JP2005504260A - 生化学的解析のための能動nemsアレイ - Google Patents
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Abstract
Description
関連出願に対するクロスリファレンス
本出願は、開示内容が引用によって組み入れられる、2000年8月9日に出願された米国特許出願第60/224,109号に基づいている。
【0002】
本発明の分野
本発明は広く、溶液の動的な単一分子の力のアッセイを可能にするための生物学的に機能化されたナノ電子機械素子(バイオNEMS)に関する。
【0003】
本発明の背景
DNAクローニング及び配列決定技術、X線結晶学及びNMR分光学によって提供された分子生物学の革命は、生命現象の根底にある分子に対する類のない見識をもたらしてきた。しかしながら、配列決定及び構造的なアプローチの劇的な進行速度とは対照的に、現在利用可能な技術の多くが驚くことに分子生物学及び生化学の比較的初期において使用されたものほぼ同様のままであるように、現代の分子の知識を完全に適用するのには重大な障害が残っている。
【0004】
例えば、細胞内の所定のメッセンジャーRNA(mRNA)の存在及び量を決定するための従来のゲル電気泳動及び「ブロッティング」技術は、莫大な量の細胞(〜109)を必要とし、完了するまでに2日かかる。例え最も進んだDNAアレイチップ技術でも、〜2x107細胞を必要とする。従って、分子医学及び基礎的な細胞生物学から環境毒性学へと及ぶ分野における進歩は、これらの従来の分析技術の感度及び速度により生じる障害によって妨害されている。
【0005】
増大している化学間力顕微鏡(CFM)の文献は、改良型の原子間力顕微鏡(AFM)が単一の水素結合及び単一の受容体−リガンド相互作用から単一の共有結合に及ぶ相互作用の結合力を測定するために仕立てることが出来ることを示してきた。例えば、初期の研究は単一の水素結合を破壊するのに必要とされる力が10pNのオーダーにあり、そしてその後の研究は受容体/リガンドの相互作用(〜50−250pN)及びDNAハイブリダイゼーション(〜65pN−1.5nN)の直接的な測定を可能にした。CFMは更に、適用される力による構造変化、例えば多糖デキストランの変形を研究するために利用されてきており、そしてタンパク質であるタイチン(titan)(〜100−300pN)の変性を解明してきた。CFMで行われた上記実験に加え、重大な進歩が光学ピンセットによりなされてきた。特に、それらは生物モーターの運動における段階的な力及びサブpNポリマーの動態を研究するために使用されてきた。
【0006】
多くの生化学的な系に関連する力の範囲は、AFM機器の検出能力の範囲内であると同時に、これらの素子が使用され得る系に対しての深刻な制限が存在している。例えば、溶液中のAFMカンチレバーは、生物学的なリガンドとそれらの受容体との結合及び非結合がその後確実に起こることを可能にするために必要とされる時間的な応答特性を有さない。特に重要なこととして、大きな生物分子の構造変化の重要なクラスの特徴である、数μsの時間の尺度での変化がある。高頻度の応答も受容体リガンド相互作用の確率論的な性質に従うのに必須である。多くの受容体−リガンドの対が動的:(結合し、マイクロ秒から秒に及ぶ期間保証されて留まり(正確な受容体−リガンド対に依存する)、そしてその後放出すること)に相互作用する。生体分子の解析は、その結果要求される莫大な量の材料及び、今日最も感度のあるアッセイであっても本来備わっている、時間のスメアリングの両方によって制限されている。
【0007】
恐らくより更に重大なものとして、AFM/CFMを実施するために必要とされる素子の実質的なサイズ、及びプローブの動きの光学的な検出に課される密度の制限、がある。尚、検出機構は通常コンパクトであるが、いわゆる「ラブ・オン・チップ」素子の光学検波器は典型的に、大きくて複雑な支持機械、例えば読み取り機及び試料調製装置を必要とするものが利用される。これらは持ち運び可能ではなく、又は容易にサイズが小さくならない。
【0008】
第3として、光学ピンセットは回折限界のスポットを利用するので、研究中の個々の生体分子の直接的な取り扱いを可能にするには余りにも空間的に広がりすぎている。その代わりに、典型的に0.1〜1μmの範囲内の直径を有する生物学的に機能化された絶縁性のビーズが、検体に接着するように使用される。従って、この技術は容易にナノメーターの次元又は大規模な集積化に拡張することはできない。
【0009】
最後に、前述の技術は全て、分子の規模と比較して極めて大きい、活性表面積を有する力センサーに関係しているので、単一分子の検出を達成するのは非常に困難なことがある。
【0010】
従って、全体的なサイズ及び活性表面積の縮小によって、より大きな感度及び時間的な応答を有する、溶液中での単一分子の検出のための系及び方法についての必要性が存在している。
【0011】
本発明の要約
本発明は、溶液中の単一分子を検出するための生物学的に機能化されたナノ電子機械素子(BioNEMS)に関する。これは2つの異なる作業モードにより達成され得る。最初のものは「受動的」であり、そして結合が起こる間のBioNEMS素子の共振運動における変化の測定に関与する。第二のものは「能動的」であり、そして外部信号による当該素子の駆動及び分子の結合に応じた変化の探知に関与する。本発明による分子検出器は、少なくとも1つのナノ機械的共振器、当該共振器の振動を測定するための機械的共振器器と一体の検出器、及びユーザの結果と交信するための、前記検出器と接続された電子機器を広く含んで成る。
【0012】
1つの態様において、当該分子検出器は、試験される溶液を含む溶液の容器、当該溶液と液体により接触する、前記容器中に配置されている生物学的に機能化された機械的共振器、及び当該共振器の共振を検出するために当該共振器と一体となった検出器、を含んで成る。作業の間、乱れていない溶液に固有のブラウン運動のゆらぎは、機械的共振器器の位置におけるランダムなゆらぎを促進する。溶液誘導型応答のスペクトル密度は、溶液の性質、すなわち、粘度、温度、流量;並びに機械的共振器の配置及びそれを構築するために使用する材料、に依存する。溶液の中から共振器上への分子の結合は、当該応答の変化をもたらす共振器の機械的特性を本質的に変化させる。当該共振器は、好ましくは特定の分子のみがそれらに結合し、結合したことが溶液中の特異的な分子の存在を示唆するように生物学的に機能化される。検出器は、応答の変化が結合発生時を決定するために測定されるように、且つ応答の多数の変化が特定の試料について結合が起こる頻度を決定するためのモニタリングされるように、長時間応答を検出するために共振器と接続される。共振変化の測定は、溶液中における特定の分子の絶対的な存在を決定するために使用されることがあり、そして結合の発生頻度は特定の溶液中での分子の濃度を決定するために利用されることがある。
【0013】
