that are not induced and not locked in G1 of the cell cycle (Fig. 3). Therefore, a defined molecular mechanism of action of D-80816 and derivatives can be assumed.
  • Fig. 2 Schematic representation of the induced expression of p27 / kip1, which leads to a cell cycle arrest in G1, and the chronological sequence of the treatment of cells +/- inductor (Muristeron A) and test substance.
  • the adherent growing tumor cell lines HeLa / KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 and RKO were cultivated under standard conditions in the fumigation incubator at 37 ° C, 5% CO2 and 95% humidity.
  • the cells are detached with trypsin / EDTA and pelleted by centrifugation.
  • the cell pellet is then resuspended in the respective culture medium in the corresponding cell number and converted into a 96-well microtiter plate.
  • the plates are then cultivated overnight in the fumigation incubator.
  • the test substances are prepared as 10 mM stock solutions in DMSO and diluted with culture medium in the appropriate concentrations on test day 2.
  • the tumor cell lines HeLa / KB, MCF-7 and L1210 are placed in polyvinylidene fluoride hollow fibers (5x10 6 cells / ml) and in the physiological compartments of the nude mouse (intraperitoneally, ip or subcutaneously, sc) transplanted. Each experimental animal receives a total of 6 hollow fibers transplanted (3 ip and 3 sc) with the Page 104
  • a group of 6 animals is treated with the test substance (i.p., once a day for a total of 4 days) (ok?). Animals that are treated with the solvent tylose alone serve as a control group.
  • the hollow fibers are explanted one day after the last substance application.
  • the proportion of metabolically active, vital cells is determined for each hollow fiber using the XTT assay (see above).
  • the anti-tumor activity of the test substance in% inhibition relative to the control is determined from this.
  • the assay is carried out in 96-well plates. By inducible expression of p27 k ⁇ p1 , the cells are completely arrested for growth, but do not die. By comparing the effectiveness on induced and non-induced cells, conclusions can be drawn about the mechanism of action (cell cycle specificity) of the therapeutic agents. Uninduced cells are sown in about four times the number of cells, since there is no division during the assay compared to uninduced cells (2x10 4 cells / well induced, approx. 0.6x10 4 cells / well not induced). The controls are untreated cells (+/- induction). Induction takes place with 3 M Muristeron A. On the 1st day, the cells are exposed (+/- Muristeron A) and incubated for 24 hours at 37 ° C. On day 2, the test substance is added (control DMSO) and incubated for a further 48 h at 37 ° C. before a standard XTT assay is carried out (see above).
  • the compounds according to the invention can be used as medicaments in the treatment of diseases, in particular tumor diseases, in mammals, in particular humans.
  • Suitable dosage forms are:
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) with intensive mixing. This powder mixture is filled into size 3 hard gelatin capsules on a capsule filling machine.

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Abstract

Die Erfindung betrifft neue substituierte, anellierte Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel (I) deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel insbesondere als Antitumormittel, bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen.

Description

Cyclische Indol- und Heteroindolderivate, deren Hersteilung und Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft neue substituierte Indol- und Heteroindolderivate der allgemeinen Formel I
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren pharmazeutisch annehmbaren Salze, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Antitumormittel, bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen
In der deutschen Patentanmeldung vom 28.04.2000 (Patent ASTA Medica AG mit Priv.-Doz. Dr. Mahboobi) wird ein Verfahren zur Herstellung von 2-Acylindolen über die entsprechenden 2-Lithio-indole beschrieben.
In der Publikation von Theophil Eicher und Ralph Rohde, Synthesis 1985, S. 619-625 wird die Herstellung von 1 ,2-Diphenyl-3a-aza-cyclopenta[a]inden-3-on beschrieben. Eine medizinische Verwendung der genannten Verbindung ist weder offenbart noch nahegelegt.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung werden Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I Seite 2
worin
R1 Wasserstoff, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1 -C20)-Alkyl bedeutet;
A, B, C oder D unabhängig voneinander für ein mit R2-R5 substituiertes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom stehen;
R2, R3, R4, und R5 unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar (wenn Bindungspartner A, B, C oder D für ein Stickstoffatom stehen), Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, (C1 -C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1 -C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1- C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C6)-Alkyl-carboxamid, N,N-Di-(C1-C6)- Alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1 -C6)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)- Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkoxy-(C1 -C6)- Seite 3
alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
R6 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1 -C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)- Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkoxy-(C1 -C6)- alkyl, bedeutet;
X für eine Carbonyl- (C=0), Sulfoxid- (S=0) oder Sulfonylgruppe (S02) steht;
Y ein Sauerstoffatom oder ein mit dem Rest R7 substituiertes Stickstoffatom (NR7) bedeutet, wobei
R7 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3- C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, Seite 4
wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)- Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1 -C6)- alkylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1-C4)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1 -C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C4)-aIkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, bedeutet;
n gleich 0 oder 1 ist, mit der Maßgabe, daß wenn n = 0, dann
Z für ein mit dem Rest R8 substituiertes Kohlenstoffatom (C-R8) steht, wobei
R8 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3- C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen Seite 5
gleich oder verschieden substituiertes (C1 -C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C6-C14)-Arylthio, (C6-C14)-Arylsulfinyl, (C6-C14)- Arylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-alkylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1-C4)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14 - Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-N-(C1-C6)-Alkyl-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-N,N-(C1-C6)-Alkyl-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N-(C1-C6)-Alkoxy-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-N,N-(C1-C6)-Alkoxy-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-Alkyl-carbonylamino-N-(C1- C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1 -C6)-Alkoxy- carbonylamino-N-(C1 -C6)-alkyl-amino bedeutet;
und daß wenn n = 1 ist, dann
Z ein Stickstoffatom bedeutet;
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen, dadurch charakterisiert, daß R1 für Wasserstoff steht, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, R6 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder ganz oder Seite 6
teilweise gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6- C14)-Aryl steht, Y ein Sauerstoffatom oder den Rest N-R7, wobei R7 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6- C14)-Aryl steht, bedeutet, X gleich Carbonyl (C=0) ist, Z ein Stickstoffatom bedeutet und n = 1 ist, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Verbindungen, dadurch charakterisiert, daß R1 für Wasserstoff steht, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, R6 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1 -C20)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mit (C1 -C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6- C14)-Aryl steht, n = 0 ist, Z den Rest C-R8, wobei R8 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6-C14)-Aryl steht, bedeutet, und X gleich Carbonyl (C=0) ist, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden die vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als Arzneimittel bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung von einer der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung werden Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der vorstehend genannten erfindungsgemäßen Verbindungen zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfs-, Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen, bereitgestellt.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I Seite 7
worin A, B, C, D, R1 , R2, R3, R4, R4, R5, X, Y, Z und n die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, charakterisiert durch die Schritte
a) Umsetzung des Ketons gemäß der allgemeinen Formel
mit aa) Oxim oder bb) Hydrazinderivat H2N-NH-R7, wobei R7 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und Reaktion des so erhaltenen Produktes mit einem aktivierten Carbonyl-, Sulfoxid- oder Sulfonylderivat unter Ringschlußbildung oder Umsetzung mit cc) Phenylessigsäurederivat X1-CO-CH2-R8, wobei X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder (C1-C2)-Alkoxy steht und R8 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und anschließender Ringschlußbildung in Gegenwart von Base, bereitgestellt.
