JP2005505529A - 脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用 - Google Patents
脂質化グリコサミノグリカン粒子ならびに診断及び処置のための薬物及び遺伝子送達におけるその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
【0001】
発明の分野
本発明は、処置及び診断に使用する薬物を二次送達のために封入する脂質化グリコサミノグリカン粒子に基づく薬物送達システムに関連する。
【0002】
発明の背景
グリコサミノグリカン、すなわちムコ多糖類は、コラーゲンとともに、全ての結合組織の主な構造成分である。グリコサミノグリカン、すなわちgagsは、少量のタンパク質に会合した多糖鎖の大きな複合体である。これらの化合物は、多量の水と結合する能力があり、これによって、体の結合組織を形成するゲル状基質を産生する。gagsは、反復する二糖単位(アミノ糖−酸性糖反復単位)からなる長鎖である。アミノ糖は、典型的にはグルコサミン又はガラクトサミンである。アミノ糖は、硫酸化していてもよい。酸性糖は、D−グルクロン酸又はL−イズロン酸でもよい。インビボでは、ヒアルロン酸以外のgagsはタンパク質と共有結合してプロテオグリカンモノマーを形成する。多糖鎖は、酸性糖及びアミノ糖の連続的な付加により伸長する。
【0003】
最も一般的なgagsとして、ヒアルロン酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、硫酸へパリン及びデルマタン硫酸が挙げられる。gagsは、最初に抽出された形態よりもより多くの硫黄基を含むように化学修飾することができる。加えて、gagsは、部分的又は完全に合成することもできるし、植物又は動物のいずれかを起源にして得ることもできる。
【0004】
ヒアルロン酸は、硝子体液、血管壁、臍帯及び他の結合組織だけでなく軟骨及び関節の滑液中に特に高濃度に存在する、自然発生するグリコサミノグリカン類である。ヒアルロン酸は、滑液などでは遊離型で存在し、細胞外マトリックス成分などでは結合型で存在することができる。この多糖体は、β−1,3−グルクロン結合及びβ−1,4−グルコサミン結合を交互にすることによって結合した交互のN−アセチル−D−グルコサミン基及びD−グルクロン酸基からなる。水中では、ヒアルロン酸は、溶解して高粘着性の液体を形成する。天然源から単離されたヒアルロン酸の分子量は通常、5×104〜107ダルトンの範囲内である。ヒアルロン酸は、細胞外マトリックスならびに乳房、脳、肺、皮膚及び他の器官及び組織の腫瘍を含む様々な腫瘍に対して高い親和性を有する。
【0005】
薬物送達システムは、薬物を体内に投与することによって長期にわたって薬物の血中濃度を一定に保つため又は全身投与もしくは局所投与することによって長期にわたって特定の標的器官における薬物濃度を最適に維持するために用いられる。
【0006】
化学修飾されたヒアルロン酸は、放出が制御された薬物送達のために用いることができる。Balazsらは、米国特許第4,582,865号で、「ヒアルロン酸の架橋したゲルは、そのゲル中に分散しているがゲル高分子マトリックスに共有結合していない低分子量物質の放出を減速させることができる」と述べている。
【0007】
様々な形態の医薬調製物が薬物送達システムとして用いられ、たとえば、薬物の担体としてポリマーの薄膜の使用又はリポソームの使用を含む。
【0008】
薬物の担体には2つの基本的なクラス、すなわち、細胞、微小球、ウイルスエンベロープ及びリポソームなどの微粒子系と、タンパク質又は合成ポリマーなどの高分子からなる、通常は可溶性系である非微粒子系とがある。
【0009】
一般に、顕微鏡的及び超顕微鏡的な微粒子担体は、いくつかの異なる利点を有する。このような微粒子担体は、放出が持続する又は制御されるデポ製剤として機能することができるため、薬物の有効性の向上に寄与し、投与頻度を低減することができる。閉じ込められた薬物及び生物学的環境の両方を保護することによって、これらの担体は、薬物の不活性化及び分解のリスクを低減する。粒子からの遊離型薬物放出の薬物動態は、直接投与される遊離型薬物とは異なるため、これらの担体を用いて毒性及び望ましくない副作用を低減することができる。
【0010】
提供される利点にもかかわらず、薬物封入バイオポリマーの使用に関連した問題点がいくつかある。たとえば、ミクロ微粒子又はナノ微粒子として形成されたバイオポリマーは、ターゲッティング能力、循環器における保持力及び安定性が限られ、慢性投与した場合の潜在的毒性があり、また管外に遊出できない。リポソーム、微小球などの微粒子系にある程度のターゲッティングを付与するために、抗体、糖タンパク質及びレクチンなどの様々な認識物質をこのような微粒子系に結合させる試みがなされてきた。このような認識薬剤を微粒子系に結合することには成功したが、得られた改変微粒子系は、特にインビボで望みどおりには機能しなかった。
【0011】
このような認識物質を用いることにより別の問題が発生した。たとえば、抗体は患者に特異的であるため、薬物治療の費用がかさむ。さらに、認識基質と担体との結合が全て共有結合というわけではない。非共有結合では、認識物質を求めて標的部位に微粒子系とその認識物質に対応する物質が競合するため、投与部位で認識物質が微粒子系から解離してしまう恐れがあり、共有結合が必須である。このような解離のときに、投与された改変微粒子系が通常の微粒子系に戻ってしまい、改変微粒子系の投与の目的を果たすことができない。
【0012】
発明の概要
本発明の目的は、従来技術の欠点を克服することにある。
【0013】
本発明の別の目的は、薬物を封入するためのグリコサミノグリカンに基づく粒子を生成することにある。
【0014】
本発明のさらに別の目的は、グリコサミノグリカンに基づく粒子に封入された薬物を送達することにある。
【0015】
本発明のさらなる目的は、薬物輸送担体として脂質化グリコサミノグリカンの粒子を用いた薬物送達の方法を提供することにある。
【0016】
好ましい実施態様では、送達は、粒子製剤の経口投与による。別の好ましい実施態様では、特に血液脳関門(BBB)をバイパスしようとする脳及び関連器官(たとえば、髄膜及び脊髄)の処置に用いられる場合には、薬物送達は、粒子製剤の鼻腔内投与による。これらの投与とならんで、眼内投与も可能である。別の好ましい実施態様では、送達手段は、粒子製剤の静脈内投与による。静脈内投与は、より長く持続する静脈内製剤が望ましい場合に特に有利である。
【0017】
本発明のさらに別の目的は、遺伝子送達物質として脂質化グリコサミノグリカン粒子を用いた遺伝子送達を提供することにある。
【0018】
本発明は、新規なマルチプロダクト遺伝子及び薬物送達技術ならびにこの調製方法及び使用方法を提供する。この送達系は、第一級アミノ基を有する脂質をカルボン酸含有グリコサミノグリカンに架橋させることによって製造される生体接着性バイオポリマーである、ガゴマー(gagomer)としても知られる脂質化グリコサミノグリカンを含む。ミクロ粒子又はナノ微粒子が制御された方法で形成され、主要な粒子径範囲は、ミクロ粒子の場合で約2〜5μmの範囲であり、ナノ粒子の場合で約50〜200nmの範囲である。たとえ高分子であっても、通常は50%よりも高い効率でこのような粒子内に抗生物質、化学療法剤、タンパク質及び核酸などの小さいか又は大きい薬物、生理活性薬剤又は有効成分を閉じ込めることができる。たとえば、プラスミドDNAの場合、ナノ粒子は、約66%の閉じ込めを提供し、ミクロ粒子は、約75%の閉じ込めを提供する。
【0019】
本発明の目的において、「薬物」とは、体に処置的効果を与える又はインビボで診断に用いることができる薬剤をいう。処置用の薬物の例は、癌処置用の化学療法剤、感染症処置用の抗生物質及び真菌感染処置用の抗真菌薬を含む。診断用の薬物の例は、99TC、127I及び67Gdなどの放射性同位体ならびに体の目的の部位を視覚化するために用いられる蛍光分子を含む。
【0020】
本発明のバイオポリマーの調製及び薬物閉じ込めは単純で費用効果の高い方法である。これらの新規な担体は、徐放性デポ製剤として作用し、抗生物質及び化学療法剤の放出では、半減期が19〜35時間の範囲である。このような特性ならびに生体接着性により、これらの新規な薬物担体は、経口投与、局所投与をはじめとする全身的投与及び鼻腔内投与をはじめとする部位的投与のための、部位接着性、部位保持性及び徐放性のデポ製剤として機能する能力を得る。
【0021】
加えて、本発明のガゴマーは非毒性である。化学療法剤を閉じ込めて細胞培養モデルで試験した場合、この系は、癌処置における高い潜在性を示して、薬物耐性の周知の障害さえも乗り越えた。したがって、ガゴマーは、癌、感染症、創傷治癒、酵素療法及び遺伝子治療などの幅広い治療活動のために顕微鏡的及び超顕微鏡的薬物送達システムとして用いることができる。
【0022】
予期していなかったが、空の粒子(ガゴマーのみを含み、薬物又は他の治療用製剤を含まない)もまた、重要な癌抑制効果を有するようである。したがって、このような粒子は、癌治療、特に転移癌の治療に主又は補助的な化学療法剤として有用であることができる。
【0023】
図面の簡単な説明
図1A及び1Bは、同じバッチからの粒子を示す視野の2種類の倍率での走査電子顕微鏡写真である。図1Aは、倍率5000倍である。図1Bは、倍率3000倍である。
図2A〜2Cは、3種類の異なる製剤とインキュベートした個々の細胞を示す共焦点顕微鏡写真である。図2Aは、遊離エチジウムブロミド(EtBr)とともにインキュベートしたC6系(ラット神経膠腫)の細胞を示す。図2Bは、遊離EtBr溶液中に懸濁した「空」(すなわち緩衝液のみを閉じ込めた)ガゴマーとともにインキュベートしたC6の細胞を示す。図2Cは、EtBr閉じ込めガゴマーとともにインキュベートしたC6の細胞を示す。
図3Aは、EtBr封入ガゴマーで処理したPANC−1細胞系(ヒト膵腺癌由来)の細胞を示す。
図3Bは、遊離EtBrで処理したPANC−1細胞系の細胞を示す。
図4Aは、より大きな倍率における、図3Bに類似した系の共焦点顕微鏡写真である。
図4Bは、より大きな倍率における、図3Aに類似した系の共焦点顕微鏡写真である。
図5は、高分子濃度の関数としての遊離ヒアルロン酸及びヒアルロン酸に基くガゴマーの濁度実験の結果を、600nmでの吸光度変化後、遊離ヒアルロン酸及びヒアルロン酸系ガゴマーの濃度をプロットするグラフの形態で示す。
図6A及び6Bは、ミクロガゴマーとナノガゴマーの顕微鏡写真である。図6Aは、モデルタンパク質であるBSA−FITCを閉じ込めたミクロガゴマーの倍率2000の蛍光顕微鏡写真である。図6Bは、プラスミドDNAを閉じ込めたナノガゴマーの倍率2000の光学顕微鏡写真である。
図7は、一定方向の流れという条件下でのミクロ(丸)ガゴマー及びナノ(四角)ガゴマーからのドキソルビシン流出を示すグラフである。独立変数は時間である。従属変数(f)は、時間t=0での系の全薬物に対して時間=tで放出される薬物の割合である。実験データ及び実線の曲線がマルチプール流出のメカニズムによる理論予測値であることを記号は示している。
図8は、薬物を含まないミクロガゴマー(すなわち、図2Bの説明で定義した「空」と同じで緩衝液のみを封入)、所与の量の遊離化学療法剤及びミクロガゴマーに閉じ込めた等しい用量の同じ薬物による処置の48時間後のC6細胞の生存率を示すグラフである。実験は、マイトマイシンC(MMC)、ドキソルビシン(DOX)及びビンブラスチン(VIN)で実施し、結果は、各薬物に対して1つずつの3つのデータセットで編成した。各バーは3回の独立実験の平均であり、各実験が20回の異なる測定からなる。エラーバーは、それぞれの標準偏差を示す。