溶液中の機械的応答を提供するために適した任意の機械的共振器又は機械装置、例えば振動共振器、逆転共振器及び回転共振器、ねじり(torsional)共振器、又は複合共振器は、本発明に置いて利用されうる。単純にするために、全てのその様な可能性のある機械的検出素子は、以降「共振器」として言及する。共振器は、任意の適当な材料、例えば酸化ケイ素、ケイ素、炭化ケイ素及びヒ化ガリウムから製造されてもよい。共振器は、溶液中で単一分子の結合が起こることを検出するのに適した任意の物理的特性を有し得る。例えば、共振器は、約10nm〜約1μmの厚さ、約10nm〜1μmの幅、そして約1μm〜約10μmの長さを有することがある。共振器は、約0.1〜12MHzの共振運動真空周波数(vacuum frequency)を有することがある。共振器は、約0.1mN/m〜1N/mの力の定数を有することがある。共振器は、約0.001〜2.0のレイノルズ数を有することがある。共振器は、約0.3〜11の質量負荷係数を有することがある。最後に、共振器は約8fN/√Hz以上の力の感度を有することがある。
【0014】
本発明の1つの態様において、機械的共振器は、単純又は複雑な配置の振動カンチレバーである。その様な態様において、カンチレバーは、好ましくは、応答がカンチレバーの電圧の変化を長時間検出することによって測定されるような圧電抵抗型素子である。その様な態様において、分子検出器は、好ましくはリガンド又は受容体により生物学的に機能化される。
【0015】
別の態様において、分子検出器は、容器中に配置され、且つ共振器に隣接した基板を更に含んで成り、ここで、当該基板は受容体と分子相互作用が出来るリガンドにより生物学的に機能化され、その逆もある。あるいは、当該基板は共振器と分子相互作用しないが、共振器上の受容体とそれ自身分子相互作用することが出来るリガンドと、分子相互作用することができる受容体で生物学的に機能化されることもある。
【0016】
更に別の態様において、分子検出器は、互いに隣接して配置された少なくとも2つの共振器を含んで成り、ここで、当該共振器の1つは受容体共振器を形成するために受容体で生物学的に機能化され、そして当該受容体共振器に隣接する共振器の少なくとも1つは、共振器がリガンド/受容体の機能化を通じて結合することが出来るように分子相互作用することが出来るリガンドにより生物学的に機能化される。
【0017】
更に別の態様において、分子検出器は、互いに隣接して配置された少なくとも2つの共振器を含んで成り、ここで、当該共振器の1つは受容体で生物学的に機能化され、且つ選択した周波数で原動(driver)共振器を共振することが出来る原動因子を有する原動共振器であり、そして当該原動共振器に隣接する共振器の少なくとも1つは、共振器がリガンド/受容体の機能化を通じて結合することが出来るように分子相互作用することが出来るリガンドにより生物学的に機能化される。
【0018】
また更に別の態様において、分子検出器は、互いに逆位相の選択される周波数で原動共振器を共振することが出来る原動因子を含んで成る2つの原動共振器、及び当該2つの原動共振器間に配置された従動共振器を含む、少なくとも3つの共振器を含んで成る。その様な態様において、原動共振器の少なくとも1つは受容体で生物学的に機能化され、そして従動共振器は、共振器がリガンド/受容体の機能化を通じて結合することが出来るように、原動共振器上の受容体と分子相互作用することができる受容体で生物学的に機能化される。その様な態様において、原動共振器は、特定の周波数で共振器を駆動するのに適した任意の素子、例えば圧電抵抗型原動素子であってもよい。
【0019】
また更に別の態様において、検出器は共振器と一体となっている。共振器の応答を検出するのに適した任意の検出器、例えば圧電抵抗型トランスデューサ又は光学検出器が利用されることもある。圧電抵抗型トランスデューサを利用する態様において、当該トランスデューサはp+ドープシリコンから作られることもある。
【0020】
また更に別の態様において、本発明は上述の分子検出器の系に関する。1つのその様な態様において、分子検出器は少なくとも1つのマイクロフルイディクスチャネル及び、少なくとも1つのマイクロフルイディクスチャネル内に配置された分子検出器素子の少なくとも1つのアレイを含んで成り、ここで、当該アレイは多数の生物学的に機能化されたナノメーター規模の機械的共振器を含んで成り、そして、各共振器は、当該共振器の共振運動を測定するために少なくとも1つの検出器を有する。
【0021】
また更に別の態様において、本発明は上述の分子検出器を利用する方法に関する。1つのその様な態様において、注目の分子を検出する方法は、生物学的に機能化されたナノ規模の共振器を含んで成る分子検出器を提供することを含んで成る。共振器が溶液の熱運動に基づいて移動するように、且つ生物学的に機能化された共振器と分子相互作用することが出来る種類のものの存在下で、共振器の応答が制限されるように溶液中に分子検出器を据え、そして共振器の応答変化がユーザに伝達されるように共振器の応答を測定する。
【0022】
また更に別の態様において、本発明は上述の分子検出器を製造する方法に関する。1つのその様な態様において、分子検出器を製造する方法は、基板を供給し、基板上にフォトレジストを蒸着し、フォトレジスト上にパターンを含んで成る共振器を曝露し、基板をエッチングして共振器を形成し、そしてフォトレジストを除去することを含んで成る。
【0023】
本発明の詳細な説明
結合が起こる間にバイオNEMS共振器素子の共振運動の変化を測定することによって溶液中の単一分子を検出することが出来る生物学的に機能化されたナノ電子機械素子(バイオNEMS)を本明細書において説明する。本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械素子は、以降分子検出器として言及する。
【0024】
本発明の1つの態様に従う分子検出器10は図1及び2において図式的に示されており、そしてこれは溶液14を含む溶液用の容器12を含んで成り、その中には少なくとも1つの生物学的に機能化されたナノ電子機械的共振器16が配置されている。電子シグナルプロセッサ20と通信する検出器18は、共振器16による任意な移動が検出器18によって測定され、増幅され、そしてプロセッサ20に伝達されるように、共振器16に一体化して取り付けられる。
【0025】