Man kann die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Verfahren erhalten. Geeignet ist beispielsweise das nachstehend beschriebene Verfahren: Seite 8
a) Umsetzung einer gegebenenfalls mit einer geeigneten nukleofugen Austrittsgruppe E versehenen Indol- oder Heteroindolverbindung mit Organometallverbindungen:
in der
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C und D wie eingangs erwähnt definiert sind,
R9 Wasserstoff, unsubstituiertes oder mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylcarbonyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, substituiertes (C6-C14)-Aryl-(C1)-alkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylsulfonyl und unsubstituiertes oder mit (C1-C6)-Alkyl substituiertes (C6-C14)-Arylsu!fonyl bedeutet,
E für OH, Halogenatom, z.B. ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, (C1-C6)-Alkoxy, Imidazol und
M für Li, Mg-R10 steht,
wobei R10 ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom- oder lodatom bedeutet;
für n = 0 gilt:
b1) Umsetzung der 2-Acyl-lndol- oder Heteroindolverbindungen mit einem mit geeigneten nukleofugen Austrittsgruppen versehenen Reagenz unter gegebenenfalls gleichzeitiger oder vorheriger Entfernung des Substituenten R9 am Indolstickstoffatom: Seite 9
wobei
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R8, R9, A, B, C, D, E und X wie eingangs erwähnt definiert sind,
d) Umsetzung der 2-Acyl-lndol- oder Heteroindolverbindungen mit Base, vorzugsweise Natriumhydrid:
wobei
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R8, A, B, C, D und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z ein mit einem Rest R8 substituiertes Kohlenstoffatom bedeutet,
für n gleich 1 gilt:
b2) Umsetzung der 2-Acyl-lndol- oder Heteroindolverbindungen mit gegebenenfalls substituierten primären Amino-Derivaten: Seite 10
wobei
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D und Y wie eingangs erwähnt definiert sind, Z ein Stickstoffatom bedeutet und
R10 Wasserstoff, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1 -C6)-Alkoxy, (C2-C6)-Alkenyl, (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)- Alkylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)- alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeutet;
c2) Umsetzung der Indol- oder Heteroindolverbindungen mit einem mit geeigneten nukleofugen Austrittsgruppen Reagenz unter gegebenenfalls gleichzeitiger oder vorheriger Entfernung des Substituenten R9 am Indolstickstoffatom:
wobei
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C, D und X wie eingangs erwähnt definiert sind, Z ein Stickstoffatom und R10 ein Wasserstoffatom bedeuten,
und Seite n
R11 und R12 unabhängig voneinander nukleofuge Austrittsgruppen wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor-, Brom oder lodatom, (C1-C6)-Alkoxy oder Imidazolid bedeuten.
Besonders vorteilhaft wird die Darstellung jedoch in der Weise durchgeführt, dass ein isoliertes oder in situ erzeugtes Indol- oder Heteroindolcarbonsäureimidazolid der allgemeinen Formel II,
in der
R1, R2, R3, R4, R5, R9, A, B, C und D wie eingangs erwähnt definiert sind, mit
Grignard-Reagenzien zur Reaktion gebracht werden,
die Indol- oder Heteroindolderivate der allgemeinen Formel III,
in der
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R9, A, B, C und D wie eingangs erwähnt definiert sind, mit
Hydroxylamin umgesetzt werden,
die Indol- oder Heteroindolderivate der allgemeinen Formel IV, Seite 12
in der
R1 , R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C und D wie eingangs erwähnt definiert sind, mit N,N'- Carbonyldiimidazol zu den Indol- oder Heteroindolderivaten der allgemeinen Formel V zyklisiert werden
und
die Indol- oder Heteroindolderivate der oben genannten allgemeinen Formel III, in der
R1, R2, R3, R4, R5, R6, A, B, C und D wie eingangs erwähnt definiert sind und R9 ein Wasserstoffatom ist, mit gegebenenfalls substituierten
Phenylessigsäurehalogeniden in Gegenwart von beispielsweise Natriumhydrid als
Base zu den Indol- oder Heteroindolderivaten der allgemeinen Formel VI zyklisiert werden.