図9は、濃度の関数としてナノ粒子及びミクロ粒子のゼータ電位(有効界面電位)を示す。ゼータ電位は、懸濁しているコロイドサイズ粒子間の全ての相互作用力を反映する。
図10は、遊離薬物送達システム(DDS)ナノ粒子の毒性試験の結果を示す。DDS用量は1mg/mlであり、インキュベーション期間は24時間であった。各バーは、32〜64の独立した測定値の平均であり、エラーバーは標準偏差を表す。
図11A及び11Bは、処置培地に4時間暴露したC26細胞におけるDDS(ナノ粒子)に配合されたMMC(図11A)及びDOX(図11B)の細胞毒性効果を遊離薬物及び遊離薬物送達系(DDS)と比べて示す。***はp<0.001を表し、各薬物及び用量に関して、担体と遊離製剤とを比較する。
図12は、製剤タイプ及び注射からの時間の関数として血中のMMCの濃度を示す。各記号は、5匹の動物の平均であり、エラーバーは平均の標準誤差(SEM)を表す。線はデータの傾向を強調するために引いたもので非論理的である。
図13は、時間経過とともに増大する腫瘍体積を示す。各点は実験的であり、それぞれ5匹の動物の平均を示し、エラーバーはSEMを表し、曲線は非論的であり、データの傾向を示す。曲線の上方の矢印及び数字は処置した日を示す。記号の隣に示す数字は腫瘍出現日を示す。
図14は、実験1での動物の生存を示す。各動物に、選択した製剤を3回注射した。生理食塩水の群及び遊離MMCの群のデータは1群10匹の動物から得たものであり、薬物を含まないDDS及びMMC/DDSのデータは1群5匹の動物から得たものである。
図15は、実験2での動物の生存を示す。各動物に、選択した製剤を4回注射した。薬物を含まないDDSの群のデータは3匹の動物から得たものであり、MMC/DDSのデータは5匹の動物から得たものである。
図16は、遊離MMC及びDDSナノ粒子に閉じ込めたMMCの鼻腔内投与後の、マーカーとして用いるMMCの脳における蓄積を示す棒グラフである。データは、ラットで実施した実験1からのものである。
図17は、遊離MMC及びDDSナノ粒子に閉じ込めたMMCの鼻腔内投与後の、マーカーとして用いるMMCの脳における蓄積を示す棒グラフである。データは、マウスで実施した実験2からのものである。
図18は、B16F10細胞が静脈内投与されたC57BL/6マウスの肺で見られる転移数を示す。コントロール群は、腫瘍細胞が投与されなかった健常な動物を表す。各バーは群内の5匹の動物の平均であり、エラーバーは標準偏差である。
図19は、実験の説明の部分で示した式にしたがって肺重量の生データから計算した、腫瘍細胞を注射したマウスの肺重量の増大を示す。各バーは、群内の5匹の動物の平均であり、エラーバーは標準偏差である。
図20は、図18及び図19のデータ(平均のみ)を再びプロットしたものを表す。各点は実験データであり、実線は、傾向を強調するために引いたものであり、非論理的である。
図21は、光学鏡検法及び蛍光鏡検法を使用して、BSA−FITC閉じ込めガゴマーのMCF7細胞への取り込みを示す。上側の2つのパネルは、遊離タンパク質の取り込み及び非特異的な結合を示す。下側2つのパネルは、サイトゾル及び核内へのタンパク質の進入を示す。
【0024】
発明の詳細な説明
本発明は、顕微鏡的及び超顕微鏡的な送達系の調製及び使用方法ならびに組織工学及び組織の足場形成に用いることができる材料に関する。本発明の薬物送達システムは、少なくとも1つの第一級アミンとグリコサミノグリカン、すなわち脂質化グリコサミノグリカンを含む脂質から製造される、ガゴマーとも呼ばれる微粒子状担体の形態をとる新規な接着性バイオポリマーである。
【0025】
本発明の微粒子は、表1に示す他の微粒子状担体と比較すると、著しく費用効果が高い。
【0026】
本願に用いられている用語「ヒアルロン酸」又は「HA」は、ヒアルロン酸及びあらゆるヒアルロン酸塩、たとえばヒアルロン酸ナトリウム、ヒアルロン酸カリウム、ヒアルロン酸マグネシウム及びヒアルロン酸カルシウムをいう。同様に、グリコサミノグリカンのいずれに関しても、塩及び遊離酸が用語「グリコサミノグリカン」に含まれる。
【0027】
本発明のガゴマーは、薬物を閉じ込める接着性バイオポリマーを使用する、それぞれMDDS及びNDDSとも呼ばれるミクロ粒子状及びナノ微粒子状薬物送達システムである。これらの担体は、薬物を載せられると、遊離型で投与される同じ薬物と比べ、臨床結果を改善する。ガゴマーは、生体適合性及び生分解性である天然物質から製造される。
【0028】
【表1】
【0029】
本発明のガゴマーは、表2に示すように、他の微粒子状担体に比べ、インビボでの動態の側面を含む多数の他の利点を有する。
【0030】
【表2】
【0031】
本発明のガゴマーはまた、他の粒子状担体と比べ、優れた生物学的活性及び治療活性を提供する。これらの利点の一部が表3に示されている。
【0032】
【表3】
【0033】
2つの基本的なタイプのガゴマー、すなわちグリコサミノグリカンに対する脂質の割合が1:1(w/w)と低い、LLGと呼ばれるタイプと、グリコサミノグリカンに対する脂質の割合が5:1〜20:1(w/w)と高い、HLGと呼ばれるタイプとを合成することができる。調製の特定の段階を変更することにより、結果をミクロ粒子又はナノ粒子に向けることができる。
【0034】
本発明のガゴマー、すなわち脂質化グリコサミノグリカンを薬物治療のための送達系として用いて、治療が必要な動物の病理学的症状を治療することができる。本明細書で用いる用語「動物」は、ヒト及び他の哺乳動物、たとえばウシ、イヌ、ネコ、ラット、マウスならびに鳥類、は虫類及び魚類を含むと理解される。
【0035】
本発明では、ガゴマーによる治療に適した病理学的症状には、限定するものではないが、癌、火傷などの外傷による二次的なものを含む真菌及び細菌感染症、寄生虫又はウイルスによる感染症、プリオン感染症などが含まれる。
【0036】
本発明のガゴマーはまた、ワクチンの調製及び遺伝子治療にも使用することができる。有効成分として免疫原性ポリペプチドを含むワクチンの調製は当業者に公知である。同様に、遺伝子インサートのためのベクターの調製も当業者には公知である。
【0037】
本発明方法によって形成したガゴマーは、調製の様々な段階で凍結乾燥又は脱水することができる。たとえば、溶媒を除去してから脂質フィルムを凍結乾燥させて、その後で薬物を添加することができる。あるいはまた、ガゴマーを水和する前に脂質−薬物フィルムを凍結乾燥することができる。このような脱水は、脂質又はガゴマーを減圧に曝して、全ての懸濁溶媒を除去することによって実施することができる。
【0038】
代替的または追加的に、水和ガゴマー調製物を、脱水工程の前に、液体窒素中で周囲媒体に入れ、それを凍結させることによって脱水することもできる。事前の凍結を伴う脱水は、糖などの1以上の保護剤の存在下で行うことができる。このような技術は、製剤の長期貯蔵及び安定性を高める。
【0039】
再水和の後、製剤を加熱することができる。ガゴマー製剤の脱水に他の好適な方法を用いることもできる。ガゴマーは、前もって凍結しないで脱水することもできる。一旦、ガゴマーを脱水したら、使用するまで長期間貯蔵することができる。貯蔵温度は、ガゴマーの脂質の製剤形態及び封入された物質の温度感受性によって異なる。
【0040】
脱水されたガゴマーを使用する場合、蒸留水又は好適な緩衝液などの水溶液をガゴマーに単純に添加し、再水和させることにより、再水和を達成することができる。この再水和は、室温で行ってもよいし、ガゴマー及びその内容物の組成に適切な他の温度で行ってもよい。
【0041】
本発明のガゴマー、すなわち脂質化グリコサミノグリカンは、以下の方法により、少なくとも1つの第一級アミノ基を有する脂質をカルボン酸含有グリコサミノグリカンに共有結合させることによって調製することが好ましい。
(a)底部及び壁部に脂質が薄層として塗布された反応容器を用意する。これは、脂質を有機溶媒に溶解させ、ロータリーエバポレーターにおいて低圧下で蒸発乾固させることによって実施することができる。
(b)グリコサミノグリカンを、架橋剤とともに酸性pHでプレインキュベートして活性化させる。
(c)活性化したグリコサミノグリカンを反応容器に入れる。
(d)脂質と活性化したグリコサミノグリカンの反応混合物を塩基性pH8.6に緩衝する。
(e)緩衝した反応混合物を、脂質化グリコサミノグリカンが形成するのに十分な時間、たとえば一夜、37℃で連続振とうしながらインキュベートする。脂質化gagはインビボで使用するように設計されているため、約37℃で安定であるはずである。脂質化にはより高い温度を用いることができるが、温度を一般に約62℃まで上げると脂質に物理的変化が生じる。したがって、脂質化は、約30〜約40℃の温度で行うことが好ましい。
(f)脂質化グリコサミノグリカンを中性のpHに緩衝し、生物学的流体中にイオン又は塩(たとえばNaCl、KCl、Ca2+及びMg2+)が存在する生理学的レベルまでイオン強度を上昇させるため、必要に応じて他のイオン及び水溶性添加物を添加する。
(g)この粒子を、毎回4℃で、40分間、1.3×105Gで、次の要領で連続遠心分離によって分画した。3回遠心分離した後のペレットは、ミクロ粒子が多い画分であり、さらに3回遠心分離したミクロ粒子の豊富な画分の上澄みは、ナノ粒子が多い画分である。
(h)得られた脂質化グリコサミノグリカンを凍結乾燥する。
【0042】
ガゴマー内に薬物又は他の有効成分を閉じ込めるために、目的の物質をイオンの存在しない純水中に溶解する。上記したように得た凍結乾燥粉末ガゴマーを、閉じ込められる物質の水溶液中で再構成する。
【0043】
分光光度計での光の散乱の後、等しい濃度の可溶性ヒアルロン酸と、ヒアルロン酸及びホスファチジルエタノールアミンから調製したガゴマーについて濁度検査を実施して、合成が実際に粒子状物質を生じさせるかどうかの洞察を得ることができる。この検査の代表的な結果が図5に示されている。予想したとおり、検査した濃度の範囲では、遊離ヒアルロン酸は可溶性であり、その溶液は光を散乱させない。対照的に、ガゴマー含有試料は濁っていて、ガゴマー濃度とともに光の散乱が増大し、このバイオポリマーが不溶性物質であることが明らかであった。
【0044】
高分子を閉じ込めるガゴマーの試料は、光学顕微鏡及び蛍光顕微鏡のいずれによっても視認することができる。モデルタンパク質BSA−FITCを閉じ込める、HLGから調製した直径2〜5μmのミクロ粒子の、蛍光顕微鏡下で見られる通常の視野が図6の上パネルに示されている。ミクロ粒子は上記した要領で調製される。顕微鏡で観察する前に、閉じ込められていないタンパク質を、4℃、1.2×105Gで、30分間の超遠心分離によって調製物から除去する。タンパク質を閉じ込めた粒子を含むペレットをリン酸緩衝生理食塩水(PBS)に再懸濁させる。
【0045】
プラスミドDNAを閉じ込めたHLGから調製されるナノ粒子(直径50〜200nm)の光学顕微鏡で見た通常の視野が図6の下パネルに示されている。ナノ粒子は、FITC−BSAに関して上記した要領で調製される。
【0046】