作業の間、図2に示すとおり、溶液14に固有の熱的ゆらぎ及びブラウン運動は機械的共振器16の位置の機械的変位22をもたらし、一方、同時に共振器16の周囲の溶液14の存在は、共振器16の共振運動に対する制動力を生み出す。図1及び2に示す振動カンチレバー共振器16の場合、溶液14中の分子のブラウン運動は、共振器16の自由端の機械的変位をもたらす。この溶液誘導型変位又は応答22の動的特性は、溶液14の性質、すなわち粘度、温度、流量;並びに機械的共振器16の配置、及びそれを構築するために使用する材料に依存する。共振器16の熱的な緩衝及び溶液の制動は、AFMに関連する常用の共振検出技術を実施するのを困難にするが、溶液14から共振器16の表面上に結合する分子24は、共振器16の機械的特性を変化させ、熱的に誘導された共振22の変化又は制限をもたらし、そしてこの制限は検出器18によって検出され、増幅され、そしてプロセッサ20に伝達される。検出器18のみが注目の特定分子の存在を登録することを保証するために、共振器16の表面は、特定の分子だけがそれに結合するように生物学的に機能化され、又は修飾されることがある。例えば、図1及び2において、共振器16は、特定の受容体分子24だけがそれらに結合するように選択されたリガンド26によって生物学的に機能化されている。その様な修飾は、本発明による検出器10を利用して、溶液14b中のわずかな量の特定分子の検出を可能にする。
【0026】
以下の表1は、図1及び2に従う、一連の典型的で単純な振動カンチレバー共振器16の物理的特性のリストを示す。
【表1】
【0027】
単純な単一の共振器16、単一のリガンドの生物学的機能化26を受けた検出器10を図1及び2に示すが、共振器16と生物学的機能化の任意な組み合わせは、独特なアッセイの特性を有する検出器10を作製するために利用されうる。本発明に従ういくつかの例示的な分子検出器10の例を図3a〜3fに示し、下文において論述する。
【0028】
図3aは、溶液中の遊離受容体又は遊離リガンドの存在のいずれかについてアッセイするために、あるいは機能的リガンド/受容体の間の相互作用を安定化し、又はそれと競合する化合物についてアッセイするために設計された、リガンドの生物学的機能化26’を受けた単一の共振器16及び受容体の生物学的機能化26’’を受けた基板28を含んで成る分子検出器10を示す。示したとおり、共振器16は、リガンド26’と受容体26’’が相互作用する場合、共振器16の機械的応答22が強力に制限されるように、基板28に強力に拘束される。
【0029】
図3bは、同一分子上の受容体26’と26’’の両方にとっての標的認識部位を含む分子24についてアッセイするために設計された、受容体の生物学的機能化26’を受けた単一の共振器16及び第2の受容体の生物学的機能化26’’を受けた基板を含んで成る分子検出器10を示す。
【0030】
図3cは、単一分子24についてアッセイするために設計された単純な生物学的に機能化された受容体26を有する多重(multiple)共振器を含んで成る分子検出器10を示し、ここで、溶液14中のリガンド分子24は、生物学的に機能化された受容体26に対するリガンド分子24の結合が粘性抵抗を更に大きく変化させ、その結果共振器16の機械的応答22を変化させるように、星形デンドリマー30で修飾されている。星形デンドリマー調整剤30をこの態様において示すが、分子検出器10に対して感度の増強を提供するために共振器/溶液の結合を増強する任意の調整剤も利用されうる。
【0031】
図3dは、共振器16と16’の動きがリガンド/受容体の生物学的機能化を介して対となり、且つ両方の共振器の動きが同時にモニタリングされるように、一方の共振器16’上に受容体の生物学的機能化26’と、隣接した共振器16’’上にリガンドの生物学的機能化リガンド26’’を有する多重結合型(multiple coupled)共振器16を含んで成る分子検出器10を示す。この態様において、2つの共振器16’と16’’の運動の相関は、より大きなノイズの減少を可能にし、分子検出器10の感度を増大させる。この分子検出器10は隣接する共振器間での機能的なリガンド/受容体の相互作用に結合し、又はそれを安定化し、又はそれと競合する、いずれかの化合物についてアッセイするために設計されることがある。
【0032】
図3eは、少なくとも2つの異なる共振器:原動共振器16a及び従動共振器16bを含んで成る分子検出器10を示す。図3dにおいて示した態様の通り、受容体の生物学的機能化26’は原動共振器16a上に提供され、そしてリガンドの生物学的機能化26’’は隣接した従動共振器16b上に提供され、その結果共振器16aと共振器16bの運動がリガンド/受容体の生物学的機能化を介して連結し、そして両方の共振器16aと16bの動きが同時にモニタリングされる。しかしながら、図3eに示す態様において、圧電抵抗型に、熱弾性的に、又は他の物理的な機構によって作動するドライバー(示していない)は、運動22が原動共振器16aの幾何学について可能性のある最も感度の高い振幅及び周波数に調整されるように、原動共振器16aの運動を積極的に駆動する。原動共振器16aと従動共振器16bの相関した運動は、リガンド/受容体の対が機能的に連結しているか否かを検出するためにモニタリングされる。この設計の分子検出器10は、続いて隣接する共振器間の機能的なリガンド/受容体の相互作用と結合し、それを安定化し又はそれと競合する化合物についてアッセイするために利用されうる。
【0033】
図3fは、少なくとも3つの異なる共振器:(+)原動共振器16a、(−)原動共振器16b及び従動共振器16bを含んで成る分子検出器10を示す。図3eに示した態様の通り、受容体の生物学的機能化26’は原動共振器16aのうちの1つの上に、そしてリガンドの生物学的機能化26’’は隣接する従動共振器16c上に提供され、その結果共振器16aと16cの運動がリガンド/受容体の生物学的機能化を介して連結し、そして両方の共振器16aと16cの運動が同時にモニタリングされる。図3eに示した態様の通り、圧電抵抗型のドライバー(示していない)は、共振器の幾何学について可能性のある、最も感度の高い振幅及び周波数に調整されるように原動共振器16aと16bの共振器の運動を積極的に駆動する。原動共振器16aと従動共振器16cの相関した運動は、続いてリガンド/受容体の対が機能的に連結しているか否かを検出するためにモニタリングされる。しかしながら、図3eに示した積極的に駆動される態様において、共振器16aと16cの間の流体力学的な結合は分子検出器10のダイナミックレンジを制限することがある。逆位相で作動する第二の能動共振器16の提供は流体力学的な結合を無効にし、それによって結果として生成する分子検出器10のシグナル/ノイズを向上させる。この設計における分子検出器10は、隣接する共振器間の機能的なリガンド/受容体の相互作用と結合し、又はそれを安定化し、又はそれと競合する化合物についてアッセイするために利用されうる。「検出器」カンチレバーに対するバックグラウンドの液体による結合を無効にするための更に洗練されたスキームを提供するために、多重ドライバー(multiple driver)の幾何学(本明細書に記載のドライバー対の向こう側)を設定するのに利益があることもある。
【0034】