Seite 13
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen, welche teilweise im Handel erhältlich oder literaturbekannt sind, erhält man nach literaturbekannten Verfahren, des weiteren wird ihre Herstellung in den Beispielen beschrieben. Die literaturbekannten Verfahren sind beispielsweise in L. and M. Fieser, Organische Chemie, 2. Auflage, 1979, Seiten 1417 bis 1483 sowie in der dort auf den Seiten 1481-1483 zitierten Literatur, Houben-Weyl-Müller, Methoden der organischen Chemie und Ullmanns Encyklopädiθ der technischen Chemie beschrieben.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche als Racemat auftreten, nach an sich bekannten Methoden in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch-chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomere getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch säulenchromatographische Trennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre pharmakologisch und physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren überführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure,
Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht. Seite 14
Außerdem lassen sich die Verbindungen der Formel I, falls diese eine saure Gruppe wie eine Carboxylgruppe enthalten, gewünschtenfalls in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Triethanolamin in Betracht.
Die Erfindung soll nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert werden, ohne jedoch auf diese Beispiele beschränkt zu sein.
Allgemeine Vorschriften zur Herstellung der erfindungsgemäßen 2-Acylindole
Methode A) Isolierung der lmidazol-1-yl-(1 H-indol-2-yl)-methanone und anschließende Umsetzung mit metallorganischen Reagenzien
Zu einer Lösung von 60 mmol (11.47 g) 5-Methoxyindol-2-carbonsäure in 200 ml Tetrahydrofuran tropfte man unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb von 60 Minuten eine Lösung von 72 mmol (11.67 g, 1.2 Äquivalente) N,N- Carbonyldiimidazol in 250 ml Tetrahydrofuran. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer abgezogen und der Rückstand aus 220 ml Tetrahydrofuran:Hexan = 3:2 umkristallisiert. Man erhielt lmidazol-1-yl-(5- methoxy-1 W-indol-2-yl)-methanon als orange-braunen Feststoff. Schmp.: >300 (Zers.)
Eine Lösung von 1 Äquivalent lmidazol-1-yl-(5-methoxy-1H-indol-2-yl)-methanonin Tetrahydrofuran (3 ml/mmol) wurde bei 0°C mit 2.2 Äquivalenten der metallorganischen Verbindung tropfenweise versetzt, sodass die Innentemperatur 5°C nicht überstieg. Die Umsetzung der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatografie (Laufmittel Ethylacetat: Hexan = 1:1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Wasser (10 ml/mmol) Seite 15
versetzt und mit konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt. Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase drei Mal mit Ethylacetat (je 2 ml/mmol) extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat zog man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisierte den Rückstand aus Alkohol um.
Beispiel A1 :
Reagenz A1 : Methylmagnesiumchlorid, 3.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
1 -(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-ethanon Schmp.: 164-167°C (2-Propanol)
Beispiel A2:
Reagenz A2: Phenylmagnesiumbromid, 3.0 M Lösung in Diethylether
(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-phenyl-methanon Schmp.: 164-166°C (n-Butanol)
Beispiel A3:
Reagenz A3: 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon Schmp.: 143-145°C (n-Butanol) Seite 16
Beispiel A4:
Reagenz A4: 4-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 0.5 M Lösung in Tetrahydrofuran
(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanon Schmp.: 155-158°C (n-Butanol)
Beispiel A5:
Reagenz A5: 4-Chlorphenylmagnesiumbromid, 1.0 M Lösung in Diethylether
(4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1H-indol-2-yl)-methanon Schmp.: 190-192°C (n-Butanol)
Beispiel A6:
Reagenz A6: 2-Thienyllithium, 1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-thiophen-2-yl-methanon Schmp.: 152-154°C (n-Butanol)
Methode B) Eintopfvariante: Synthese der lmidazol-1-yl-(1 H-indol-2-yl)-methanone und anschließende Umsetzung mit metallorganischen Reagenzien in situ Seite 17
Zu einer Lösung von 25 mmol einer lndol-2-carbonsäure in Tetrahydrofuran (2 ml/mmol) tropfte man unter Rühren und Inertgasatmosphäre bei Raumtemperatur innerhalb von 20 Minuten eine Lösung von 26 mmol (1.05 Äquivalente) N,N- Carbonyldiimidazol in Tetrahydrofuran (3 ml/mmol). Nach weiteren 60 Minuten Rühren wurde die Reaktionslösung auf 0°C abgekühlt und mit 3.5 Äquivalenten der metallorganischen Verbindung tropfenweise versetzt, sodass die Innentemperatur 5°C nicht überstieg (ca. 60 Minuten). Die Umsetzung der Reaktion wurde mittels Dünnschichtchromatografie (Laufmittel Ethylacetat: Hexan = 1:1) verfolgt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionslösung mit Wasser (10 ml/mmol) versetzt und mit konzentrierter Salzsäure ein pH-Wert von 6 eingestellt. Man trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase drei Mal mit Ethylacetat (je 2 ml/mmol) extrahiert. Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat zog man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und kristallisierte den Rückstand aus Alkohol um.