グリコサミノグリカンでできた粒子は、単独で用いることもできるし、その中に封入されたいかなるタイプの物質とともに用いることもできるため、広い範囲の用途を有する。グリコサミノグリカン粒子は、封入される物質なしで製造したのち、凍結乾燥して粉末にすることが好ましい。次いで、粉末化グリコサミノグリカン粒子を、封入される物質の粉末と混合する。あるいはまた、粉末化グリコサミノグリカン粒子を、封入される物質の水溶液と混合することにより再構成する。混合物が再構成されると、粒子は、混入された物質を閉じ込めている。このようにして、抗生物質及び化学療法剤などの小分子及びタンパク質などの巨大分子をこの技術によって封入することができる。このような粒子を用いてDNAを封入することができ、これよりも大きい粒子を用いて、細胞全体及び細胞系さえをも封入することができる。したがって、このような粒子を、組織工学用の足場として用いることもできる。
【0047】
本発明の粒子は、少なくとも1つの長い形のグリコサミノグリカン、すなわち小さなサイズに分割されていないgagを反応させることによって調製される。ヒアルロン酸を除く全てのグリコサミノグリカンは、多糖部分に共有結合したタンパク質部分の形態で自然に存在する。タンパク質−糖の結合を化学的及び酵素的に加水分解する方法は当業者には周知である。加えて、タンパク質部分がすでに除去されている市販品が利用可能である。
【0048】
グリコサミノグリカンポリマーは、少なくとも1つの第一級アミノ基を有する脂質と反応させて、グリコサミノグリカンのカルボキシル基を脂質の第一級アミンと架橋させる。この反応が起こると、熱力学的安定性が脂質を互いに相互作用させて、生成物を、外側にグリコサミノグリカンを有し、内側に脂質を有する球体にする。そして、これらの粒子を用いて、薬物、DNA、細胞、タンパク質などを含む他の物質を封入する。
【0049】
本発明の一つの実施態様では、グリコサミノグリカンのタンパク質部分を除去し、糖の主鎖のみを脂質と反応させる。
【0050】
ターゲッティングのため又はリポソームの生体接着性を高めるために、ヒアルロン酸をリポソームの外側に結合させることは当分野で公知である。本発明では、リポソームはなく、脂質分子をヒアルロン酸に共有結合させる。
【0051】
本発明の別の実施態様では、他の分子をまずグリコサミノグリカンに結合したのち、それを脂質と反応させる。これらの粒子は、その外側に出現する他の分子を含む。これらの他の分子は、たとえば、抗体、葉酸(folate)、ポルフィリン又はレクチンであってもよく、ターゲッティングに用いることができる。
【0052】
本発明には、免疫原性及び毒性の問題を回避するために自然発生のグリコサミノグリカンが好ましいが、合成グリコサミノグリカンならびにコンドロイチン、ヒアルロン酸、グルクロン酸、イズロン酸、ケラタン硫酸、ケラチン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸ならびにこれらの断片、塩及び混合物をはじめとする天然、合成又は半合成の分子を使用することもできる。本明細書に用いる用語「グリコサミノグリカン」はさらに、化学的に改変(しかし、部分的に加水分解されていない)されているが、その機能を維持するグリコサミノグリカンを含む。このような改変は、エステル化、硫酸化、ポリ硫酸化及びメチル化を含むが、これらに限定されない。
【0053】
グリコサミノグリカンの天然起源は、ブナノキならびにサメ軟骨を含む動物の軟骨の形態、ウシの気管、クジラの隔壁、ブタの鼻孔ならびにPerna canaliculus及びナマコなどの軟体動物をはじめとする植物起源及び動物起源のものを含む。
【0054】
本発明のグリコサミノグリカン粒子に封入された薬物は、特に薬物耐性を得た癌に対して、遊離型薬物よりも格段に効果的であるということが認められた。ガゴマーが癌細胞に結合し、それにより、排出されるよりも迅速に細胞に入ることができるデポ製剤となると思われる。したがって、このような薬物は、開発された薬物耐性機構にもかかわらず、細胞に対して毒作用を有して、癌細胞を圧倒する。
【0055】
本発明のガゴマーは、改変されることなくほぼいかなるタイプの分子をも封入することができる。対照的に、たとえばリポソームは、DNAと複合体を形成するためには、はじめに正に帯電しなければならないが、多くの他の物質を封入するリポソームは正に帯電されない。ガゴマーが実質的にあらゆるタイプの分子をも封入できることが本発明の利点である。
【0056】
グリコサミノグリカンは、生物学的起源から精製されるときに得られる、化学的及び/又は生物学的な分解を受けていない大きさで用いられる。たとえばヒアルロン酸の場合、これは、約1×105〜約1×107ダルトンの範囲に相当する。
【0057】
本発明のガゴマーを用いた医薬組成物は、たとえば、非経口投与、たとえば皮下投与、静脈内投与、局所投与、筋肉内投与、腹腔内投与、経皮投与、直腸内投与、膣内投与、鼻腔投与又は眼内投与を含む好都合な経路によって投与することができる。代替的又は同時並行的に、投与は経口経路によるものでもよい。
【0058】
非経口投与は、ボラス注射又は時間をかけた漸進的な灌流によって行うことができる。非経口投与は一般に、最も典型的には皮下注射、筋肉注射又は静脈注射による注射を特徴とする。
【0059】
本明細書のガゴマー調製物、浸透促進剤及び他の生物学的活性薬物からなる局所製剤は、多くの方法で適用することができる。液剤は、好適な送り出し装置から皮膚又は病変皮膚もしくは粘膜の好適な領域に滴下により適用し、手ですり込む又は単に空気乾燥させることができる。適当なゲル化剤を液剤に添加して、この製剤を好適な領域に塗布し、すり込むことができる。創傷部位又は火傷部位に投与する場合、ガゴマーは、油状物、エマルションなどの投薬形態の中に配合することができる。このような製剤は、ローション、クリーム、ペースト、軟膏などの形で罹患領域に直接適用することができる。
【0060】
あるいはまた、局所液剤をスプレー装置に入れ、スプレーとして送り出すことができる。このタイプの薬物送達装置は、皮膚疾患によって病変した大きな皮膚の領域、過敏な皮膚又は鼻腔もしくは口腔に適用する場合に特に適している。場合により、軟膏又は経皮パッチの形態でガゴマーを投与することもできる。
【0061】
経口投与経路は、口腔内又は舌下の投与経路を含むものと理解される。
【0062】
本発明のガゴマーはまた、粘膜による吸収を最適化する他の経路によっても投与することができる。たとえば、膣内投与(特に膣内の疾患を治療する場合)、直腸投与及び鼻腔内投与が好ましい投与経路である。さらに、ガゴマーは、粘膜組織又は上皮を介する送達に適している。鼻腔内投与されるならば、ガゴマーは通常、エアロゾル又は液滴の形態で投与される。これは、肺の疾患を治療する場合に特に有用であることができる。好適な製剤は、いずれも引用例として本明細書に援用する、Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th Eds., Mack Publishing, Easton, Pa. (1980 and 1990)及びIntroduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th Edition, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)に見ることができる。
【0063】
所期の投与形態に依存して、使用する組成物は、好ましくは正確な量の1回投与に適した単位剤形で、固体、半固体又は液体の剤形、たとえば錠剤、坐剤、ピル、カプセル、粉末、液状、懸濁液の形態であることができる。医薬組成物は、上記したガゴマー調製物及び薬学的に許容しうる添加物を含み、場合によっては、他の薬物、医薬物質、担体、補助薬などを含むことができる。薬学的に許容しうる担体は、活性化合物に対して化学的に不活性であり、使用条件下で有害な副作用又は毒性を有しない担体であることが好ましい。担体の選択は、具体的な有効成分及び組成物を投与するために使用される具体的な方法によって部分的に決まる。したがって、本発明の医薬組成物の好適な製剤形態が多様に存在する。
【0064】
好適な添加剤は、特に、充填材、たとえば糖類、たとえばラクトースもしくはスクロース、マンニトールもしくはソルビトール、セルロース調製物及び/又はリン酸カルシウム、たとえばリン酸三カルシウム又はリン酸水素カルシウムならびに結合剤、たとえばトウモロコシデンプン、小麦デンプン、米デンプン、ジャガイモデンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム及び/又はポリビニルピロリジンを用いたデンプンペーストである。
【0065】
非経口投与用の注射用製剤形態は、溶液又は懸濁液、注射する前に液体に溶解又は懸濁させるのに適した固形又はエマルションとして調製することができる。好適な添加剤は、たとえば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノールなどである。加えて、所望により、投与する医薬組成物は、少量の非毒性の補助物質、たとえば湿潤剤又は乳化剤、pH緩衝剤など、たとえば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミンオレエートなどを含むことができる。
【0066】
水性の注射懸濁液はまた、懸濁液の粘性を増大させる物質、たとえばカルボキシルメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストランを含むことができる。場合によっては、懸濁液は安定剤を含むこともできる。
【0067】
非経口製剤は、1回服用量又は多数回服用量封止容器、たとえばアンプル及びバイアルに入れることができ、使用直前に注射用の無菌液体担体、たとえば水を添加するだけでよいフリーズドライ(凍結乾燥)状態で貯蔵することができる。即用性注射用溶液及び懸濁液は、上記したような無菌粉末、顆粒及び錠剤から調製することができる。
【0068】
経口投与の場合、薬学的に許容される非毒性の組成物は、たとえば、マンニトール、ラクトース、デンプン、ステアリン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、セルロース、クロスカルメロースナトリウム、グルコース、ゼラチン、スクロース、炭酸マグネシウムなどの通常に用いられる賦形剤のいずれかを配合することによって形成することができる。このような組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、分散性錠剤、ピル、カプセル、粉末及び徐放製剤などを含む。経口投与に好適な製剤形態は、水、生理食塩水又はオレンジジュースなどの希釈剤に溶解させた有効量の化合物などの溶液;固体又は顆粒として所定量の有効成分を含むサッシェ、ロゼンジ及びトローチ;粉末、好適な液体中の懸濁液;ならびに好適なエマルションからなることができる。液体の製剤形態は、薬学的に許容される界面活性剤、沈殿防止剤又は乳化剤を添加した又は添加していない希釈剤、たとえば水ならびにアルコール、たとえばエタノール、ベンジルアルコール及びポリエチレンアルコールを含むことができる。
【0069】
組成物がピル又は錠剤である場合、有効成分とともに、ラクトース、スクロース、リン酸二カルシウムなどの希釈剤、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤及びデンプン、アラビアゴム、ゼラチン、ポリビニルピロリジン、セルロース及びそれらの誘導体などの結合剤を含む。
【0070】
