JP2005500375A5 - - Google Patents

Claims (64)

1. 以下の段階を含む、患者内の損傷をうけた神経の修復を促進するための方法：
   (i)少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を損傷をうけた神経に適用する段階；または
   (ii)損傷部位に神経移植片を移植し、かつ少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を以下のものに適用する段階：
   (a)神経移植片；または
   (b)損傷をうけた神経；または
   (c)神経移植片および損傷をうけた神経の両方。
2. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、コンドロイチナーゼ、ヒアルロニダーゼ、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ、またはそれらの組み合わせ、またはそれらの生物活性のある断片もしくは変異体からなる群より選択される、請求項1記載の方法。
3. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、コンドロイチナーゼABC、コンドロイチナーゼA、コンドロイチナーゼC、コンドロイチナーゼAC、ヒアルロニダーゼ、マトリックスメタロプロテイナーゼ-2、およびマトリックスメタロプロテイナーゼ-9、またはそれらの組み合わせからなる群より選択される、請求項1または請求項2記載の方法。
4. 組織接着剤を損傷をうけた神経、神経移植片、または神経移植片および損傷をうけた神経の両方に共投与する段階をさらに含む、請求項1から3のいずれか一項記載の方法。
5. 生物活性のある薬剤を以下のものに適用する段階をさらに含む、請求項1から4のいずれか一項記載の方法：
   (a)損傷をうけた神経；または
   (b)神経移植片、または
   (c)神経移植片および損傷をうけた神経の両方。
6. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、損傷をうけた神経の損傷部位または損傷部位の付近に適用される、請求項1から5のいずれか一項記載の方法。
7. 神経損傷が、基底層、神経周膜、および神経上膜からなる群より選択される損傷をうけた神経の神経鞘の少なくとも1つの、連続性における崩壊を含む、請求項1から6のいずれか一項記載の方法。
8. 神経損傷が神経断裂であり、方法が、損傷をうけた神経を接合する段階をさらに含み、かつコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が接合部位に適用される、請求項1から7のいずれか一項記載の方法。
9. 損傷をうけた神経が部分的または完全に切断され、近位端および遠位端を有し、かつコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、損傷をうけた神経の遠位端への軸索侵入の潜伏期を減少させるか、または損傷をうけた神経の遠位端への軸索侵入の速度を増加させる、請求項1から8のいずれか一項記載の方法。
10. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、以下のものへ局所的に適用されるか、または注射される、請求項1から9のいずれか一項記載の方法：
    (a)損傷をうけた神経；または
    (b)神経移植片；または
    (c)神経移植片および損傷をうけた神経の両方。
11. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が薬学的に許容される担体と共に適用される、請求項1から10のいずれか一項記載の方法。
12. 損傷をうけた神経が、末梢神経系または中枢神経系の損傷をうけた神経である、請求項1から11のいずれか一項記載の方法。
13. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素の適用が、遺伝子改変された宿主を、損傷をうけた神経、または神経移植片、または損傷をうけた神経および神経移植片の両方に投与する段階を含み、宿主がコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素をコードするポリヌクレオチドで遺伝子改変されている、請求項1から12のいずれか一項記載の方法。
14. 神経損傷が疾患または外傷により引き起こされた、請求項1から13のいずれか一項記載の方法。
15. 損傷をうけた神経がヒトまたは非ヒト哺乳動物の神経である、請求項1から14のいずれか一項記載の方法。
16. 神経移植片が末梢神経系または中枢神経系の神経組織を含む、請求項1から15のいずれか一項記載の方法。
17. 神経移植片がヒトまたは非ヒト哺乳動物由来である、請求項1から16のいずれか一項記載の方法。