Beispiel B1 :
Edukt: lndol-2-carbonsäure
Reagenz B1 : 2-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
(1 H-lndol-2-yl)-(2-methoxyphenyl)-methanon Schmp.: 129-130°C (Ethanol: Wasser = 4:1)
Beispiel B2:
Edukt: lndol-2-carbonsäure
Reagenz A3: 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran Seite 18
(1H-lndol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon Schmp.: 119-121 °C (2-Propanol)
Beispiel B3:
Edukt: 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
Reagenz A1 : Methylmagnesiumchlorid, 3.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
1 -(5-Methoxy-1 /-/-indol-2-yl)-ethanon Schmp.: 164-167°C (2-Propanol)
Beispiel B4:
Edukt: 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
Reagenz B4: Ethylmagnesiumchlorid, 3.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
1 -(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-propan-1 -on Schmp.: 173-175°C (2-Propanol)
Beispiel B5:
Edukt: 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
Reagenz A2: Phenylmagnesiumbromid, 3.0 M Lösung in Diethylether Seite 19
(5-Methoxy-1 /-/-indol-2-yl)-phenyl-methanon Schmp.: 164-166°C (n-Butanol)
Beispiel B6:
Edukt: 5-Methoxyindol-2-carbonsäure
Reagenz A3: 3-Methoxyphenylmagnesiumbromid, 1.0 M Lösung in Tetrahydrofuran
(5-Methoxy-1 --indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon Schmp.: 143-145°C (n-Butanol)
Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen Oxadiaza-Derivate
Methode C) Herstellung, Isolierung und Reinigung der lndol-2-yl-oxime und anschließende Umsetzung mit Λ/,/V'-Carbonyldiimidazol
C1 ) Allgemeine Synthese der lndol-2-yl-oxime:
Eine Suspension von 1 Äquivalent des nach Methode A oder B dargestellten 2- Acylindols in Ethanol (10 ml/mmol) wurde mit 1.5 Äquivalenten festem Hydroxylamin Hydrochlorid und anschließend tropfenweise unter Rühren mit 3.0 Äquivalenten Kaliumhydroxyd, 0.5 M in Methanol, binnen 5 Minuten versetzt. Man erhitzte für 3-9 Stunden unter Rückfluss (DC-Kontrolle), goss die Reaktionslösung nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur auf Wasser (150 ml/mmol) gegossen und stellte mit Salzsäure (10 % in Wasser) ein pH-Wert von 6 ein. Der gebildete Niederschlag wurde isoliert und aus Alkohol/Wasser umkristallisiert. Bildete sich kein Niederschlag, so trennte man die organische Phase ab, extrahierte die wässrige Phase drei Mal mit Seite 20
Ethylacetat (je 2 ml/mmol), trocknete die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, zog das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigte das Produkt anschließend durch Umkristallisation, oder setzte das Rohprodukt gemäß C2 weiter um (Methode D).
Beispiel C1.1 (D-81687): Edukt A1 : 1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-ethanon
1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-ethanon oxim Schmp.: 148-150°C (2-Propanol)
Beispiel C1.2 (D-81690):
Edukt B4: 1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-propan-1-on
1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-propan-1-on oxim Schmp.: 163-165°C (2-Propanol)
Beispiel C1.3 (D-70258):
Edukt A2: (5-Methoxy-1 -/-indol-2-yl)-phenyl-methanon
(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-phenyl-methanonoxim Schmp.: 150-152°C (2-Propanol:Wasser = 2:3) Seite 21
Beispiel C1.4 (D-70745):
Edukt A5: (4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-methanon
(4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-methanonoxim Rohprodukt (HPLC-Reinheit: 81%)
C2) Umsetzung der 1 H-lndol-2-yl-methanonoxime mit Λ/,Λ/'-Carbonyldiimidazol Zu einer Lösung von 1 Äquivalent des 1 H-lndoi-2-yl-methanonoxims in Tetrahydrofuran (30 ml/mmol) fügte man 1.2 Äquivalente festes N,N'- Carbonyldiimidazol und erhitzte für 1-3 Stunden unter Rückfluss (DC-Kontrolle). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur goss man die Reaktionslösung auf Wasser (400 ml/mmol), isolierte den gebildeten Niederschlag und kristallisierte aus Alkohol um. Bildete sich kein Niederschlag, so trennte man die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase drei Mal mit Ethylacetat (Je 2 ml/mmol). Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, zog man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer ab und reinigte das Produkt mittels Säulenchromatografie an Kieselgel unter Normaldruck (Laufmittel Essigester: Hexan = 1 :3).
Beispiel C2.1 (D-81688):
Edukt C1.1 : 1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-ethanon oxim
3-Methyl-1,2,5-oxadiazino[4,5-a](5-methoxyindol)-6-on Seite 22
Schmp.: 217-220°C (2-Propanol)
Beispiel C2.2 (D-81691):
Edukt C1.2: 1-(5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-propan-1-on oxim
3-Ethyl-1,2,5-oxadiazino[4,5-a](5-methoxyindol)-6-on Schmp.: 208-212°C (n-Butanol)
Beispiel C2.3 (D-70260):
Edukt C1.3: (5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-phenyl-methanonoxim
3-Phenyl-1 ,2,5-oxadiazino[4,5-a](5-methoxyindol)-6-on Schmp.: 198-200°C (n-Butanol)
Methode D) Direkte Umsetzung der hergestellten 1 /-/-lndol-2-yl-methanonoxime mit V,/V-Carbonyldiimidazol Die folgenden Oxa-diaza-Derivate wurden gemäß Vorschrift C1 synthetisiert, jedoch ohne Aufreinigung weiter gemäß C2 umgesetzt.