錠剤剤形は、1種以上のラクトース、スクロース、マンニトール、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸、微晶質セルロース、アラビアゴム、ゼラチン、ゴム、コロイド状二酸化ケイ素、クロスカルメロースナトリウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸及び他の保存剤、着香剤及び薬学的に許容される崩壊剤、湿潤剤、防腐剤、着香剤及び薬理学的に適合した担体を含むことができる。
【0071】
カプセル剤形は、たとえば界面活性剤、潤滑剤及び不活性充填剤、たとえばラクトース、スクロース、リン酸カルシウム及びトウモロコシデンプンを含む通常のハードシェル型又はソフトシェル型ゼラチンタイプであることができる。
【0072】
ロゼンジ剤形は、通常はスクロース及びアラビアゴム又はトラガカントである担体中に有効成分を含むことができ、ゼラチンもしくはグリセリンなどの不活性基剤又はスクロース及びアラビアゴム中に有効成分を含む香錠を含むことができる。
【0073】
投与するガゴマー粒子の用量を決定する際には、特定の有効成分の薬理学的性質に関連して投与量及び投与頻度を選択する。通常は、少なくとも3つの用量レベルを用いるべきである。一般に毒性研究では、最大用量は毒性レベルに達するが、検査群のほとんどの動物にとって亜致死量であるべきである。可能であれば、最小用量は、生物学的に実証可能な効果を誘導するべきである。これらの研究は、選択された化合物ごとに同時並行的に実施されるべきである。
【0074】
加えて、問題の有効成分のED50(試験集団の50%に対して効果がある用量)レベルは、選択された用量レベルの1つであって、他の2つのレベルは毒性レベルに到達するように選択されるべきである。最小用量は、生物学的に実証可能な効果を示さない用量である。毒物学的試験は、得られた結果を基に計算した好適な新しい用量を用いて繰り返されるべきである。
【0075】
明確な系統に属する若い健常なマウス又はラットが第一に選択される種であり、第一の研究は一般に、好ましい投与経路を使用する。プラセボを与えられる又は処置を施されないコントロール群が検査に含められる。一般毒性の試験は、上記で概説したように、通常、非げっ歯類、たとえばウサギ又はイヌで繰り返されるべきである。研究は、代替の投与経路を使用して繰り返すこともできる。
【0076】
1回量毒性検査は、急性毒性の徴候が顕著になり、死亡形態が決定されるように実施されるべきである。投与する用量は、上記した毒性試験の結果を基に計算される。はじめに選択された化合物のすべてを研究し続けないことが望ましいかもしれない。
【0077】
1回量毒性に関するデータ、たとえば、実験動物の50%が死ぬLD50は、体重1kg当たりの重量又は体積の単位で表され、一般に、異なった投与形態で少なくとも2種類の種について供給されるべきである。げっ歯類のLD50値に加えて、他の種、すなわちイヌ及びウサギについての最大耐量及び/又は最小致死量を決定することが望ましい。
【0078】
上記で概説したように好適かつおそらくは安全な用量レベルが確立されたら、計算された好適な用量範囲が安全であるかを確認するために、薬物の慢性毒性、生殖に対する影響及び潜在的な突然変異性ならびにこれらの危険に関する研究が必要であるかもしれない。
【0079】
次に、たとえば有効成分及び代謝物の吸収、分布、生体内変化及び排泄を明らかにする薬物動態に関する薬理的動物実験が実施される。そして、得られた結果を用いて、ヒト薬理学に関する研究が設計される。
【0080】
ヒトにおける化合物の薬力学及び薬物動態学の研究が、臨床使用に意図する投与経路を用いて健常な被験者で実施されるべきであり、これを患者で繰り返すことができる。用量応答相関(用量vs血漿中濃度vs効果)、治療範囲及び最適な投与間隔を解明するため、異なった用量が与えられた場合又はいくつかのタイプの抱合体又は抱合体と遊離化合物との組み合わせが与えられた場合の用量応答相関が研究されるべきである。また、時間−効果の相関についての研究、たとえば、効果の時間経過についての研究ならびに薬物の所望及び非所望の薬理学的効果を解明するために様々な器官、特に他の重要な臓器系についての研究が実施されるべきである。
【0081】
そして、本発明の化合物は、化合物の効果を既存の治療法に対して比較するための臨床検査の用意が整う。この時点で、治療効果及び副作用に対する用量応答相関をより詳細に確立することができる。
【0082】
所与の患者に投与される本発明の化合物の量は経験的に決定されなければならず、患者の状態によって異なる。はじめは比較的少量の有効成分を投与し、有害作用が認められなければ徐々に増量することができる。もちろん、通常の動物毒性試験で決定された最大安全毒性用量を決して超えるべきではない。
【0083】
本発明の範囲に入る組成物は、その所期の目的を達成するのに有効な量の有効成分が含まれている全ての組成物を含む。個々の必要性は異なるが、各化合物の有効量の最適範囲の決定は当該技術の範囲内である。投与量は、被投与者の年齢、健康状態及び体重ならびに併用される治療の性質及び望まれる効果によって異なる。通常の用量は、0.01〜100mg/kg体重を含む。好ましい用量は、0.1〜100mg/kg体重を含む。最も好ましい用量は、1〜50mg/kg体重を含む。
【0084】
ガゴマーは、薬物又は遺伝子治療のための治療用成分を閉じ込めるように調製することもできるし、癌、特に転移癌を治療する際に使用する場合には空であってもよい。
【0085】
例1:ミクロガゴマーの構造研究
ここで提示する構造データ(図1A及び図1B)は、走査電子顕微鏡(SEM)によって得たものである。図1の部分は両方とも、2つの異なる倍率における、同じバッチからの視野である(各図面の底部に示す装置自体によってスタンプされた情報を参照されたい)。3つの特徴がこれらの結果によって実証されている。(1)これらのデータは、これらポリマーの微粒子性を確認させる。(2)これらのデータはまた、大きさの範囲を確認させる(図1Aの1μmバーを参照されたい)。(3)粒子の形状についていくらかの詳細が提示されている。
【0086】
粒子は、大きさに関しては不均質であることが見られる。これは、図1Aに見られ、図1Bでは一層顕著である。これは予想された結果である。ナノ粒子集団及びミクロ粒子集団に分別する前に全調製物に対して鏡検法を実施したからである。SEMで使用するために顕微鏡下で適用した倍率範囲は、ミクロ粒子を優先させたものである。
【0087】
例2:化学結合
脂質アミノ基がヒアルロン酸のカルボキシル基に架橋したため、遊離ヒアルロン酸からガゴマーへの遊離カルボン酸の数が減少するはずである。より多くの脂質が結合すればするほど、遊離カルボン酸基の減少が大きくなるはずである。さらに、遊離カルボン酸の損失の程度から、脂質対ヒアルロン酸の化学量を計測することが可能である。カルボン酸アッセイを用いて、予測される減少を測定することが可能であった。また、ミクロ粒子ではグルクロン酸基の約33%が脂質分子によって占拠されており、ナノ粒子ではグルクロン酸基の約20%しか脂質分子によって占拠されていないと推定することができた。
【0088】
例3:EtBrガゴマー製剤の物理化学的詳細及び性質
薬物又は他の生体活性物薬剤がガゴマーに閉じ込められる効率及び低分子量薬物の薬物流出の動態を、閉じ込められた所与の実質ごとに好適な波長で、ELISAプレートリーダーでの吸光度を使用して測定した。
【0089】
ミクロ粒子及びナノ粒子の閉じ込め効率の典型的な結果をそれぞれ表4及び表5に示す。
【0090】
【表4】
【0091】
ガゴマー閉じ込めEtBrの濃度は25μMであった。閉じ込めの効率は49.8(±3.1)%であった。ガゴマーからのEtBr流出の半減期は27.7時間であった。
【0092】
例4:インビトロ毒性研究
ミクロサイズ及びナノサイズ範囲の、薬物を含まないガゴマーを、低脂質ガゴマー及び高脂質ガゴマーの両方について培養細胞物中で毒性に関して試験した。2つの細胞系、すなわちラット神経膠腫細胞系C6及びマウス線維芽細胞系NIH3T3を試験した。全てのケースで、ガゴマーは、0.02〜2mg/mlポリマーの100倍の濃度範囲では毒性をもたないことがわかった。
【0093】
例5:薬物耐性(MDR)神経膠腫細胞系の処置によって示される治療活性
脳腫瘍、特に神経膠腫は、それらの位置及び化学療法剤に対する反応が低いため、治療が非常に困難である(Wolff et al, 1999; Nutt etal, 2000)。薬物応答の低さは、一部にはアクセスの欠如、一部にはこれらの腫瘍の先天性多剤耐性(MDR)によるものである(Larsen, 2000; Gottesman et al, 1995)。
【0094】
脳腫瘍では、たとえば局所投与によって又は外科手術的手法の最後に局所デポ製剤を留置することによって腫瘍へのアクセスを設けた場合でさえ、多剤耐性は障害である。獲得性形態及び先天性形態の両方で現れるこの優勢な薬物耐性機構では、薬物は内因性の毒性活性を失わず、耐性細胞は薬物を非毒性実質へと代謝する経路を見い出していない。それどころか、受動的拡散により細胞膜を通過して細胞に進入した薬物は細胞から活発に汲み出され、細胞内レベルをその致死限界値よりも下げてゆく。先天性MDRを示す神経膠腫C6系を、化学療法剤を封入したガゴマーによる治療が遊離薬物による類似療法に対して何らかの利点を提供するかどうかを試験するためのモデル系として用いた。
【0095】
方法
細胞を96穴プレートに播種し、通常は播種してから24時間後に、半集密状態で実験を開始した。これらの細胞に、ガゴマー製剤に閉じ込めた選択した薬物であって、閉じ込められなかった過剰な薬物を使用前に洗浄したものを選択した用量で添加した。コントロール系は、同じ量の遊離薬物及び試験系の用量に類似した用量の薬物を含まないガゴマーの量であった。細胞の生存を、処置してから48時間後にMTTアッセイを使用して決定した(Nutt et al, 2000; Larsen et al, 2000)。
【0096】
結果
3種類の化学療法剤の結果が、3種類のデータセットとして図8に示されている。遊離ガゴマーのデータ(3種類のデータセットの各左端の棒)は、非毒性であるガゴマーに関して上記で論じたデータのさらなる確認である。指定の薬物に依存して、各薬物が独自の用量範囲で作用すると、比較的高い用量の遊離薬物でさえ20〜60%の細胞を生存させるということが見てとれる。各データセットの中央の棒で示す結果は、多剤耐性細胞の先天性形態に典型的である。遊離薬物を同用量のガゴマー閉じ込め薬物に換えると、各データセットの右端の棒によって見てとれるような劇的な違いが生じた。3種類の薬物それぞれに対して、新規な製剤は、対応する遊離薬物に比べて細胞死の3〜4倍の増加を生じさせた。二つの知見、つまり遊離ガゴマーの非毒性及びそれぞれが独自の細胞毒性機構を有する3種類の異なる薬物について得られた細胞死の増加が、処置におけるこの改善された応答と本発明の新規な薬物送達製剤とを密接に関連づけている。
【0097】
多剤耐性に打ち勝つためには、化学療法剤の細胞内用量を致死限界値よりも上昇させるための機構を見い出さなければならない。この上昇を達成する試みで講じられる従来の手法は、化学感作物質としても知られる反転剤を用いることによってポンピングを減らすことである。これらの薬剤のいくつかが同定され、中で最も顕著なものがベラパミルであるが、現在、入手可能な化学感作物質のいずれも臨床では使用することができない。加えて、化学療法剤と化学感作物質の2つの活性物質が効果を発揮するためには同時に標的に届かなければならないため、治療は巧みな調整を要する。これは、臨床上の実践では単純な問題ではない。
【0098】