図1〜3に関連して上文で論じた分子検出器10の態様は全て単一分子のリガンド/受容体の生物学的機能化26を説明しているが、任意の適当な生物学的機能化26、例えばDNAハイブリダイゼーション、化学結合及びタンパク質の変性が本発明において利用されることがあることは理解される。例えば、分子検出器は、コンビナトリアルケミストリーの産物をスクリーニングするために、又は細胞における遺伝子発現をプロファイリングするために、又は増殖因子、ホルモン及び細胞生物学における細胞内メッセンジャーの濃度を検出するために、又は特定の血液化学についての情報をもたらすために、又は一般的な生理学的センサーとして、又は環境内若しくは患者内の病原若しくは毒素に対する曝露についての検出器として生物学的に機能化されることがある。同様に、図1〜3に示した例示的な態様の全てが共振器16上の単一の生物学的に機能化された部位26を示しているが、生物学的機能化の任意な方法又は生物学的に機能化された部位の任意な数が本発明の共振器16上で利用されることがある。
【0035】
図1〜3に示す共振器16の態様は全て単純な振動カンチレバー共振器16として描かれているが、溶液14の熱的運動又はブラウン運動のもとでの共振運動が可能な任意のNEMS構築物(ここで、共振は、単一分子の結合が起こることによって生じる共振運動22における制限の検出を可能にするほど十分に感度がある)が本発明において利用されうることが理解されるべきである。図4は、本発明における使用に適した複数の異なる常用のNEMS共振器16、例えば回転共振器、ねじり共振器、又は複合共振器、の絵の表示を示す。尚、上述の共振器は全てマクロ素子であるが、基板に結合した単一分子を含んで成る共振器は、当該分子自身が溶液中の選択された分子と相互作用するように修飾されるように、本発明に従い利用され得ることを理解すべきである。
【0036】
本発明はまた、バイオNEMSの分子検出器10を製造する方法に関する。図5は、表面エッチングを利用する、本発明に従うバイオNEMS共振器16を製造するための例示的な技術の略図を示す。これらは、NEMSの製造方法を利用する本発明の共振器16を製造する2つの部分;実際の製造工程、及びマスクデザインである。図5は、本発明に従う共振器16を作製する方法であって、必要とされる数の写真平版段階を含む方法を示し、且つどの様に共振器16が基板から分離されるかを示す。基本的な順序は、図の通り、(a)示した態様において3つの層、構造層32、犠牲層34及び基板層36を含んで成る出発基板を試験し、そして洗浄し;(b)構造層32の表面を修飾して、電子ビームマスクを介して共振器16を形成し、そして共振器16のためのエッチング金属にフォトレジスト及びパターンレジストを蒸着し;(c)構造層32及び犠牲層34内に当該パターンをエッチングし;そして(d)共振器16をアンダーカットして共振器16を自由にするために犠牲層34をエッチングすることを含む。この態様は犠牲層34をアンダーカットするエッチング工程を示すだけであるが、追加のエッチングが基板36より下のより深いアンダーカット及び/又はエッチングを作り出すために実施されることがあり、その結果共振器16と基板36の間の分離が増大することは理解すべきである。
【0037】
上文の態様は、常用のNEMS工程を利用して本発明の共振器14を形成するための方法を例示するが、ナノメーターの共振器16を形成するのに適した任意の製造工程、例えばウェハーボンディング及びエッチバックが利用されうる。ウェハーボンディング及びエッチバックにおいて、シリコンウェハー基板は、表面上に蒸着され、又は熱によって成長した非常に薄い酸化層を有する。この薄い酸化層は、続いて薄い窒化ケイ素層によって覆われる。共振器16は蒸着され、そしてこの窒化ケイ素層上で組み立てられる。共振器16の表面は、続いてレジストによって覆われ、そして基板36の裏側は、素子を支持するための「フレーム」のみを化学的に残したまま除去される。このアプローチを利用する場合、共振器16は、好ましくは基板36に対して近い位置にはない。
【0038】
共振器16は、任意の適当な基板材料、例えばシリコンを利用して組み立てられることがある。好ましい態様において、単一の結晶シリコン基板は共振器16のために利用される。他のシリコン材料も本発明の共振器16を作製するために利用されることがあり、例えば鉛として高度にドープした層を有する単一の結晶シリコン基板上の厚いエピタキシャルシリコン、又は多結晶シリコンである。上述の製造工程はシリコンを下にした材料の表面ナノマシニングを説明しているが、本発明の共振器16は、生物学的機能化が可能で、且つ溶液14中の分子24による化学修飾及び分子24の化学修飾に対して不活性な、表面ナノマシニングに適した任意の材料から作製されることがある。本発明の使用に適した常用のナノマシニング材料の例は、シリコンを基にした系、例えば酸化ケイ素(SOI)又は炭化ケイ素及びヒ化ガリウムを基にした系(GaAs)を含む。絶縁材、例えばダイアモンド及び石英の薄膜を含む他の材料も同様に使用され得る。
【0039】
溶液中での共振器16の共振運動を検出するのに適した任意の検出器18は、本発明の分子検出器10において利用されることがある。例えば、検出器18は、図1及び2に示したとおり、共振器16に一体となって連結した振動及びひずみに感度のある素子を含んで成ることもある。1つの例示的な態様において、検出器18は、図1に示したとおり、圧電抵抗型のひずみのトランスデューサである。この態様において、トランスデューサの検出器18は、共振器16の上面上の誘導経路(conducting path)の抵抗の、ひずみによって誘導される変化を介して、共振器16の運動を電気信号に変換する。これらの抵抗の変化は続いて増幅され、そして信号の変化を読み出すために設計されたプロセッサ20に伝達される。検出器18は任意の適当な材料から作られることがあるが、1つの態様において、それは、共振器1の上面上で形成したp+ドープシリコンから作られる。
【0040】
ひずみ型の変換検出器のみが上文に記載されているが、注目の生体分子の相互作用をモニタリングするのに適した時間の尺度で共振器16の運動をモニタリングするのに適した任意の検出器も利用されうる。例えば、検出器18はまた、外部からはめこんだ素子、例えば光学レーザー、蛍光を基にしたポジションセンサー、電磁石又は磁石を含んで成ることもある。
【0041】
上文の検出スキームのうちのいずれかについてのシグナルモニター系及びプロセッサ20は、検出器18由来のシグナルの変化を測定し、そしてその情報をユーザに伝達することができる、任意の適したデジタルシグナルプロセッサ、例えばプリアンプを有するプリント基板、ADコンバーター、及びドライバーサーキット、及び装置に特有のソフトウェアについてプログラム可能なチップ;又はそれらの要素を含んで成るマルチチップモジュール、を含んで成ることがある。
【0042】
利用される分子検出器10の具体的な態様にも関わらず、バイオNEMSが大きな、熱によって駆動する運動又は、溶液中に配置された場合の、共振器と溶液の分子との間の繰り返しの相互作用に起因する機械的応答を本質的に有し、且つ共振器の機能化された部分と注目の分子の間の化学結合が機械的応答の検出可能な変化を生むという原則に基づいて全てのものが作動する。
【0043】