Beispiel D1 (D-81362):
Edukt B1 : (1 H-lndol-2-yl)-(2-methoxyphenyl)-methanon Seite 23
3-(2-Methoxyphenyl)-1 ,2,5-oxadiazino[4,5-a]indol-6-on Schmp.: 160-162°C (Säulenchromatografie)
Beispiel D2 (D-81361 ):
Edukt B2: (1H-lndol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon
3-(3-Methoxyphenyl)-1 ,2,5-oxadiazino[4,5-a]indol-6-on Schmp.: 129-130°C (Säulenchromatografie)
Beispiel D3 (D-81462):
Edukt A3: (5-Methoxy-1 /--indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon
3-(3-Methoxyphenyl)-1 ,2,5-oxadiazino[4,5-a](5-methoxyindol)-6-on Schmp.: 171 -173°C (Ethanol)
Beispiel D4 (D-70744):
Edukt A5: (4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-methanon Seite 24
3-(4-Chlorphenyl)-1 ,2,5-oxadiazino[4,5-a](5-methoxyindol)-6-on Schmp.: 227-230°C (n-Butanol)
Ausgehend von unterschiedlich substituierten lndol-2-carbonsäure-Derivaten können gemäß den vorstehend genannten Synthesevorschriften C und D auch die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele Nr. 1 bis 324) hergestellt werden:
Edukt:
Produkt: (n=1, Z=N)
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In Analogie dazu können gemäß der nachstehend genannten allgemeinen Vorschrift E die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele 325 bis 2634) hergestellt werden: Seite 35
Beispiele Nr. 325 - 654:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für NH;;
Beispiele Nr. 655 - 984:
A, C, D, R, R1, R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-CH3,
Beispiele Nr. 985 - 1314:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-C H5;
Beispiele Nr. 1315 - 1644:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-CeH5;
Beispiele Nr. 1645 - 1974:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-2-(CH30)-C6H ;
Beispiele Nr. 1975 - 2304:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-3-(CH30)-C6H4;
Beispiele Nr. 2305 - 2634:
A, C, D, R, R1 , R6 und X haben die Bedeutung gemäß der vorstehend beschriebenen Beispiele Nr. 1-324 und Y steht jeweils für N-4-(CH30)-C6H4.
E) Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen 1 ,2,4-Triazino[4,5-a]indol-Derivate
Eine Suspension von 1 Äquivalent des nach Methode A oder B dargestellten 2- Acylindols in n-Butanol (10 ml/mmol) wurde mit 2 Äquivalenten entsprechend monosubstituiertem Hydrazinderivat und Eisessig (0.5 ml/mmol) versetzt und für 16 Seite 36
Stunden unter Rückfluss erhitzt (DC-Kontrolle). Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur goss man die Reaktionslösung auf Wasser (150 ml/mmol), trennte die organische Phase ab und extrahierte die wässrige Phase drei Mal mit Ethylacetat (10 ml/mmol). Nach Trocknung der vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat, zog man das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer sorgfältig ab und löste das Rohprodukt in Tetrahydrofuran (7.5 ml/mmol). Diese Lösung wurde mit 1.3 Äquivalenten N.N'-Carbonyldiimidazol und anschließend mit 2.1 Äquivalenten Natriumhydrid (75 %ige Dispersion in Weißöl) versetzt und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur für 48 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur goss man die Reaktionslösung Wasser (150 ml/mmol), isolierte den Feststoff und reinigte das Produkt mittels Säulenchromatografie an Kieselgel unter Normaldruck (Laufmittel Diethylether: Hexan = 1 :2).
Beispiel E1 (D-70746):
Edukt A5: (4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-methanon
Reagenz E1 : Phenylhydrazin
2-Phenyl-6-(4-chlorphenyl)-1 ,2,4-triazino[4,5-a](5-methoxyindol)-3-on Schmp.: 155-158°C
F) Allgemeine Vorschrift zur Herstellung der erfindungsgemäßen Pyrrolo[1 ,2-a]indol-Derivate
Eine Lösung von 1 Äquivalent des nach Methode A oder B dargestellten 2-Acylindols in N,N'-Dimethylformamid (10 ml/mmol) wurde portionsweise mit 1.1 Äquivalenten festem Natriumhydrid (60 - 75% Dispersion in Mineralöl) versetzt und nach fünf Seite 37
Minuten Rühren bei Raumtemperatur für eine Stunde auf 90 °C erhitzt. Anschließend wurde wieder auf Raumtemperatur abgekühlt, 1.1 Äquivalente des entsprechend substituierten Phenacylhalogenids zugetropft und erneut auf 90 °C für drei bis acht Stunden (DC-Kontrolle) erhitzt. Nach dem Ankühlen auf Raumtemperatur goss man die Reaktionslösung auf Wasser (150 ml/mmol), isolierte den gebildeten Niederschlag reinigte diesen durch Säulenchromatografie an Kieselgel unter Normaldruck (Laufmittel Diethylether: Hexan = 1 :3).
Beispiel F1 (D-80786):
Edukt A5: (4-Chlorphenyl)-(5-methoxy-1 H-indol-2-yl)-methanon
1-(4-Chlorphenyl)-6-methoxy-2-phenyl-3a-aza-cyclopenta[a]inden-3-on Schmp.: 152-155°C
Beispiel F2 (D-80815):
Edukt B6: (5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon
6-Methoxy-1-(3-methoxyphenyl)-2-phenyl-3a-aza-cyclopenta[a]inden-3-on Schmp.: 111-113°C
Beispiel F3 (D-80816):
Edukt B6: (5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-(3-methoxyphenyl)-methanon Seite 38
6-Methoxy-1 ,2-bis-(3-methoxyphenyl)-3a-aza-cyclopenta[a]inden-3-on Schmp.: 112-114°C
Beispiel F4 (D-80819):
Edukt A4: (5-Methoxy-1 H-indol-2-yl)-(4-methoxyphenyl)-methanon
2-(4-Fluorphenyl)-6-methoxy-1-(4-methoxyphenyl)-3a-aza-cyclopenta[a]inden-3-on Schmp.: 157-160°C
Ausgehend von unterschiedlich substituierten lndol-2-carbonsäure-Derivaten können gemäß vorangegangener Synthesevorschrift F die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele Nr. 2635 bis 3842) hergestellt werden:
Edukt:
Produkt: (n=0, Z=C-R8) Seite 39
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In Analogie dazu können gemäß der allgemeinen Vorschrift F auch die folgenden erfindungsgemäßen Verbindungen (Beispiele Nr. 3843 bis 6260) hergestellt werden:
Beispiele Nr. 3843 - 5051 :
A, C, D, R, R1 , R6, R8 und X haben jeweils die Bedeutung gemäß den vorstehend genannten Beispielen Nr. 2635 bis 3842, wobei Y jeweils S(O) bedeutet;
Beispiele Nr. 5052 - 6260:
A, C, D, R, R1 , R6, R8 und X haben jeweils die Bedeutung gemäß den vorstehend genannten Beispielen Nr. 2635 bis 3842, wobei Y jeweils S02 bedeutet.