細胞内薬物用量を上昇させる別の方法は、流入の程度及び期間の両方を増大させることである。本発明の薬物閉じ込めガゴマーの薬物応答の著しい増加は、流入を増すことによって作用すると思われる。ガゴマーの生体接着性が、自らを、細胞膜に結合したデポ製剤として位置付けた。これは、遊離薬物と比較して細胞膜を通過する薬物の電気化学勾配を増し、また、薬物流入が起こる時間を増した。したがって、治療は、1つの物質、すなわち薬物−ガゴマー組成物しか必要としない。これらの新規な製剤は、有意に低めの薬物用量で成果のある治療を可能にすることにより、非耐性腫瘍にも有利である。
【0099】
例6:ミクロガゴマーと細胞との相互作用
細胞は、核酸感受性蛍光マーカーであるEtBr(エチジウムブロミド)に対して非透過性であることが知られている。その蛍光発光は、DNA及びRNAに結合すると有利に増強されるため、担体が細胞をEtBr透過性にしたか否か、特にそれが細胞核に届いたか否かを決定することが可能になる。
【0100】
これら新規なポリマーと細胞の相互作用を詳しく調べるために、EtBr封入ガゴマーを調製し、これらガゴマーの物理化学的性質を決定し、次いでガゴマーを細胞とともにインキュベートした。その結果は、共焦点顕微鏡を用いてスキャンした。
【0101】
2つの細胞系、すなわちC6―ラット神経芽細胞系及びPANC−1―ヒト膵腺癌細胞系を試験した。各細胞系について、細胞の単層を3種類の製剤、すなわち(1)遊離EtBr、(2)遊離EtBr溶液中に懸濁した「空」(すなわちバッファーのみを封入)のガゴマー及び(3)EtBrを閉じ込めたガゴマーとともにインキュベートした。
【0102】
3種類全ての製剤において、EtBrは同じ25μM濃度で用いた。製剤(2)及び(3)におけるガゴマーは、0.25mg/mlの同じ濃度であった。各製剤は、共焦点鏡検法の実施の前に、室温で60分間、細胞とともにインキュベートした。その結果は、細胞系C6に関しては図2に示し、細胞系PANC−1に関しては図3及び図4に示す。
【0103】
C6細胞系の結果が図2Aに示されている。左上部分は、遊離EtBrとともにインキュベートした細胞の結果を示す。このマーカーが溶液中で遊離している場合に予想されるように、細胞内の蛍光が無視しうる程度であることは明らかである。図2Aの右上部分は、空のガゴマーが懸濁した溶液中で遊離EtBrとともにインキュベートした細胞の場合である。ここでは無視しうる程度の蛍光が見られ、遊離EtBrとの類似は、粒子自体が遊離(閉じ込められていない)EtBrの細胞内への進入を促さないことを明らかに示す。
【0104】
これら2つのコントロールとは対照的に、EtBrが粒子に閉じ込められている場合、EtBrは、細胞、次いで核小体に進入する。これは、図2Aの下部の高い蛍光発光強度及びその細胞内の、核小体内(DNAと相互作用)及びサイトゾル内(RNAと相互作用)への局在化から明らかである。これらの発見は、PANC−1系でも類似の結果が得られるため、特定の細胞系に限定されるものではない。
【0105】
図3に、製剤(2)及び製剤(3)単独での結果が示されている。遊離EtBrとガゴマー閉じ込めEtBrとの大きな違いが図4に詳細に示されている。図4Aは、遊離EtBrとともにインキュベートした1つの細胞を示す。無視しうる量のマーカーのみが細胞に進入して核小体に到達している。また、たとえEtBrがサイトゾル内に存在したとしても、それは検出されない。図4Bに示すように、対照的に、ガゴマー閉じ込めEtBrとともにインキュベートした場合、かなりの量のマーカーが細胞に進入し、核小体内(DNAと結合)及びサイトゾル内(RNAと結合)で見られる。
【0106】
全てのデータが同じ濃度のEtBrを用いて得られたものであるため、ポリマー内への閉じ込めにより違いが生じたことが明らかである。原則的には、担体が、その核酸感受性マーカーロードが細胞内に進入し、遊離細胞内マーカーがRNAと相互作用し、かつ核小体内に進入してDNAと相互作用することを促進することを説明付ける3つの主な機構がある。(1)吸着及び拡散。マーカーを装填された粒子が細胞膜に付着し、局所デポ製剤を形成する。マーカーが接着している粒子から拡散し、この遊離マーカーの一部が細胞膜を通過して拡散し、細胞内に進入する。(2)融合。マーカーを装填された担体が、まず細胞膜に結合し、次いでその細胞膜に融合し、融合の過程で、閉じ込められた物質がサイトゾル中に放出される。(3)エンドサイトーシス及び放出。マーカーを装填された担体が、エンドサイトーシス経路によって細胞内に進入する。エンドサイトーシスにより取り込まれた担体が、サイトゾル中にマーカーをうまく放出する。これらの3つの機構すべてで、マーカーがサイトゾル中で遊離すると、この細胞内マーカーのプールの一部が核小体への経路を見い出す。
【0107】
物理化学的データが閉じ込められたマーカーの流出がかなり遅いことを示すことを考慮すると、第一の機構を排除することができる。流出速度定数(半減期の形で上記した)に基づいて、鏡検法の前の50分間のインキュベーション中に、流出が閉じ込められたマーカーの最大2%であって、0.5μM EtBrが遊離することに相当すると計算できる。たとえこの全てが細胞膜を通過して細胞内に進入しても、結果は、50倍の高濃度(0.5μMに対して25μM)の遊離EtBrで見られる(図2A)よりもさらに無視しうる程度であろう。これとは対照的に、担体閉じ込めマーカーでの結果は、「吸着及び拡散」の機構によっては得ることができないような相当高めの進入を示す。
【0108】
癌細胞治療の融合又はエンドサイトーシス機構が閉じ込められたマーカーが細胞に進入する手段であるかどうかに関わらず、この担体により不透過性分子が細胞内及び核小体内に進入できるようになることが明らかである。この能力は、薬物送達におけるガゴマーの性能にとってよい兆しである。
【0109】
例7:製剤研究
粒子の性質
粒子の選別:グリコサミノグリカンに対する脂質の割合が低い(LLG)及びグリコサミノグリカンに対する脂質の割合が高い(HLG)のナノ粒子及びミクロ粒子を、ALV−NIBS粒子選別機を用いて選別した。表6に示す結果は、完全な量的データを示し、先に得られた鏡検法データ(EM、蛍光)と良好に一致している。2つの大きさは互いにはっきりと区別され、各系の中でばらつきが比較的小さいことが分離法の良好な効率を示す。このデータはまた、各粒子タイプ内で脂質/HA比を操作して粒子の大きさを設計するのにいくらかの融通性があることを示す。
【0110】
【表5】
【0111】
ゼータ電位:ミクロ粒子及びナノ粒子のゼータ電位を粒子濃度の関数として測定した。ゼータ、すなわち動電学的電位は、帯電コロイド粒子を包囲するイオンの拡散層にわたる電位を表し、コロイド安定性の大きな原因である。図9に示す典型的な結果は、次のことを示す。(a)粒子の化学組成及び粒子の構造的特徴から予想されるように、ゼータ電位は負である。(b)濃度に対するゼータ電位の依存に関して認められるパターンは、負に帯電した粒子の電界で認められる一般的なパターンに適合する。
【0112】
閉じ込め効率
2種類の製剤、すなわちインスリンが閉じ込められたミクロ粒子製剤及びαインターフェロンが閉じ込められたミクロ粒子製剤を研究した。得られた閉じ込め効率が表7に示されている。明らかに、新しいタンパク質はともに、他の高分子で既に示したもの(表4及び表5)と同様に、高い効率で閉じ込められた。インスリン濃度は10mg/mlであった。この範囲では、このタンパク質は容易に凝集して二量体及び六量体を形成するため、閉じ込められた物質が6000ダルトンよりも大きかったことを示す。このインスリン用量のレベルでは、このような高さのカプセル化レベルは他の粒子状担体について報告されていない。
【0113】
【表6】
【0114】
例8:インビトロ研究
細胞培養物での毒性研究
薬物を含まないDDSの毒性試験を次のように実施した。所与の細胞系を、0.01〜5mg/mlの範囲でDDSの濃度を上昇させながら24時間又は48時間インキュベートした。コントロール細胞は、DDSに暴露しなかった。これらの試験は、ヒト、ラット及びマウスに由来する8つの異なる細胞系で実施した。8つ全ての細胞系に共通の特徴は、ヒアルロン酸受容体を有することであった。図10に示す、1mg/mlのDDS用量に対する結果に類似した結果は、試験した全DDS濃度範囲(すなわち、0.01〜5mg/ml)に対するものであった。図10におけるデータは、DDS用量、インキュベーション時間及び細胞系の全てにおいて、このDDSが細胞に対して非毒性であることを示す。
【0115】
遺伝子トランスフェクション
例外的に高い親和性でプラスミドを閉じ込めるDDSの能力が表4及び表5に示されている。このような製剤が、コードされるタンパク質の発現につながるような、所望のプラスミドで細胞をトランスフェクトする可能性をインビトロで試験した。
【0116】
試験した細胞系は、それぞれヒアルロン酸受容体を有するPANC−1及びC6細胞系であった。レポーター遺伝子は、緑色蛍光タンパク質(GFP)をコード化する遺伝子であった。DDSを、「ベンチマーク」として作用した2つの市販のベクター:ポリプレックス(カチオンポリマー)及びリポフェクタミン(カチオンリポソーム)と比較した。市販ベクターに用いたプロトコルは、製造業者が推奨していたものである。
【0117】
プラスミドをDDS(ミクロ粒子)に閉じ込め、使用前に24時間、平衡化した。DNA濃度は、3種類全てのベクターで同じ1.5μg/ウェルであった。細胞を、DMEM中で選択したベクター−DNA製剤とともに5時間インキュベートし、コントロール細胞を、DMEMだけの中で同じ時間インキュベートした。5時間のインキュベーションの最後に、血清添加細胞増殖培地を全てのウェルに加えた。
【0118】
開始点から12時間及び24時間で、細胞を倒立蛍光顕微鏡下で観察した。観察した試料中の細胞の総数及び蛍光細胞の数を計数した。これらのデータを用いて、観察した試料における全細胞中の蛍光細胞の%として定義されるトランスフェクション効率を計算した。観察した試料における細胞の総数は200〜400であった。細胞の生存率を開始点から24時間後の実験終了時に試験した。
【0119】
得られた結果が表8に示されている。ベンチマークに用いた用量は2mg/ml(確立されたプロトコルで推奨)であり、DDSには10分の1の用量の0.2mg/mlを用いた。DNA濃度は3種類全てで同じであった。12時間で、遺伝子産物であるGFPを確立したベクターで検出した。予想していたが、この発見は、試験した細胞系が、トランスフェクションに用いられる従来の細胞系(たとえば、COS 7など)ではなく、特定の治療目的の細胞系であるため、励みになった。DDSでは、タンパク質の発現のために24時間を要した。同じく表に示す、両方の細胞系における3種類のベクターそれぞれのトランスフェクション効率は、DDSベクターの性能が、10分の1の用量(0.2mg/ml対2mg/ml)で、ベンチマークと同じくらい良好に働くことを示す。
【0120】
【表7】
【0121】
カチオンポリマー又はカチオン脂質である遺伝子トランスフェクションベクターの重大な欠点の1つは毒性である。これは、ここでは2種類の確立されたベクターで観察された。各細胞系において、24時間での生存可能な細胞のレベルは、未処置のコントロールに比べて50%未満だった。これとは対照的に、DDSベクターには毒性はなかった。細胞生存率は、コントロール細胞の生存率と同じ高さを維持した。前のセクションで報告した毒性データは、確立されたベクターの用量まで上げたDDS用量2mg/mlでも毒性がなかったであろうことを示唆する。