18. 神経移植片が自家移植片、同種移植片、または異種移植片である、請求項1から17のいずれか一項記載の方法。
19. 請求項1から3のいずれか一項において示される少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素、および薬学的に許容される担体を含む、薬学的組成物。
20. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、約10ユニット/mLから約1000ユニット/mLまでの濃度範囲内のコンドロイチナーゼであるか、またはコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が約0.1 μg/mLから約100 μg/mLの濃度範囲内のマトリックスメタロプロテイナーゼである、請求項19記載の薬学的組成物。
21. 組織接着剤をさらに含む、請求項19または20記載の薬学的組成物。
22. 薬学的に許容される担体が、固体、液体、ゲル、クリーム、軟膏、および泡からなる群より選択される、請求項19から21のいずれか一項記載の薬学的組成物。
23. 薬学的に許容される担体が外科用カフである、請求項19から22のいずれか一項記載の薬学的組成物。
24. 損傷をうけた神経組織の修復を促進するためのキットであって、請求項1から3のいずれか一項に示される少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を含む第一の区画；組織接着剤を含む第二の区画；ならびに、選択的に、該コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素および該組織接着剤を混合するための第三の区画を含むキット。
25. 請求項1から3のいずれかに示される少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を、神経移植片に適用する段階を含む、移植のための神経移植片を調製するための方法。
26. 神経移植片が第一の末端および第二の末端を有し、かつコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、神経移植片の第一の末端に、または神経移植片の第二の末端に、または神経移植片の第一の末端および第二の末端の両方に適用される、請求項25記載の方法。
27. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、神経移植片に一括して適用される、請求項26記載の方法。
28. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、神経移植片へ局所的に適用されるか、または神経移植片へ注射される、請求項25または26記載の方法。
29. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を含む培地中に神経移植片を配置することにより、神経移植片に適用される、請求項25記載の方法。
30. 神経移植片が生きている神経移植片である、請求項25から29のいずれか一項記載の方法。
31. 神経移植片が生きている移植片であり、かつ方法が、生きている神経移植片を無細胞性にする段階をさらに含む、請求項25から30のいずれか一項記載の方法。
32. 神経移植片がヒトまたは非ヒト哺乳動物由来である、請求項25から31のいずれか一項記載の方法。
33. 組織接着剤を神経移植片に適用する段階をさらに含む、請求項25から32のいずれか一項記載の方法。
34. 神経移植片が末梢神経系または中枢神経系の神経組織を含む、請求項25から33のいずれか一項記載の方法。
35. 請求項1から3のいずれか一項に示される少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素、および培地を含む、神経移植片のための貯蔵溶液。
36. 培地が既知組成培地または未知組成培地を含む、請求項35記載の貯蔵溶液。
37. 神経移植片として使用するための神経組織を調製するための方法であって、神経組織がインビトロで増殖するのを可能にし、かつその後に移植された場合に神経組織の神経突起促進活性を増加させる条件下において、インビトロで神経組織を培養する段階を含む方法。
38. 神経突起促進活性の増加が、神経組織のインビトロ神経突起伸長アッセイ法または神経組織のインビボ神経突起伸長アッセイ法により測定されるものである、請求項37記載の方法。
39. インビトロで神経組織を培養する段階が、インビトロで神経組織の事前変性を可能にする期間である、請求項37または38記載の方法。
40. インビトロで神経組織を培養する段階が、その後に移植された場合に神経組織内での軸索侵入および伸長の程度の増加を達成する期間である、請求項37から39のいずれか一項記載の方法。