Ergebnisse der pharmakologischen Testung
Die in-vitro Testung in selektierten Tumormodellen ergab die nachfolgenden pharmakologischen Aktivitäten.
Beispiel 1: Antiproliferative Eigenschaften
Die Substanzen D-70260, D-70744, D-80815, D-80816 und D-80819 (Bsp.C2.3, D4, F2, F3 und F4) wurden in einem Proliferationstest (Scudiero, et al., Cancer Res., 48: 4827-33, 1987) an etablierten Tumorzellinien auf ihre anti-proliferative Aktivität hin untersucht. Der verwendete Test bestimmt die mitochondriale Dehydrogenase Aktivität und ermöglicht eine Bestimmung der Zellvitalität und indirekt der Zellzahl. Seite 99
Bei den verwendeten Zellinien handelt es sich um die humanen Zellinien HeLa/KB (CCL17), SK-OV-3 (HTB77), MCF-7 (HTB22) und die murine Leukämie Zellinie L1210 (CCL219). Es handelt sich hierbei um sehr gut charakterisierte, etablierte Zellinien, die von ATCC erhalten und in Kultur genommen wurden.
Die in Tab. 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen eine sehr potente anti- proliferative Wirkung der Substanzen D-70260, D-70744 und D-80816 (Bsp. C2.3, D4 und F3). Die strukturell verwandten Verbindungen D-80815 und D-80819 (Bsp. F2 und F4) zeigen hingegen keine signifikante Wirkung. Es bestehen somit definierte Struktur-Wirkungsbeziehungen.
Tabelle 1. Anti-proliferative Aktivität verschiedener Derivate im XTT Zytotoxizitätstest an den Zellinien HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7 und L1210. Angegeben ist die prozentuale Hemmung bei einer Konzentration von 3.16 μg/ml.
D-80816
Concertration Seite 100
Abb. 1 Graphische Darstellung der Konzentrations-abhängigen anti-proliferativen Aktivität von D-80816 (Bsp. F3) im XTT Zytotoxizitätstest an den Zellinien HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7 und L1210 (A).
Beispiel 2: Wirkung von D-80816 (Bsp. F3) im Hohlfasermodell in-vivo
Zur Bestimmung der Verfügbarkeit und Wirksamkeit im Tiermodell (Nacktmaus), wurden die Zellinien HeLa/KB, MCF-7 und L1210 in Hohlfasern kultiviert, die i.p. oder s.c. implantiert sind (Hollingshead et al., Life Sciences 57, 131-41, 1995). Die Testsubstanz D-80816 wird viermal in der Dosis 100mg/kg i.p. gegeben. Nach Ende der Therapie am Tag 5 werden die Fasern explantiert und die Zellvitalität der enthaltenen Tumorzellen mittels XTT Assay bestimmt. Für D-80816 zeigt sich eine maximale Hemmung von 100% bei allen Zellinien und Implantationsorten bei einer allgemeinen Toxizität von LD5o >1000mg/kg (i.p.).
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Tabelle 2. In-vivo Aktivität von D-80816 (Dosis: 4x 100 mg/kg i.p.) im Hohlfaserversuch mit den Tumorzellinien HeLa/KB, MCF-7 und L1210.
Beispiel 3: Zellzyklus spezifische Wirkung von D-80816 im RKOp27 Modell
Als ein Modell zur Untersuchung der Zelizyklus-spezifischen Wirkung wurde das RKOp27 Zellsystem verwendet (M.Schmidt et al. Oncogene19(20):2423-9, 2000). Bei RKO handelt es sich um eine humane Kolonkarzinomlinie, in der der ZelIzyklusinhibitor p27Kιp1 mittels des Ecdyson Expressionssystems induziert zur Expression gebracht und zu einem Zellzyklusarrest spezifisch in G1 führt (Abb.2). Eine unspezifisch wirkende Substanz hemmt die Proliferation unabhängig davon, ob die RKO Zelle in G1 arretiert ist oder nicht. Zellzyklus-spezifische Substanzen wie beispielsweise Tubulininhibitoren sind hingegen nur dann zytotoxisch, wenn Zellen nicht arretiert sind und der Zellzyklus durchlaufen wird. D-80816 zeigt hier eine Zellzyklus-spezifische Wirkung, d.h. eine Konzentrations-abhängige anti-proliferative Wirkung ist nur im nicht induzierten und nicht in G1 des Zellzyklus arretierten Zellen meßbar (Abb.3). Deshalb ist von einem definierten molekularen Wirkmechanismus von D-80816 und Derivaten auszugehen.
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Abb. 2 Schematische Darstellung der induzierten Expression von p27/kip1, die zu einem Zelizyklusarrest in G1 führt, sowie der zeitlichen Abfolge der Behandlung von Zellen +/- Induktor (Muristeron A) und Testsubstanz.
induced non induced
-3 -2 -1 0
Abb.3 Anti-proliferativer Effekt von' D-80816 (Bsp. F3) auf RKO Kolonkarzinomzellen, die in G1 Phase des Zellzyklus arretiert sind (induced) bzw. den Zellzyklus durchlaufen, d.h. exponentiell proliferieren. Seite 103
Beschreibung der verwendeten Methoden.