図6は、本発明に従い作製された分子検出器10の感度を試験するために利用される、プロトタイプのノッチ付き(notched)カンチレバー共振器16を示す。はじめに、分子検出器10の理論上の力の感度が計算され、そして図6に示す共振器を利用する一連の検出器の実際の性能が試験された。
【0044】
以下の表2は、図6に従う、3つのプロトタイプのノッチ付きカンチレバー共振器16についての物理的パラメーターを要約する。表2に列記したカンチレバー共振器のプロトタイプを利用して、本発明の分子検出器の物理的特性が計算された。
【表2】
【0045】
共振器16は溶液中の分子24のサイズと比較して大きいので、溶液14中の共振器16の熱運動は、マルコフ(共振器と分子の衝突の時間の尺度が、共振器の巨視的な共振運動の周波数と比較して短いため)及びガウス(巨視的な運動が多数の分子の衝突によって形成されるため)による、確率論的な力の観点でモデル化されうる。従って、溶液14中の共振器16の、その基本モードでの共振運度は、揺動散逸定理(fluctuation−dissipation theorem)によって説明され、且つモデル化されうる。
【0046】
任意の適当な計算がこの散逸を推定するために利用されることがあり、例えば簡易幾何モデル推定、低レイノルズ数の流体溶液の計算、又は実測である。
【0047】
共振器16の確率論的運動(x)は、スペクトル密度によって追加のゆらぎ力とその動的な方程式を解くことによって明らかとなることがある。本発明のような、溶液中でサブミクロンスケールの共振器の場合、散逸は、共振器16の振動によって動く流体の粘性のある運動によって支配される。
【0048】
共振器16のサイズが、それらと衝突する溶液14中の個々の分子24のサイズよりもはるかに大きいので、溶液14がそれらの上にぶつかった結果、共振器16のそれぞれの小さい部分に対する力の概算は、インフィニット(infinite)ビームの長さに作用する溶液14の力に等しい。
【0049】
図1に示すような、単一の長方形の振動カンチレバー共振器16の例において、共振器16の負荷は、以下の式1に従う円筒についてのストークスの方程式によって推定され得る。
【数1】
(ここで、前因子は単純に共振器16によって置き換えられた体積であり、一方、関数Γはレイノルズ数
【数2】
にのみ依存し、これは溶液14の運動から算出されなければならない。この概算において、各周波数における、且つ共振器14の各部分に対する溶液14由来の流体の力はその時点における変位に比例する。
【0050】
あるいは、共振器の共振運動のより完全な計算は、運動の基本方程式を利用して行われうる。ノッチ付き振動カンチレバー共振器16の場合、図6に示すとおり、共振器16の末端における変位(x)についての運動方程式は、
【数3】
に従う、真空中での単純な振動カンチレバーのものである(ここで、xはカンチレバー共振器16の自由末端の運動を説明しており、Fは適用された力であり、Kは幅(w)、厚さ(t)及び長さ(l)の共振器16の幾何学に依存する力の定数である)。式2は、外部から適用された力に対する、且つ揺動散逸定理を介する溶液14から付与された確率論的な力に対する共振器16の共振応答の完全な説明を提供する。
【0051】
ノッチ付きカンチレバーの場合、図6に示すとおり、力の定数は式:
【数4】
(ここで、(w)は共振器16の末端の幅であり、(l)は共振器16の長さであり、(t)は共振器16の厚さであり、(b)は共振器16のノッチレッグ(notch leg)30の幅であり、そして(l1)は共振器16のノッチ付き部分32の長さである)に従い明らかとなりうる。
【0052】
共振器16についての運動方程式が複雑であるのは、共振器16を取り囲み、且つその運動に影響を及ぼす動的な溶液14の存在によるものである。従って、溶液中でのMeffはカンチレバー共振器16の有効質量であり、これは溶液14の流体の負荷に依存する。真空において、当該有効質量は
【数5】
の方程式に従い、これ自身は、それぞれ溶液及び共振器の密度であるΡL、ΡCによる
【数6】
に従う流体の質量の負荷係数
【数7】
に依存する。その結果、薄い共振器は比較的大きい流体の負荷を経験する(ここで、ΡL/ΡC=2であり、
【数8】
は1〜5に及ぶ)。Re{Γ}は大きい
【数9】
の場合一致しており、
【数10】
が1に等しい場合約4であり、そして
【数11】
が減少するにつれ増大し続ける。故に、2に等しいw/tの値の場合、質量の負荷係数は、
【数12】
が1に等しい場合は少なくとも5であり、そして比例的により薄いビームで且つより少ないレイノルズ数の場合に増大する。
【0053】
続いて、γeffは、以下の式5
【数13】
に従う有効な流体の減衰係数である。パラメーターαは、末端における変位に対するビームに沿った平均2乗の変位に関する。図1に示すような単純な長方形の振動カンチレバーの共振器16の基本モードの場合、α=0.243である。反対に、図6に示すようなノッチ付き振動カンチレバー共振器16では、α=0.333である。
【0054】
尚、用語Γは
【数14】
{ここで、レイノルズ数
【数15】
は方程式
【数16】
(ここで、vは水の運動学的粘度であり、そして293K(19.85℃)での1.022x10−6m2/sに等しい)によって示される)に従う、共振器16と溶液14との間の流体によるカップリングに相当する。
【0055】
従って、1μm以下の幅を有する共振器による1MHz未満の周波数の場合、レイノルズ数は1.6以下である。この様に、溶液14の運動に起因する共振器16の減衰は、共振運動に対して横軸の共振器16の次元、例えば図1に示すような振動カンチレバーの場合、共振器の幅及び長さにほとんどが依存する。この解析は、全ての次元、w,t,l∝dの均一な縮小により、溶液14中での共振器16の減衰は、共振器16のサイズが低下し、分子検出器10の感度が増大してdにつれ減少する。
【0056】
以下の表3において、図6に示すようなプロトタイプのノッチ付き振動カンチレバー共振器16の計算された特性のリストを提示する。
【表3】
上述の通り、揺動散逸定理によって説明されるような熱雑音成分がカンチレバーの流体の減衰から生じる。これらの構造のメカニカルQは方程式
【数17】
(ここで、液体の量によって左右されることが推定される)
を用いて概算される。この式はほとんど周波数に依存し、レイノルズ数
【数18】
が10−3〜1まで変化するにつれて0.2<Q<0.9の範囲でのみ変化する。上述のように、且つ上記計算から予想されるように、溶液14中のこれらの共振器16のメカニカルQは1よりはるかに少なく、ここで、真空でのそれらのW’sは典型的に104のオーダーのものである。故に、周囲の溶液14から生じる液体の散逸(dissipation)は共振器16の共振22を完全に決定する。
【0057】
共振器16、そして最終的には上文の運動方程式によって説明される分子検出器10の有効な力の感度を定量的に決定するために、溶液14の熱運動又はブラウン運動に由来する、共振器16に働く力を考慮しなければならない。これに関しては、最小の検出可能な力が