【0122】
このデータは、遺伝子治療における新規なDDSの使用可能性を明らかに支持している。競合する非ウイルス性ベクターに対して、次に示す2つの明確な利点が存在すると思われる。(1)2つの異なる細胞系において、10分の1の低濃度で確立されたベクターと同じタンパク質発現レベルに達するほど良好であり、等しいベクター濃度では、このDDS系はその競合相手よりも格段に優れているかもしれないことを示唆する。(2)2つの異なる細胞系において、使用した他の2つのベクターは非常に毒性であったが、DDSベクター系では毒性は生じなかった。
【0123】
MDR腫瘍の処置
薬物閉じ込め標的担体の細胞毒性を評価するように設計された細胞培養試験では、同じ用量の遊離薬物と比べると、実験設計、したがってその結果は、通常は遊離薬物に有利に偏っている。これは、インビトロ及びインビボそれぞれの環境に対して、動的条件に対する静的条件によるものである。インビトロでは、遊離薬物は、通常24時間以上である実験時間、常に細胞と接触した状態である。遊離型で投与された薬物の腫瘍部位でのインビボ持続時間は、限られた投与時間及び自然なクリアランスプロセスによって著しく短くなる。薬物/担体製剤(標的担体も)のインビトロ性能は、24時間以上のインキュベーションの間、遊離薬物の性能とはそれほど異ならないかもしれない。これとは対照的に、インビボで担体が標的に接着して徐放性デポ製剤としてその標的に留まると、腫瘍部位への薬物供給は、遊離薬物よりも量及び時間において大幅に増大し、これにより細胞毒性が増強されるかもしれない。
【0124】
インビトロでの遊離薬物に有利な偏りを緩和するために、細胞を以下の処置製剤、すなわち遊離薬物、DDSに閉じ込めた薬物及び薬物を含まないDDSに4時間のみ暴露した。次いで、処置培地を、薬物又は担体を含まない血清添加細胞増殖培地に換え、20時間後(開始から24時間後)に生存可能細胞の数を決定した。もし一部の担体製剤が細胞に接着したら、培地が取り換えられてもデポ製剤としてそこに留まり、細胞に薬物を送り続け、一方、遊離薬物が与えられた細胞は、一旦培地が取り換えられると、薬物に暴露されない。
【0125】
C26細胞系に関して、処置製剤の関数として細胞死が増加(未処置のコントロールと比較)することを示す典型的な結果が図11に示されている。C26細胞系は、マウス結腸癌由来の先天性多剤耐性(MDR)系である。図11Aに、薬物マイトマイシンC(MMC)での結果が示されている。前述のインビトロ毒性試験(図2)から予想されるように、薬物を含まないDDS(ここでは1mg/mlの用量で試験)は非毒性であった。30μg/ml及び50μg/mlの2つの用量の遊離MMCはほとんど効果がなく、細胞死は15%未満であった。どちらかといえば高い用量に対するこの低い応答は、これらの細胞のMDR性の表れである。これとは対照的に、DDSに閉じ込められた同じ用量の薬物で処置したときは、80〜100%の細胞が死滅した。各薬用量に対して、遊離薬物に対する担体媒介薬物の応答の違いが非常に有意である(p<0.001)。他の薬物ドキソルビシン(DOX)の場合の同様な結果が図11Bに示されている。遊離薬物(各薬物種は異なる用量範囲を有する)は非効果的であるが、担体に配合された同じ用量は非常に効果的であり、同じく80〜100%の細胞を死滅させた。2つの他の細胞系、すなわちC6及びPANC−6を用いて匹敵しうる結果が得られた。試験した3つ全ての系はHA受容体を有する。
【0126】
例9:インビボ研究
インビボ研究I:腫瘍化学療法
実験開始時に8週齢であったメスBALB/cマウスを用いた。用いた腫瘍モデルは、右後足蹠に皮下注入したC−26細胞(マウス結腸癌由来)であった。化学療法剤は、遊離状態又はナノ微粒子形態でDDSに閉じ込められた(LLG)マイトマイシンC(MMC)であった。MMC用量は、遊離型もDDS製剤もともに2mg/kg体重であり、DDS用量は1mg/mlであった。
【0127】
実験1の実験設計
実験は、20匹の動物を4群に分け、各群の5匹のマウスに以下の表9に列記されている特定の処置を実施した。
【0128】
【表8】
【0129】
腫瘍を得るために、C−26細胞を細胞培養フラスコで増殖させた。0日目に細胞を収穫し、数回洗浄し、計数し、迅速に注入した。注入量は、30μl中8×105個であった。
【0130】
処置は、5日目、12日目及び19日目に実施した。尾静脈に注射投与した。全ての注入量は0.1mlであった。
【0131】
実験2の実験設計
この実験設計は実験1の設計に本質的には類似しているが、次の点が異なる。
a.薬用量を5mg/mlに増量した。
b.腫瘍接種用量は30μl中8×105個であった。
c.実験には2つの群を用い、一方の3匹のマウスの群には薬物を含まないDDSを投与し、他方の5匹のマウスの群にはMMC/DDSを投与した。
d.処置は、14日目、17日目、20日目及び23日目に実施した。
e.処置開始時の腫瘍の大きさは75mm3であった。
【0132】
実験1で測定したパラメータは、循環器系中での保持、腫瘍の発現、腫瘍の体積及び生存であった。実験2で測定したパラメータは生存であった。
【0133】
実験1の結果:循環器系における保持
網内系(RES)が、その正常な生理的プロセスの一部として、外来微粒子状物質を循環器系から比較的迅速に除去するように作用する。静脈内投与された微粒子状担体の標的がRES内にはないならば、RESが、十分な量がその所期の標的に効果的に到達する可能性を減らすため、この除去は、全ての静脈内投与微粒子状担体にとって大きな問題である。この問題は、腫瘍の治療に限ったことではない。この問題は、静脈内投与を必要とするあらゆる病的状態に一般的である。
【0134】
広範囲な研究により、このプロセスを阻止して微粒子状物質の長期にわたる循環を可能にする手段が合わさって次の組み合わせになる。通常はヒドロキシル基が多量に存在するため、粒子は小さく、親水性コートを有するべきである。ナノスケール(ナノ球体)で形成された球状の微粒子状担体は通常、ポロキソマー又はポロキサミンなどのポリマーによってコーティングされる。小さなリポソームは通常、その表面にポリエチレングリコール(PEG)を有し、「ステルスリポソーム」、「PEG化リポソーム」及び「立体安定リポソーム」などの名称で販売されている。
【0135】
本DDSの発明及び開発を始める際に、ヒアルロン酸がその主成分であるため、粒子表面がヒドロキシル基を多量に有し、これにより循環器中に長く保持される固有の能力及びターゲッティング能力が得られると仮定した。これらは、ターゲッティング特性及び「ステルス」特性がすでに組み込まれているため、競合する担体に比べて明らかに有利である。
【0136】
注射投与後の選択された期間に、薬物含有製剤が投与された動物から採血し、そのサンプルを、確立されたプロトコルにしたがって処理した。MMC濃度をHPLCアッセイによって測定した。遊離MMCと担体に閉じ込められたMMC(MMC/DDS)との循環器系中の保持の典型的な結果が図12に示されている。データは、遊離MMCは循環器系から速やかに消滅するが、担体に閉じ込められて投与されたMMCは遥かに長い期間にわたって循環することを示す。この結果は注射投与ごとに再現され、薬物は、担体を介して投与されると、投与後最大72時間も循環器系中に見られた。遊離薬物の迅速な消滅は、MMC/DDS製剤を投与された動物の循環器系中に見られるMMCが担体内にあるということを示す。これらの結果は、上記した仮説、すなわちDDSが固有の「ステルス」能力を有するということを確認する。上記したように、これは、ここで試験した特定の疾患を以上に肯定的な意味をもつものである。
【0137】
実験1の結果:腫瘍の発現及び腫瘍の体積
4つ全ての群について、腫瘍体積の増大の結果及び腫瘍がはじめに検出された平均日が図13に示されている。生理食塩水のみを投与された全ての動物では、腫瘍が7日目に検出され、腫瘍は迅速かつ指数関数的に増大した。腫瘍は、遊離薬物を投与された全ての動物でも同様に7日目に検出された。3回の化学療法剤の投与にもかかわらず、腫瘍体積の増大は生理食塩水の群とでそれほど異ならなかった。これは、インビトロで先に見られたこの細胞系のMDR性(図3を参照)がインビボでも持続することを示す。驚くべきことに、薬物を含まないDDSでの処置は、生理食塩水及び遊離薬物よりも良好であった。腫瘍発現の平均日は9日目(7日目に対して)であり、腫瘍増殖速度は明らかに遅かった。また、腫瘍は、生理食塩水の群及び遊離薬物の群に比べて有意に小さかった。
【0138】
インビボでの薬物を含まないDDSの能力は、インビトロで観察される能力と全く異なる。ヒアルロン酸は細胞外マトリックス(ECM)の重要な成分の1つであり、HAの受容体を有する腫瘍細胞はヒアルロン酸を利用していることが知られている。腫瘍細胞は、そのHA受容体とECM中のHAとの相互作用を利用して、ECMを腫瘍進行の過程でプラットフォームとして利用することができる。したがって、受容体をブロックすることにより腫瘍の進行を遅らせることができる。これが、薬物を含まないDDSで得られる結果の原因である主な機構である。つまり、担体がHA受容体に結合してこのHA受容体をブロックする。相互に排他的でない他の潜在的な機構は、抗血管形成因子として又は宿主防御機構に対する一般的なブースターとしての薬物を含まないDDSの働きである。DDS自体のこのプラスの影響の原因であるこの機構は、このような現象を解明し、より良い治療効果を得るためにDDSをどのように利用するのかを学ぶために、探求されるであろう。その出所にかかわらず、これは、インビトロデータに基づいては予想されなかったこのDDSのさらなるプラスの利点である。
【0139】
最良の結果は、担体に閉じ込められた薬物で得られた。図13に示すように、腫瘍は約17日目ではじめて検出され、薬物を含まないDDS、遊離薬物又は生理食塩水で処置した群の場合よりも大幅に遅い。全ての被験群の中で、腫瘍増殖速度は最も遅く、腫瘍は最も小さかった。これは多分、腫瘍に到達した一部がそこに留まってデポ製剤として作用し、おそらくは薬物の細胞毒性効果と薬物を含まないDDSで見られる担体効果とを組み合わせる、本DDSに固有のターゲッティングによるものである。このように、この製剤が遊離薬物とは違ってMDR細胞を殺すことができるということを示したインビトロ結果がインビボケースでも再現され、確認された。
【0140】
実験1の結果:生存
動物の生存を、最後の動物が死ぬまで90日間にわたってモニターした。この結果が図14に示されている。
【0141】
生理食塩水を投与された群のすべての動物は29日目から31日目までの間に死亡し、遊離薬物を投与された群のすべての動物は31日目から33日目までの間に死亡した。薬物を含まないDDSを投与された動物は、生理食塩水の群及び遊離薬物の群の2倍長く生存し、59日目から66日目までの間に死亡した。
【0142】
この長い生存は2つの重要な意味をもつ。第一の意味は、本DDSがインビトロで先に示されたようにインビボでも毒性を有しないことである。インビボでの証拠の重みは、この技術のすべての用途の場合でその意味がはるかに重要である。第二の意味は、腫瘍の増殖及び大きさに対する効果(図13を参照)と同時に、薬物を含まない担体自体が、腫瘍を有する動物に対して有用な治療効果があるということである。
【0143】
DDSに閉じ込められた薬物による完全な治療を受けた動物の場合で、生理食塩水の群及び遊離薬物の群の3倍の長さの、最も長い生存が観察された。最後の動物は94日目に死亡した。腫瘍、特にMDRの動物の場合、これは例外的に長い生存であり、この薬物送達技術をその競合相手に比べた場合の優位性を示す。