XTT-Test auf zelluläre Dehvdroqenase-Aktivität
Die adherent wachsenden Tumorzellinien HeLa/KB, SK-OV-3, MCF-7, L1210 und RKO wurden unter Standardbedingungen im Begasungsbrutschrank bei 37°C, 5% CO2 und 95% Luftfeuchtigkeit kultiviert. Am Versuchstag 1 werden die Zellen mit Trypsin / EDTA abgelöst und durch Zentrifugation pelletiert. Nachfolgend wird das Zellpellet in dem jeweiligen Kulturmedium in der entsprechenden Zellzahl resuspendiert und in eine 96-well Mikrotiterplatte umgesetzt. Die Platten werden dann über Nacht im Begasungsbrutschrank kultiviert. Die Testsubstanzen werden als 10mM Stammlösungen in DMSO angesetzt und am Versuchstag 2 mit Kulturmedium in den entsprechenden Konzentrationen verdünnt. Die Substanzen in Kulturmedium werden dann zu den Zellen gegeben und für 45h im Begasungsbrutschrank inkubiert. Als Kontrolle dienen Zellen, die nicht mit Testsubstanz behandelt werden. Für das XTT-Assay werden 1 mg/ml XTT (Natrium3'-[1-(phenylaminocarbonyl)-3,4- tetrazolium]-bis(4-methoxy-6-nitro)benz- ensulfonsäure) in RPMI-1640 Medium ohne Phenolrot gelöst. Zusätzlich wird eine 0,383 mg/ml PMS (N-Methyl Dibenzopyrazine Methylsulfat) Lösung in Phosphat-gepufferter Salzlösung (PBS) hergestellt. Am Versuchstag 4 wird auf die Zellplatten, die inzwischen 45 h mit den Testsubstanzen inkubiert wurden, 75μl/well XTT-PMS-Mischung pipettiert. Dazu wird kurz vor Gebrauch die XTT-Lösung mit der PMS-Lösung im Verhältnis 50:1 (VohVol) gemischt. Anschließend werden die Zellplatten im Begasungsbrutschrank für weitere 3h inkubiert und im Photometer die optische Dichte (OD490nm) bestimmt. Mittels der bestimmten OD 90nm wird die prozentuale Hemmung relativ zur Kontrolle berechnet und in Form einer Konzentrations-Wirkungskurve halblogarithmisch aufgetragen. Die ICÖO wird mittels einer Regressionsanalyse aus der Konzentrations- Wirkungskurve mit dem Programm Graphpad berechnet .
Bestimmung der anti-proliferativen Aktivität im Hohlfasermodell in-vivo Die Tumorzellinien HeLa/KB, MCF-7 und L1210 werden in Polyvinylidenflourid Hohlfasern gegeben (5x106 Zellen/ml) und in die physiologischen Kompartimente der Nacktmaus (intraperitoneal, i.p. oder subkutan, s.c.) transplantiert. Jedes Versuchstier erhält insgesamt 6 Hohlfasern transplantiert (3 i.p. und 3 s.c.) mit den Seite 104
jeweiligen Tumorzellinien. Eine Gruppe von 6 Tieren wird mit der Testsubstanz (i.p., 1x täglich für insgesamt 4 Tage) behandelt (ok?). Als Kontrollgruppe dienen Tiere, die mit dem Lösungsmittel Tylose allein behandelt werden. Die Hohlfasern werden ein Tag nach der letzten Substanzapplikation explantiert. Der Anteil Stoffwechselaktiver, vitaler Zellen wird für jede Hohlfaser mittels XTT Assay (s.o.) bestimmt. Hieraus wird die anti-Tumor Aktivität der Testsubstanz in % Hemmung relativ zur Kontrolle bestimmt.
Zellzvklusanalvse mittels des RKOP27 Modelles
Das Assay wird in 96-Well Platten durchgeführt. Durch induzierbare Expression von p27kιp1 werden die Zellen vollständig wachstumsarretiert, sterben aber nicht ab. Durch Vergleich der Wirksamkeit auf induzierte und nicht induzierte Zellen lassen sich Rückschlüsse auf den Wirkmechanismus (Zelizyklus-Spezifität) der Therapeutika ziehen. Nicht induzierte Zellen werden in etwa vierfach höherer Zellzahl ausgesät, da keine Teilung mehr während des Assays im Vergleich zu uninduzierten Zellen erfolgt (2x104 Zellen/ Well induziert, ca. 0.6x104 Zellen / Well nicht induziert). Die Kontrollen sind unbehandelte Zellen (+/- Induktion). Die Induktion erfolgt mit 3 M Muristeron A. Am 1. Tag werden die Zellen ausgesetzt (+/- Muristeron A) und für 24h bei 37°C inkubiert. Am Tag 2 wird die Testsubstanz zugegeben (Kontrolle DMSO) und für weitere 48h bei 37°C inkubiert, bevor ein Standard XTT Assay durchgeführt wird (s.o).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als Arzneimittel bei der Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen, in Säugetieren, insbesondere dem Menschen verwendet werden.
Die Verabreichung kann oral, topisch oder parenteral (i.m., i.V., s.c.) in Form geeigneter Darreichungsformen erfolgen.
Als Beispiele für geeignete Darreichungsformen sind zu nennen:
Beispiel I
Tablette mit 50 mg Wirkstoff Seite 105
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstärke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 215,0 mg
Herstellung:
(1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt.
Beispiel II
Kapsel mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2,0 mg
Summe: 160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine-Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.