【数19】
(ここで、最初の検出可能な力(Fmin)は、溶液14中の分子の分子運動の結果として共振器16に作用する力(SF)によって定義される)によって定義される。共振器16に作用するこの確率論的な力は、力のスペクトル密度がナイキストの式
【数20】
(ここで、ΚBはボルツマン定数であり、そしてTは溶液14の温度である)によって示されるように、式2において現れる散逸定数と直接的に関連することがある。
【0058】
同様に、変位のゆらぎ(Sx)は、
【数21】
{ここで、m/Nの単位を有する機械的応答Rmechは、以下の式13
【数22】
(ここで、R(ω/ω0)は、フックの法則と同様に示され、−1/K=x/F:
【数23】
である)}に従い、スペクトルの力(SF)に対する機械的な応答によって定義される。
【0059】
図7において、3つの異なる振動カンチレバーの幾何学のための応答関数R(ω/ω0)を示す。プロットから、有限の周波数ピークが、溶液で減衰した振動カンチレバー共振器の応答関数中に存在することが見て取れる。
【0060】
前述の項に記載したとおり、周波数に依存する変位のスペクトル密度及び流体のカップリング(fluid coupling)に存在下で得られる平均2乗応答関数は異なる共振器の幾何学について達成可能な力の感度の推定を可能にする。しかしながら、本発明に従う分子検出器10にとって有効な力の感度を決定するために、検出器18によって誘導される雑音又は当該システムの電気雑音を決定することも必要である。図6において示し、且つ上文で説明した3つのノッチ付き振動カンチレバー共振器分子検出器のプロトタイプ10において、歪み感受性圧電抵抗型トランスデューサ18は、共振器16の応答運動を検出するために利用された。従って、3つの追加の項が、以下の式15に従う実システムの力の雑音の方程式に加えられた。
【数24】
【0061】
この式において、SFは共振器16の流体がカップリングしたノイズと等しく、SV outは検出器18によって生じたノイズと等しく、そしてSVAは増幅器及び他のプロセッサエレクトロニクス20によって生じたノイズと等しい。
【0062】
プロトタイプの場合、SV outは、圧電抵抗型トランスデューサの熱雑音から生じ、ここで、SV outは
【数25】
に等しく、一方、SVAは、
【数26】
(ここで、SV及びS1は、それぞれ増幅器の電圧及び電流雑音のスペクトル密度である)に従い、読み出し増幅器の電圧及び電流雑音に起因する。
【0063】
応答が低周波数に至るまで及ぶ場合、第三の項である1/f雑音(S1/f)も考慮しなければならない。この項は考慮されなければならないが、1/f雑音と流体が誘導する変位のゆらぎのものとの間の基本的な差異が存在している。従って、好ましい態様において、ロックイン検出スキームが、検出ウインドウ内の1/fスペクトルの一部のみが雑音に寄与するような抵抗を測定するために使用される。あるいは、1/fニー超の周波数で抵抗を調べることによって、雑音のこの源が特に取り除かれうる。
【0064】
対照的に、流体誘導型の変位ゆらぎ雑音は、使用する周波数プローブ電流に関係なく、検出可能な範囲内にある共振器の抵抗の変化を導く。従って、dcからローパスフィルターの周波数までの全体の雑音スペクトルが関連している。
【0065】
本発明の分子検出器10の力の感度は、感度がバイアス電流に比例することが示された(R=IG)(ここで、ゲージ率(G)は
【数27】
に等しく、そしてπlはp+トランスデューサ材料の圧電抵抗率である)、許容される電流バイアスの最大レベルに依存する。因子βは、誘電層の有限の厚さに起因するGの低下の原因となり;βは、担体が極小の厚さの表面層に限定されると単一に接近する。
【0066】
図6に示すプロトタイプのノッチ付き振動カンチレバー共振器のためのパラメーターの幾つかを定量するために、共振運動及び共振器の抵抗が測定された。図8は、真空における表2に列記した最初のプロトタイプのカンチレバー共振器のために測定された室温の基本的な共振運動を示す。図9は、共振運動と抵抗によって生じた、図6に示すプロトタイプのカンチレバーの変位のプロットを示す。
【0067】
これらのプロットは、G=3x107の直接的な測定をもたらす。図6に示したプロトタイプの分子検出器において使用されるようなエピ膜のために、式18は、β=0.7及びG=6x108Ω/mの計算値をもたらす。図6に描かれたトランスデューサの幾何学のために、RT=15.6Ω二端子(平衡)抵抗が得られる。
【0068】
上文の抵抗及びゲージ率(G)についての値を用いて、共振器に沿って処理される生物学的機能化のために許容されるとみなされる最大の温度上昇を決定することによって明らかとなる、最大電流バイアスを決定することが可能である。図6に示すプロトタイプの素子の幾何学は、(幅bの)収縮領域内で支配的に起こるゆらぎを招く。周囲の溶液に対する熱損失のおおまかな推定は、
【数28】
(ここで、Pは、共振器の断面積Aの周囲の長さである)
の関係を介して得ることができる。
【数29】
であり、そして
【数30】
(ここで、κsi=1.48x102W/mkはシリコンの熱伝導性であり、κH20=0.607W/mkは水の熱伝導性である)であることが推定される。散逸領域x<llにおいては、
【数31】
(ここで、境界条件として、温度は、熱流束のようにllで連続的であり、x=1でδT/δx=0である)である。
【0069】
この単純な熱伝導性の計算は、例えば、生物学的に機能化されたチップにおける1K(1℃)の上昇は、250μAの定常状態のバイアス電流で達成され、およそ10670μWのワット損をもたらす。12K(12℃)の最大温度上昇は、支持体から約2.3μmの収縮された領域内で生じる。このバイアス電流の場合、プロトタイプの分子検出器10はR=IG〜8μV/nmの応答性をもたらす。
【0070】
これらのパラメーターを利用して、推定された結合力の感度が決定され得る。カンチレバー1の場合、チップでの1K(1℃)の上昇が許容されると仮定すると、トランスデューサ誘導型の変位雑音は、√SVT/R=1.8x10−12m√Hzであることが明らかとなる。それぞれ〜4nV/√Hz及び〜5fA/√Hzの電圧及び電流のノイズレベルを有する典型的な低雑音読み取り増幅器の場合(典型的にはJFET入力低雑音増幅器)、これらの同一のパラメーターは増幅器の項√SVA/R=4.4x10−13m/√Hzをもたらす。
【0071】
共振器のサイズを縮小する効果を証明するために、カンチレバー共振器1と同一の幾何学を有するカンチレバー2及び3も考慮される。カンチレバー2の物理学的な大きさを利用して、上文の式はRT=67kΩ及びG=7.4x109Ω/mをもたらす。カンチレバー2の場合、共振器の先端における0.05K(0.05℃)の温度上昇が許容されるものと仮定すると、トランスデューサ誘導型の変位雑音√SVT/R=6.3x10−14m√Hz及び√SVA/R=3.3x10−15m/√Hzの読み出し増幅器の寄与をもたらす。