【0144】
実験2の結果:生存
動物の生存が実験の91日目にも観察され、この結果が図15に示されている。薬物を含まないDDSで処置した3匹の腫瘍の動物が最も長く69日目まで生存した。MMC/DDS製剤で処置した5匹の腫瘍の動物はさらに長生きし、腫瘍接種後91日目の時点で全てが生存していた。
【0145】
これらのデータの傾向は、実験1で得た結果に類似しており、新規なDDSに対する抜群の応答が再現可能であることを示す。2つの実験には2つの大きな違いがある。第一に、実験2では、腫瘍が形成された後で処置を開始しており(上記した実験設計を参照)、実験1と比べてより困難な治療条件にしている。第二に、実験2では、より多く累積量の薬物を動物に与えた。4回(実験1では3回)の注射を実施し、その用量は2.5倍であった(2mg/mlに対して5mg/ml)。
【0146】
これらの違いが導いたプラスの傾向が、新規なDDSでさらに良い応答を生じさせる可能性を示す。処置が開始される前に腫瘍が100〜150mm3の範囲の大きさに成長している、より困難かつより現実的なモデルは、新規なDDS法に敏感に反応するかもしれない。
【0147】
例10:インビボ研究 II :脳への鼻腔内送達
神経変性疾患の治療は、無傷のBBBを通り抜ける又はそれをバイパスして脳に薬物を送達することを要する。2つの実験を、一方はラットで実施し、他方はマウスで実施して、BBBをバイパスして鼻腔内投与で薬物を脳に送達する本発明の新規なDDSの能力を評価した。
【0148】
実験1はラット実験を含むものであった。健常な有色ラットを用いた。DDSはナノ微粒子状形態のLLGであり、マーカーはMMCであった。試験系は、新規なDDSに配合したマーカーであった。投与量は、遊離製剤及びDDS製剤の両方で5mg/kg体重、1匹あたり300μlであった。DDS用量は1mg/mlであった。
【0149】
この実験は、4匹の動物を2対に分けて実施した。一方の2匹には、右鼻腔内に遊離マーカーを鼻腔内(IN)投与した。他方の2匹には、右鼻腔内にマーカー/DDS製剤をIN投与した。投与は、針の無い好適な注射器を用いて数分かけてゆっくり実施した。
【0150】
投与から6時間後に、動物を殺処分し、脳を取り出した。各脳を10mlのPBSに1時間浸漬し、弱く付着したマーカーを除去し、次いで脳をホモジナイズした。マーカーは、HPLCアッセイを用いて洗浄液中及び脳ホモジネート中でアッセイした。
【0151】
得られた結果が、マーカーの蓄積が投与量に対する%として示されている図16に示されている。各処置群の動物は2匹だけであったが、各群内の一致は平均化するのに十分に良好であった。洗浄液及びホモジネートにおける各対の平均及び標準偏差が、該当するバーの上に記されている。
【0152】
脳ホモジネートに注目すると、遊離形態で投与したときの脳におけるマーカーの蓄積は無視しうる程度であり、予想したとおり、遊離小分子で普通に見られるオーダーであった。これに対して、DDS形態で投与すると、脳には投与量の10%に近い実質的なマーカーのかなりの蓄積があった。特にこれを目的の薬物で達成することができるならば、これそのものは非常に高い値である(遊離薬物よりも80倍も高い)。この結果は、脳に薬物を送達する必要がある病的状態に関してこの新規なDDSが有する高い潜在能力を示す。
【0153】
実験2はマウス実験を含むものであった。使用した動物は健常なC57BL/マウスであった。DDSはナノ微粒子状形態のLLGであった。マーカーはMMCであった。試験系は、新規なDDSに配合したマーカーであった。投与量は、遊離製剤及びDDS製剤の両方で5mg/kg体重、1匹あたり150μlであった。DDS用量は1mg/mlであった。
【0154】
実験は、4匹の動物を2対に分けて実施した。一方の2匹には、右鼻腔内に遊離マーカーをIN投与した。他方の2匹には、右鼻腔内にマーカー/DDS製剤をIN投与した。投与は、好適な注射器を用いて数分かけてゆっくり実施した。
【0155】
投与から6時間後に、動物を心臓から灌流し、その殺処分した。実験1と同様に、脳を取り出し、ホモジナイズし、マーカー濃度を測定した。
【0156】
潅流後の脳は清浄であった。投与量の%として示される得られた結果が図17に示されている。個体間のばらつきのため、データは動物ごとに記録されている。ばらつきにもかかわらず、結果は非常に明白である。遊離形態で投与した場合はマーカーの蓄積は無視しうる程度であり、DDS形態で投与した場合は蓄積は有意である。ラットの場合と同様に、マーカーを担体に入れて投与したときに見られる蓄積は、マーカー自体のプラスの結果を表し、マーカーが遊離形態で投与されたときよりも600〜2500倍の高さである。この結果は、非侵襲的投与経路で脳に薬物を送達するこの薬物送達技術の可能性が単一の動物種に限定されないということを示す。
【0157】
例11:マウスの薬物耐性腫瘍の治療における新規なDDSの動物試験:腫瘍転移モデル
この実験の目的は、腫瘍転移モデルにおいて新規なDDSを評価することであった。マウスと先天性MDR C−26細胞系を用いた前の実験と同様に、この実験もまた、マウスの黒色腫から得た先天性MDR細胞系B16F10を用いる。実施した具体的なプロトコルは、当分野で確立されており、肺での転移を誘発するように設計されている。
【0158】
実験の開始時に12週齢であったメスC57BL/6マウスを用いた。腫瘍モデルは、静脈注射したB16F10細胞であった。用いた化学療法剤はマイトマイシンC(MMC)であった。DDS系は、ナノ粒子の形態のLLGであった。試験系は、MMC/DDSと呼ぶ本発明の新規なDDSに配合したMMCであった。注入したMMCの用量は5mg/kg体重であり、DDS用量は1mg/mlであった。
【0159】
この実験は25匹の動物を5つの群に分けて、各群の5匹のマウスに表10に列記した特定の処置を施した。群1は、腫瘍細胞を接種しなかった健常なマウスのコントロール群である。
【0160】
【表9】
【0161】
B16F10細胞を細胞培養フラスコで増殖させた。0日目に細胞を収穫し、数回洗浄し、計数し、群2〜5に迅速に注入した。注入した用量は、PBS50μl中で5×105個であった。
【0162】
処置は、1日目、5日目及び9日目に実施した。投与は、尾静脈内への注射によって実施した。注入した量は全て0.1mlであった。腫瘍接種後21日で実験を終了した。動物を殺処分し、肺を除去し、計量し、ブアン溶液で固定した。次の式を使用して肺の重量増を計算した。
肺重量の増大率(%)=100×(腫瘍肺重量−正常肺重量)/正常肺重量
表面転移は、専門家が解剖顕微鏡を使用して計数した。各ソース動物が受けた処置を専門家が知り得ないよう、サンプルコードを隠蔽した。
【0163】
肺における転移の量的評価は、2つの独立した計測、すなわち切除され、適切に固定された肺における転移の実際の計数及び/又は腫瘍細胞を注入された動物における転移による肺重量の増分の測定によって実施することができる。両方の技術をこの実験で実際に使用した。
【0164】
群1〜5で確認された転移の数が図18に示されている。
【0165】
予想したとおり、腫瘍細胞が投与されなかったコントロール動物の肺には転移が見られなかった。B16F10細胞を静脈内投与された全ての他の群が肺転移を発症した。最も進行した転移状態は、生理食塩水又は遊離薬物を投与された動物で発生した。見てとれるように、これらの群間に統計的な差異はなく、これらの細胞の先天性MDR性がインビボでも発現することを示す。
【0166】
薬物を含まないDDSでの処置は、生理食塩水の場合に比べて転移数を6分の1に減らし、試験製剤での処置は、さらに17分の1に減らすということがわかる。
【0167】
4つ全ての腫瘍注射群で、肺重量は正常な動物(コントロール群)と比べて増大した。得られた結果が図19に示されている。
【0168】
処置を何も受けなかった動物(生理食塩水の群)では、400%に近い肺重量の最高の増大が見られ、遊離薬物での処置を受けた群もほぼ同じであった。薬物を含まないDDSを投与された動物の場合、肺重量の増大は、処置なし及び遊離薬物の場合よりも小さかったが、それでも健常な動物のコントロール群と比べると2倍の肺重量増があった。相対的(他の群と比較して)及び絶対的(健常な動物と比較して)の両方での最高の応答は、DDS内にMMCが閉じ込められた試験製剤で観察された。健常な動物に比しての増加率(%)は、統計的に有意ではない10%のオーダーであり、この製剤が肺転移を消滅する潜在能力を示す。
【0169】
肺転移が肺重量の増大の要因であるため、別々に測定した2つのパラメータの間には妥当な相関があるはずである。これは、図20で明確に見られるように、図18及び図19のデータ(平均のみ)が再びプロットされた場合であった。図20はまた、MDR腫瘍から転移を消滅させるという、腫瘍治療の最も厳しい課題の1つにおいて、試験製剤の明らかに優れた性能を示す。
【0170】
今日まで、2つの独立した動物モデルにおいて、化学療法剤の担体としての新規なDDSの性能を研究してきた。1つは固体腫瘍であり、もう1つは肺転移である。両方のモデルで、C−26細胞系及びB16F10細胞系由来の動物に注入された腫瘍細胞は、インビトロで事前に見られたそのMDR性をインビボでも表すことがわかった。
【0171】
両方のモデルで、薬物を含まないDDS自体での処置が遊離薬物よりも良好な臨床応答を示す。しかし、両方のモデルで、化学療法剤を閉じ込めた新規なDDSの試験製剤によって最良の臨床応答が見られる。これは、臨床使用におけるこの新規な系の高い潜在能力を示す。
【0172】
例12:MCF−7細胞内へのBSA−FITCの進入
遊離形態及びDDSに閉じ込められた形態の両方の蛍光マーカーFITCで標識されたウシ血清アルブミン(BSA−FITC)を用いて、DDSが巨大高分子の細胞内への進入を誘導することができるかどうかを決定した。遊離BSA−FITC及びDDS閉じ込めBSA−FITCを、集密的単層のMCF−7細胞(ヒト乳癌由来)とともに、25℃で60分間インキュベートした。MCF−7細胞は、ヒアルロン酸に対する2つの公知の受容体、すなわちICAM−1及びCD44を有すると報告されている。タンパク質/DDS系を清浄して遊離タンパク質を除いた。遊離タンパク質及び閉じ込められたタンパク質は同じ濃度3.3mg/mlであった。インキュベーションの最後に、共焦点鏡検法によって細胞を観察した。
【0173】
図21の上側の2つのパネルに示す結果が遊離タンパク質についてのものである。一部のタンパク質が細胞内に進入し、核膜に結合しており、ただし核の中にはないことを見ることができる。BSAは、細胞に非特異的に結合することが知られており、非特異的な受容体又はピノシトーシスによって進入したかもしれない。
【0174】
図21の下側の2つのパネルの結果は、DDS閉じ込めBSA−FITCについてのものである。細胞内へのタンパク質の進入は、遊離タンパク質の場合よりも相当高く、タンパク質が核内にも進入している。閉じ込めEtBrの場合(図2〜4)と同様に、これが起こった正確な機構は未だ十分には解明されていない。しかし、受容体媒介エンドサイトーシスによってタンパク質−DDSが取り込まれる可能性は、小さなEtBrの場合よりも大きなタンパク質の場合のほうが高い。
【0175】