Claims

Seite 106Patentansprüche:
1. Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I
worin
R1 Wasserstoff, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, oder unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1 -C20)-Alkyl bedeutet;
A, B, C oder D unabhängig voneinander für ein mit R2-R5 substituiertes Kohlenstoffatom oder ein Stickstoffatom stehen;
R2, R3, R4, und R5 unabhängig voneinander ein freies Elektronenpaar (wenn Bindungspartner A, B, C oder D für ein Stickstoffatom stehen), Wasserstoff, Halogen, Cyano, Nitro, Hydroxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen substituiertes, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettiges oder verzweigtes (C1-C6)- Alkylendioxy, (C1 -C6)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyloxy, (C1-C6)- Alkylthio, (C1-C6)-Alkylsulfinyl, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Carboxy, Carboxy-(C1- C6)-alkylester, Carboxamid, N-(C1-C6)-Alkyl-carboxamid, N,N-Di-(C1-C6)- Alkyl-carboxamid, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, Amino, Mono-(C1-C6)- Seite 107
alkylamino, Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1 -C6)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)- Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkoxy-(C1 -C6)- alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Hydroxy, wobei zwei direkt benachbarte Reste miteinander verbunden sein können, bedeuten;
R6 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3-C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkinyl, (C3-C8)- Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)- Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkoxy-(C1 -C6)- alkyl, bedeutet;
X für eine Carbonyl- (C=0), Sulfoxid- (S=0) oder Sulfonylgruppe (SO2) steht;
Y ein Sauerstoffatom oder ein mit dem Rest R7 substituiertes Stickstoffatom (NR7) bedeutet, wobei
R7 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, 0 und/oder S Seite 108
als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3- C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, (C1-C6)- Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)- alkylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1-C4)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)-Aryl-(C1-C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl- (C1-C4)-alkoxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, bedeutet;
n gleich 0 oder 1 ist, mit der Massgabe, daß wenn n = 0, dann
Z für ein mit dem Rest R8 substituiertes Kohlenstoffatom (C-R8) steht, wobei
R8 unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mindestens ein bis vier N, NH, O und/oder S als Ringglieder aufweisendes (C1-C13)-Heteroaryl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C3- C8)-Cycloalkyl, unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1-C20)-Alkyl, wobei die gleichen oder verschiedenen Substituenten ausgewählt sind Seite 109
aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, Cyano, Nitro, Hydroxy, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxy, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1-C6)-Alkyl, mit einem oder mehreren Halogenatomen gleich oder verschieden substituiertes (C1 -C6)-Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)-Alkenyl, geradkettig oder verzweigtes (C2-C6)- Alkinyl, (C3-C8)-Cycloalkyl, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)- Alkoxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylendioxy, geradkettig oder verzweigtes (C1-C6)-Alkylthio, (C1-C4)-Alkylsulfinyl, (C1-C4)- Alkylsulfonyl, (C6-C14)-Arylthio, (C6-C14)-Arylsulfinyl, (C6-C14)- Arylsulfonyl, (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-(C1-C6)-alkylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-(C1-C6)-alkylamino wobei die beiden (C1 -C4)-Reste miteinander einen Ring bilden können, welcher gegebenenfalls ein oder mehrere NH, N-(C1-C6)-Alkyl, O oder S aufweist, (C6-C14)-Aryl, (C6-C14)- Aryloxy, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C6)-alkyl, (C6-C14)-Aryl-(C1 -C4)-alkoxy- (C1-C6)-alkyl, (C1-C6)-Alkylcarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, geradkettig oder verzweigtes Mono-N-(C1-C6)-Alkyl-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-N,N-(C1-C6)-Alkyl-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Mono-N-(C1-C6)-Alkoxy-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes Di-N,N-(C1-C6)-Alkoxy-carbonylamino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1 -C6)-Alkyl-carbonylamino-N-(C1 - C6)-alkyl-amino, geradkettig oder verzweigtes N-(C1-C6)-Alkoxy- carbonylamino-N-(C1 -C6)-alkyl-amino bedeutet;
und daß wenn n = 1 ist, dann
Z ein Stickstoffatom bedeutet;
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische, sowie deren pharmazeutisch verträglichen Salze. Seite 110
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff steht, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, R6 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C20)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mit (C1 -C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6-C14)-Aryl steht, Y ein Sauerstoffatom oder den Rest N-R7, wobei R7 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes (C6-C14)-Aryl steht, bedeutet, X gleich Carbonyl (C=0) ist, Z ein Stickstoffatom bedeutet und n = 1 ist.
3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R1 für Wasserstoff steht, R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen oder (C1-C6)-Alkoxy stehen, R6 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden substituiertes geradkettig oder verzweigtes (C1- C20)-Alkyl oder für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mit (C1 -C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6-C14)-Aryl steht, n = 0 ist, Z den Rest C-R8, wobei R8 für unsubstituiertes oder ganz oder teilweise gleich oder verschieden mit (C1-C6)-Alkoxy und Halogen substituiertes (C6-C14)- Aryl steht, bedeutet, und X gleich Carbonyl (C=0) ist.
4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Verwendung als Arzneimittel.
5. Verwendung von einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Bekämpfung von Tumorerkrankungen bei Säugetieren, insbesondere beim Menschen.
6. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den Ansprüchen 1 bis 3 zusammen mit pharmazeutisch üblichen Hilfs-, Verdünnungs- und/oder Trägerstoffen.
7. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß der allgemeinen Formel I Seite 111
worin A, B, C, D, R1 , R2, R3, R4, R4, R5, X, Y, Z und n die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen besitzen, gekennzeichnet durch die Schritte
b) Umsetzung des Ketons gemäß der allgemeinen Formel
mit aa) Oxim oder bb) Hydrazinderivat H2N-NH-R7, wobei R7 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und Reaktion des so erhaltenen Produktes mit einem aktivierten Carbonyl-, Sulfoxid- oder Sulfonylderivat unter Ringschlußbildung oder Umsetzung mit cc) Phenylessigsäurederivat X1-CO-CH2-R8, wobei X1 für eine geeignete Abgangsgruppe wie Halogen oder (C1-C2)-Alkoxy steht und R8 die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und anschließender Ringschlußbildung in Gegenwart von Base
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