【0072】
図10〜12において、3つの異なる検出器のバイアス電流を利用する表2及び3におけるプロトタイプのノッチ付き振動カンチレバー共振器1〜3についての、バンド幅の単位当たりの結合した力の感度は、溶液の熱的な力の雑音に対してプロットされる。これらの計算は、流体、トランスデューサ、及び読み出し増幅器のソースに由来の、一緒にされた雑音を含む。
【0073】
図10は、共振器の先端における1K(1℃)の温度の上昇の場合、最も大きい共振器(カンチレバー1)であっても、100KHz未満の周波数の場合に驚くほど小さい結合した力の感度[Sf (c)]1/2≦85fN/√Hzをもたらす。このことは、カンチレバー2共振器を利用する分子検出器が、平均することなしに、30pN未満のレベルでの絶対的な力のために〜10μsの規模で動的な測定を行うことができることを示す。
【0074】
図11は、共振器の先端における0.05K(0.05℃)の温度上昇の場合、カンチレバー2共振器素子は0.5MHz未満(流体のゆらぎの制限の10%超)の周波数の場合、良くても[Sf (c)]1/2≦10fN/√Hzの力の感度をもたらす。このことは、カンチレバー2共振器を利用する分子検出器が、平均することなしに、15pN未満のレベルでの絶対的な力のために〜2μsの規模で動的な測定を行うことができることを示す。
【0075】
最後に、図12は、カンチレバー3共振器を利用する素子にとって達成可能な力の感度を示す。また、共振器の先端における0.05K(0.05℃)の温度の上昇の場合、カンチレバー3の共振器の素子は、2MHz未満(流体のゆらぎの制限の10%超)の周波数の場合、[Sf (c)]1/2≦10fN/√Hzの力の感度をもたらし、そして力の感度は、3MHz以下の周波数の場合、ちょうど〜11fN/√Hzまで上昇する。このことは、カンチレバー2共振器を利用する分子検出器が、平均することなしに、20pN未満のレベルでの絶対的な力のために〜300nsの規模で動的な測定を行うことができることを示す。
【0076】
従って、〜8fN/√Hzほどの低さの、本明細書に記載の分子検出器にとって達成可能な結合の感度は、溶液の流体のゆらぎによって主に制限される。以下の表4に示すように、この閾値の検出限界はほとんどの生物学的且つ化学的過程において注目される相互作用の力よりもはるかに低い。
【表4】
単一の共振器の集合16を有する分子検出器10のみが図面において示され、そして上文において論じられているが、本発明に従う分子検出器10は更に、共振器の集合の大きなアレイ又はシステムを含んで成ることもある。その様なシステムの1つの例示的な態様は、図13において図示的に示されており、これは分子検出器10の多数のチャネルアレイ40を示し、ここで、当該アレイのチャネル42は、分子試料の多重又は並列の処理が一時に行われうるように単一の基板44上に並列に配置される。この態様において、多重分紙検出器10は分子解析に利用される。並列で且つ単一のアレイチャネル42が図13において示されているが、チャネル42の任意の適当な代替の幾何学も利用されることがあり、例えば折り畳みのチャネルも、アレイの本体40のサイズを増大することなく検出器の経路の長さを増大するために使用されることがある。図13に示した態様は検出器のチャネル42が壁46によって分離されている多重チャネルアレイ40を開示しているが、多重チャネル検出器アレイ40は、代わりとしてチャネル42の間に壁の無い、検出器アレイの単一の「シート」を含んで成ることもある。
【0077】
更に、分子検出器アレイシステム40の共振器16の全てが、単一物質をモニタリングするためにこれまでの態様において記載したように機能化され、それによって大きく増大した検出器の感度を示すが、図13に示す検出器アレイ40システムの共振器16も、多数の物質が同時に同定され、且つモニタリングされ得るように個々に生物学的に機能化された共振器を含んで成ることもある。尚、上文の図3a〜3fに関連して示し、そして論じた様々な共振器の態様の任意な組み合わせが本発明の分子検出器アレイにおいて利用されうる。
【0078】
特定の態様が本明細書において開示されているが、当業者が、逐語的に、又は均等論のもとに本明細書の特許請求の範囲内にある別の分子検出器、当該分子検出器を製造する方法及び/又は分紙検出器のシステムを設計しうることが予想される。
【図面の簡単な説明】
【図1】
図1は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第一の態様の図示的な描写である。
【図2】
図2は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第一の態様の作業の図示的な描写である。
【図3a】
図3aは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第二の態様の図示的な描写である。
【図3b】
図3bは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第三の態様の図示的な描写である。
【図3c】
図3cは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第四の態様の図示的な描写である。
【図3d】
図3dは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第五の態様の図示的な描写である。
【図3e】
図3eは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第六の態様の図示的な描写である。
【図3f】
図3fは、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置の第七の態様の図示的な描写である。
【図4】
図4は、本発明に従う例示的な機械的共振器の絵による描写である。
【図5】
図5は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置を製造するための従来の表面エッチング技術の図示的な描写である。
【図6】
図6は、本発明の例示的な態様に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの絵による描写である。
【図7】
図7は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図8】
図8は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図9】
図9は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図10】
図10は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図11】