特定の実施態様の前記説明は本発明の全体的な性質を十分に明らかにするため、他のものは、本発明の概念を逸脱することなく、現在の知識を適用して、このような特定の実施態様を種々の用途に合わせて容易に改変及び/又は適合させることができ、したがって、このような適合及び改変は、開示した実施態様の均等物の意味及び範囲に入ると理解されるものである。本明細書で用いた語法及び用語は、説明目的であって限定するものではないことを理解されたい。
【0176】
【表10】
【図面の簡単な説明】
【0177】
【図1A】同じバッチからの粒子を示す視野の2種類の倍率での走査電子顕微鏡写真である。
【図1B】同じバッチからの粒子を示す視野の2種類の倍率での走査電子顕微鏡写真である。
【図2A】遊離エチジウムブロミド(EtBr)とともにインキュベートしたC6系(ラット神経膠腫)の細胞を示す。
【図2B】遊離EtBr溶液中に懸濁した「空」(すなわち緩衝液のみを閉じ込めた)ガゴマーとともにインキュベートしたC6の細胞を示す。
【図2C】EtBr閉じ込めガゴマーとともにインキュベートしたC6の細胞を示す。
【図3A】EtBr封入ガゴマーで処理したPANC−1細胞系の細胞を示す。
【図3B】遊離EtBrで処理したPANC−1細胞系の細胞を示す。
【図4A】より大きな倍率における、図3Bに類似した系の共焦点顕微鏡写真である。
【図4B】より大きな倍率における、図3Aに類似した系の共焦点顕微鏡写真である。
【図5】高分子濃度の関数としての遊離ヒアルロン酸及びヒアルロン酸に基くガゴマーの濁度実験の結果を示す。
【図6A】モデルタンパク質であるBSA−FITCを閉じ込めたミクロガゴマーの倍率2000の蛍光顕微鏡写真である。
【図6B】プラスミドDNAを閉じ込めたナノガゴマーの倍率2000の光学顕微鏡写真である。
【図7】一定方向の流れという条件下でのミクロ(丸)ガゴマー及びナノ(四角)ガゴマーからのドキソルビシン流出を示すグラフである。
【図8】薬物を含まないミクロガゴマー、所与の量の遊離化学療法剤及びミクロガゴマーに閉じ込めた等しい用量の同じ薬物による処置の48時間後のC6細胞の生存率を示すグラフである。
【図9】濃度の関数としてナノ粒子及びミクロ粒子のゼータ電位を示す。
【図10】遊離薬物送達システム(DDS)ナノ粒子の毒性試験の結果を示す。
【図11A】処置培地に4時間暴露したC26細胞におけるDDS(ナノ粒子)に配合されたMMC及びDOXの細胞毒性効果を示す。
【図11B】処置培地に4時間暴露したC26細胞におけるDDS(ナノ粒子)に配合されたMMC及びDOXの細胞毒性効果を示す。
【図12】製剤タイプ及び注射からの時間の関数として血中のMMCの濃度を示す。
【図13】時間経過とともに増大する腫瘍体積を示す。
【図14】実験1での動物の生存を示す。
【図15】実験2での動物の生存を示す。
【図16】遊離MMC及びDDSナノ粒子に閉じ込めたMMCの鼻腔内投与後の、マーカーとして用いるMMCの脳における蓄積を示す棒グラフである。
【図17】遊離MMC及びDDSナノ粒子に閉じ込めたMMCの鼻腔内投与後の、マーカーとして用いるMMCの脳における蓄積を示す棒グラフである。
【図18】B16F10細胞が静脈内投与されたC57BL/6マウスの肺で見られる転移数を示す。
【図19】実験の説明の部分で示した式にしたがって肺重量の生データから計算した、腫瘍細胞を注射したマウスの肺重量の増大を示す。
【図20】図18及び図19のデータ(平均のみ)を再びプロットしたものを表す。
【図21】光学鏡検法及び蛍光鏡検法を使用して、BSA−FITC閉じ込めガゴマーのMCF7細胞への取り込みを示す。
Claims (71)
- 少なくとも1つのグリコサミノグリカンと、第一級アミノ基を有する少なくとも1つの脂質との反応生成物を含む脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、ケラチン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸、これらの断片、塩及び混合物からなる群から選択される、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記脂質がホスファチジルエタノールアミンである、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記粒子の粒径が約2〜5μmの範囲である、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記粒子の粒径が約50〜200nmの範囲である、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 有効成分が前記粒子に封入されている、請求項1記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記有効成分が、抗感染症薬、化学療法剤、タンパク質、ホルモン、酵素、細胞及び核酸からなる群から選択される、請求項7記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記有効成分が、癌を処置するための化学療法剤である、請求項8記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 脂質化グリコサミノグリカン粒子を調製する方法であって、
少なくとも1つのグリコサミノグリカンと、第一級アミノ基を有する少なくとも1つの脂質とを反応させて、前記グリコサミノグリカンのカルボキシル基と前記第一級アミノ基とを架橋させることを含む方法。 - 前記グリコサミノグリカンが、ヒアルロン酸、ケラチン硫酸、ケラタン硫酸、コンドロイチン硫酸、ヘパリン硫酸、ヘパラン硫酸、デルマタン硫酸ならびにこれらの断片、塩及び混合物からなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- 前記グリコサミノグリカンがヒアルロン酸である、請求項11記載の方法。
- 前記脂質がホスファチジルエタノールアミンである、請求項10記載の方法。
- 内部に有効成分を閉じ込めた脂質化グリコサミノグリカン粒子を調製する方法であって、
凍結乾燥したグリコサミノグリカン粒子を水中で再構成し、粉末有効成分を添加して、前記有効成分が前記脂質化グリコサミノグリカン粒子に閉じ込められるようにすることを含む方法。 - 癌にかかった動物を処置する方法であって、
薬物を含まない脂質化グリコサミノグリカン粒子の有効量を前記動物に投与することを含む方法。 - 前記癌が転移癌である、請求項15記載の方法。
- 前記粒子を経口投与する、請求項15記載の方法。
- 前記粒子を静脈内投与する、請求項15記載の方法。
- 前記粒子を鼻腔内投与する、請求項15記載の方法。
- 前記粒子を局所投与する、請求項15記載の方法。
- 前記癌が動物の中枢神経系の癌である、請求項15記載の方法。
- 前記中枢神経系の癌が神経膠腫である、請求項21記載の方法。
- 病的状態の動物を治療する方法であって、
脂質化グリコサミノグリカン粒子に封入された生理活性薬剤の有効量を前記動物に投与することを含み、
前記病的状態が、癌、細菌感染症、真菌感染症、ウイルス感染症、寄生虫感染症及びプリオン感染症からなる群から選択される方法。 - 前記病的状態が癌であり、前記生理活性薬剤が抗癌剤である、請求項23記載の方法。
- 前記抗癌剤を経口投与する、請求項24記載の方法。
- 前記抗癌剤を静脈内投与する、請求項24記載の方法。
- 前記抗癌剤を鼻腔内投与する、請求項24記載の方法。
- 前記抗癌剤を局所投与する、請求項24記載の方法。
- 前記癌が動物の中枢神経系の癌である、請求項24記載の方法。
- 前記中枢神経系の癌が神経膠腫である、請求項29記載の方法。
- 前記癌が転移癌である、請求項24記載の方法。
- 前記病的状態が細菌感染症であり、前記生理活性薬剤が抗菌薬である、請求項23記載の方法。
- 前記細菌感染症が創傷部位で起きた感染症である、請求項32記載の方法。
- 前記細菌感染症が火傷部位で起きた感染症である、請求項32記載の方法。
- 前記細菌感染症が動物の中枢神経系で起きた感染症である、請求項32記載の方法。
- 前記抗菌薬を経口投与する、請求項32記載の方法。
- 前記抗菌薬を静脈内投与する、請求項32記載の方法。
- 前記抗菌薬を鼻腔内投与する、請求項32記載の方法。
- 前記抗菌薬を局所投与する、請求項32記載の方法。
- 前記病的状態が真菌感染症であり、前記生理活性薬剤が抗真菌薬である、請求項23記載の方法。
- 前記真菌感染症が創傷部位で起きた感染症である、請求項40記載の方法。
- 前記真菌感染症が火傷部位で起きた感染症である、請求項40記載の方法。
- 前記真菌感染症が動物の中枢神経系で起きた感染症である、請求項40記載の方法。
- 前記抗真菌薬を経口投与する、請求項40記載の方法。
- 前記抗真菌薬を静脈内投与する、請求項40記載の方法。
- 前記抗真菌薬を鼻腔内投与する、請求項40記載の方法。
- 前記抗真菌薬を局所投与する、請求項40記載の方法。
- 前記病的状態がウイルス感染症であり、前記生理活性薬剤が抗ウイルス薬である、請求項23記載の方法。
- 前記ウイルス感染症が動物の中枢神経系で起きた感染症である、請求項48記載の方法。
- 前記抗ウイルス薬を経口投与する、請求項48記載の方法。
- 前記抗ウイルス薬を静脈内投与する、請求項48記載の方法。
- 前記抗ウイルス薬を鼻腔内投与する、請求項48記載の方法。
- 前記抗ウイルス薬を局所投与する、請求項48記載の方法。
- 前記病的状態が寄生虫感染症であり、前記生理活性薬剤が抗寄生虫薬である、請求項23記載の方法。
- 前記抗寄生虫薬を経口投与する、請求項54記載の方法。
- 前記抗寄生虫薬を静脈内投与する、請求項54記載の方法。
- 前記抗寄生虫薬を鼻腔内投与する、請求項54記載の方法。
- 前記抗寄生虫薬を局所投与する、請求項54記載の方法。
- 前記病的状態がプリオン感染症であり、前記生理活性薬剤がプリオン感染症を処置するのに好適な生理活性薬剤である、請求項23記載の方法。
- 前記抗生物質を経口投与する、請求項59記載の方法。
- 前記薬物を静脈内投与する、請求項59記載の方法。
- 前記薬物を鼻腔内投与する、請求項59記載の方法。
- イメージングに用いるマーカーを封入している脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 前記マーカーが放射性同位体である、請求項63記載の粒子。
- 前記放射性同位体が、99Tc、127I及び67Gdからなる群から選択される、請求項64記載の粒子。
- 前記マーカーが蛍光分子である、請求項63記載の粒子。
- 患者に診断薬を投与する工程と、
前記患者をイメージングする工程とを含む、診断イメージングの方法であって、
前記診断薬が請求項63記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子である方法。 - 前記有効成分が核酸である、請求項8記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子。
- 治療目的の有効量の核酸を、治療を必要とする動物に投与することを含む、治療目的の遺伝子送達及び核酸の短期的発現の方法であって、
前記核酸が、請求項68記載の脂質化グリコサミノグリカン粒子に封入されるように調製されている方法。 - 細胞全体及び/又は細胞系を封入した脂質化グリコサミノグリカン粒子を含む組織工学用の足場。
- 前記粒子を眼内投与、筋内投与又は皮下投与する、請求項23記載の方法。
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