41. インビトロで神経組織を培養する段階が、約24時間から約96時間までの範囲内の期間である、請求項37から40のいずれか一項記載の方法。
42. インビトロで神経組織を培養する段階が、約10℃から約37℃までの範囲内の温度で行われる、請求項37から41のいずれか一項記載の方法。
43. 神経組織がヒト組織または非ヒト哺乳動物の組織である、請求項37から42のいずれか一項記載の方法。
44. 神経組織が生きている神経組織を含み、かつ方法が、培養する段階後に生きている神経組織を無細胞性にする段階をさらに含む、請求項37から43のいずれか一項記載の方法。
45. 貯蔵のために神経組織を凍結する段階をさらに含む、請求項37から44のいずれか一項記載の方法。
46. 請求項1から3のいずれか一項に示される少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素を、神経組織に適用する段階をさらに含む、請求項37から45のいずれか一項記載の方法。
47. コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、培養する段階の間または後に神経組織に適用される、請求項37から46のいずれか一項記載の方法。
48. インビトロでの培養する段階後に神経組織を凍結死滅させる段階をさらに含み、コンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が該凍結死滅させる段階の後に神経組織に適用される、請求項47記載の方法。
49. 神経組織が末梢神経系または中枢神経系の神経組織を含む、請求項37から48のいずれか一項記載の方法。
50. 培養する段階が、神経組織を培地と接触した状態に配置する段階を含む、請求項37から49のいずれか一項記載の方法。
51. 培地が既知組成培地または未知組成培地を含む、請求項50記載の方法。
52. インビトロで神経組織を培養する段階の前に、哺乳動物から神経組織を単離する段階をさらに含む、請求項37から51のいずれか一項記載の方法。
53. 組織接着剤を神経組織に適用する段階をさらに含む、請求項37から52のいずれか一項記載の方法。
54. 請求項25から34または請求項37から53のいずれか一項記載の方法により調製される神経組織を含む神経移植片。
55. 損傷部位に神経移植片を移植する段階を含む、損傷をうけた神経の修復を促進するための方法であって、神経移植片が請求項25から34または請求項37から53のいずれか一項記載の方法により調製されている方法。
56. 神経移植片が損傷をうけた神経に対して自己、同種または異種である、請求項55記載の方法。
57. 潜在的な神経移植片レシピエントの、損傷をうけた神経へ移植するための神経移植片を提供する方法であって、損傷をうけた神経が近位の神経断端を含み、かつ方法が以下の段階を含む方法：
    (a)潜在的なレシピエントの近位の神経断端の横断面の特徴を、決定する段階；
    (b)潜在的なレシピエントの近位の神経断端の横断面の特徴を複数の候補ドナー神経移植片の横断面の特徴と比較する段階；および
    (c)潜在的なレシピエントの近位の神経断端の横断面の特徴と類似した横断面の特徴を有する、候補ドナー神経移植片を選択する段階。
58. 決定する段階が、潜在的なレシピエントの近位の神経断端のデジタル画像データを作成する段階を含み、画像データが、潜在的なレシピエントの近位の神経断端の横断面の特徴に関する情報を含む、請求項57記載の方法。
59. 比較する段階が、潜在的なレシピエント鋳型を作製するために、画像データを解析して神経要素の座標位置および神経要素直径を定義する段階、ならびに潜在的なレシピエント鋳型を候補ドナー移植片神経鋳型と比較する段階を含み、候補ドナー移植片鋳型が、神経要素の座標位置および神経要素直径を含み、該座標位置が、複数の候補ドナー神経移植片から作成された画像データの解析により得られる、請求項58記載の方法。
60. 潜在的なレシピエントの近位の神経断端の横断面の特徴、および複数の候補ドナー神経移植片の横断面の特徴が、潜在的なレシピエントの近位の神経断端および複数の候補ドナー神経移植片内の、1つもしくは複数の神経構造要素の1つまたは複数のパラメーターを含む、請求項57から59のいずれか一項記載の方法。
61. 複数の候補ドナー神経移植片が、神経組織が変性するのを可能にする条件下においてインビトロで培養される、請求項57から60のいずれか一項記載の方法。
62. 少なくとも1つのコンドロイチン硫酸プロテオグリカン分解酵素が、複数の候補ドナー神経移植片に適用される、請求項57から61のいずれか一項記載の方法。
63. 複数の候補ドナー神経移植片が、潜在的なレシピエントの近位の神経断端に対して自己、同種または異種である、請求項57から62のいずれか一項記載の方法。
64. 複数の候補ドナー神経移植片が、ヒトまたは非ヒト哺乳動物由来である、請求項57から63のいずれか一項記載の方法。