図11は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図12】
図12は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のプロトタイプの検出特性のグラフ表示である。
【図13】
図13は、本発明に従う生物学的に機能化されたナノ電子機械の検出装置のシステムの第二の態様の図示的な描写である。
Claims (32)
- 溶液用の容器;当該容器内に配置された、少なくとも1つの生物学的に機能化されたナノメーター規模の機械的共振器;当該共振器の機械的変位を測定するための少なくとも1つの共振器と通信する検出器、を含んで成る、溶液中の単一分子を検出するための分子検出器。
- 少なくとも1つの共振器が振動共振器、回転共振器、ねじり共振器及び複合共振器から成る群から選択される共振器を含んで成る、請求項1に記載の分子検出器。
- 少なくとも1つの共振器がノッチ付き振動カンチレバーである、請求項1に記載の分子検出器。
- 少なくとも1つの共振器が受容体で生物学的に機能化される、請求項1に記載の分子検出器。
- 容器内で且つ少なくとも1つの共振器に隣接して配置された基板を更に含んで成り、当該基板が、リガンドと分子相互作用することが可能な受容体で生物学的に機能化されている、請求項4に記載の分子検出器。
- 容器内で且つ少なくとも1つの共振器に隣接して配置された基板を更に含んで成り、当該基板がリガンドと分子相互作用の可能な受容体で生物学的に機能化され、当該リガンドが共振器上の受容体との相互作用が可能である、請求項4に記載の分子検出器。
- 互いに隣接して配置された少なくとも2つの共振器を含んで成り、当該共振器の少なくとも1つが受容体共振器を形成するために受容体で生物学的に機能化され、そして当該受容体共振器に隣接した少なくとも1つの共振器が受容体と相互作用可能なリガンドで生物学的に機能化される、請求項1に記載の分子検出器。
- 互いに隣接して配置された少なくとも2つの共振器を含んで成り、当該共振器の少なくとも1つが、選択された周波数で原動共振器を機械的に変位させることができる原動因子を含んで成る原動共振器であり、原動共振器が受容体で生物学的に機能化され、そして原動共振器に隣接した共振器の少なくとも1つが、原動共振器上の受容体と分子相互作用することができるリガンドで生物学的に機能化される、請求項1に記載の分子検出器。
- 互いに隣接して配置された少なくとも3つの共振器を含んで成り、当該共振器の少なくとも1つが、選択された周波数で第一の原動共振器を機械的に変位させることができる原動因子を含んで成る原動共振器であり、当該共振器の少なくとも1つが、選択された周波数で第二の原動共振器を機械的に変位させることができる原動因子を含んで成る第二の原動共振器であり;そして当該共振器の少なくとも1つが2つの原動共振器間に配置され、且つリガンドで生物学的に機能化された従動共振器であり;原動共振器が逆位相で駆動し、そして原動共振器の少なくとも1つが従動共振器上のリガンドと相互作用することができる受容体で生物学的に機能化される、請求項1に記載の分子検出器。
- 原動共振器が圧電抵抗型の素子である、請求項8又は9に記載の分子検出器。
- 少なくとも1つの共振器が、酸化ケイ素、ケイ素、炭化ケイ素及びヒ化ガリウムから成る群から選択される材料から作られる、請求項1に記載の分子検出器。
- 検出器が共振器と一体となっている、請求項1に記載の分子検出器。
- 検出器が圧電抵抗型のトランスデューサである、請求項1に記載の分子検出器。
- トランスデューサがp+ドープシリコンから作られる、請求項13に記載の分子検出器。
- 検出器が光学検出器である、請求項1に記載の分子検出器。
- 検出器がロックイン検出器である、請求項1に記載の分子検出器。
- 共振器が約10nm〜約1μmの厚さ、約10nm〜1μmの幅、そして約1μm〜約10μmの長さを有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 共振器が約0.1〜12MHzの共振運動の真空周波数を有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 共振器が約0.1mN/m〜1N/mの力の定数を有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 共振器が約0.001〜2.0のレイノルズ数を有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 共振器が約0.3〜11の質量負荷係数を有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 約8fN/√Hz以上の力の感度を有する、請求項1に記載の分子検出器。
- 受容体/リガンドの相互作用を検出するために生物学的に機能化された、請求項1に記載の分子検出器。
- DNAのハイブリダイゼーションを検出するために生物学的に機能化された、請求項1に記載の分子検出器。
- 化学結合を検出するために生物学的に機能化された、請求項1に記載の分子検出器。
- タンパク質の変性を検出するために生物学的に機能化された、請求項1に記載の分子検出器。
- 少なくとも1つのマイクロフルイディクスチャネル及び、少なくとも1つのマイクロフルイディクスチャネル内に配置された分子検出器素子の少なくとも1つのアレイを含んで成る分子検出器システムであって、当該アレイが多数の生物学的に機能化されたナノメーター規模の機械的共振器を含んで成り、そして、各共振器が、当該共振器の共振運動を測定するためにそれらと通信する少なくとも1つの検出器を有する分子検出器システム。
- 多数の共振器が少なくとも2つの異なる生物学的機能化を受けている、請求項27に記載の分子検出器システム。
- 基板を供給し、基板上にフォトレジストを蒸着し、フォトレジスト上にパターンを含んで成る共振器を曝露し、基板をエッチングして共振器を形成し、そしてフォトレジストを除去することを含んで成る、分子検出器を形成するための方法。
- パターンが直接書き込みの電子ビームリソグラフィーによって形成される、請求項29に記載の方法。
- 溶液の熱運動に応じて動くように適合された生物学的に機能化されたナノ規模の共振器を含んで成る分子検出器であって、それらの上に共振器の機械的変位をモニタリングするために設計された検出器を更に含んで成る分子検出器を提供し、共振器が溶液の熱運動に基づいて機械的に変位し、且つ生物学的に機能化された共振器と分子相互作用することができる種類のものの存在下で共振器の機械的変位が変化するように当該分子検出器を溶液中に据え;そして共振器の機械的変位の変化がユーザに伝達されるように当該共振器の機械的変位を測定する段階を含んで成る、注目の分子を検出する方法。
- 請求項1に記載の分子検出器を利用することを含んで成る、注目の分子を検出する方法。
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