JP2005329061A - 透析液調製法 - Google Patents

Abstract

【課題】 腹膜透析等血液浄化療法における透析液中の酸化ストレス成分生成及び、酸素を溶存した透析液が血液に触れることによる透析治療の障害をなくし、高品質の透析液を提供する。
【解決手段】 血液透析、血液濾過、血液濾過透析、腹膜透析,自動腹膜透析、腹膜透析液連続循環療法およびその他の血液浄化療法に用いる透析液または補充液を調製する方法において、液中に含まれる溶存酸素を低減する物理的または化学的処理工程を含む透析液調製・供給法。
物理的処理工程としては、減圧脱気法や窒素ガスのような非活性気体で酸素を置換させる方法が含まれ、化学的処理工程としては、酸素吸着化合物や還元性化合物と接触または添加させることによる方法があり、両者を組み合わせることもできる。
【選択図】 図１

Description

本発明は腎機能不全疾患の治療法である透析、血液濾過などに用いられる透析液および補充液の調製・供給方法ならびにその装置に関する。更に詳しくは、これらの液に含まれる溶存酸素を低減する調製・供給方法及び装置に関する。

腎不全疾患の患者に対する有効な治療法の一つとして血液透析、血液濾過、血液濾過透析、腹膜透析,自動腹膜透析、腹膜透析液連続循環療法が広く行なわれている。これらの血液浄化治療法に用いられる透析液及び補充液の調製は、必要な成分を含む高濃度原液を希釈、または固体原料をそのまま溶解することにより行なわれる。例えば血液透析に用いられる透析液はｐＨ緩衝用の重炭酸塩とそれ以外の電解質塩溶液を別個の容器に収納し、透析施設のスタッフにより、混合・稀釈されて使用されている。

稀釈水としては水道水がそのまま使われていたこともあったが、エンドトキシンの有害性が認識され、逆浸透膜水が用いられるようになっている。希釈水は特に脱酸素処理を行なわない限り、必ず酸素が溶存しており、また予め脱酸素した水を用いても、混合・稀釈作業は室内の空気に暴露された状態で行なわれることが多く、その段階で空気中の酸素が溶解することが避けられない。

また近年高濃度原液の代わりに粉末状（または顆粒状）塩を溶解して透析液を調製する方法が普及する傾向にある。このような粉末状塩（ドライケミカルと呼ばれている）を溶解する時に、粉体や顆粒空隙に含まれる空気が溶液に持ち込まれる酸素がかなりの濃度に達する。

血液透析においてはＡ原液（ナトリウム、カルシウム、マグネシウムの塩酸塩、乳酸塩およびグルコースなど）とＢ原液（ナトリウムの重炭酸塩）を混合して透析液が調製されるが、透析室に設置されている透析液供給装置で、用水の脱気とＡ原液の脱気機能を備えている装置はあるが、Ｂ原液は重炭酸塩を含有しているため、脱気にともなう炭酸ガス損失によるｐＨ上昇が避けられないため、脱気を行なわず、空気（酸素）を含んだまま使用されている。

そのため、透析器（ダイアライザー）入り口における透析液中の酸素分圧は140〜180mmHgに達する。この水準は標準血液中酸素分圧80〜90mmHgに比し大幅に高い。この透析液を用いて血液透析を行なうとダイアライザー出口の血液中酸素分圧は入り口に比し上昇することが認められている。

腹膜透析においては、透析液中の酸化ストレス成分が、近年大きな問題として認識されるようになっている。即ち、腹膜透析液の浸透圧剤として用いられているグルコースが、高温高圧滅菌工程で一部分解して、カルボニル化合物等の酸化ストレスを生成し、腹膜の硬化の原因となっているが、これには透析液中の溶存酸素が一因となっている。

また血液透析液及び血液濾過用補充液も、腹膜透析液よりは少ないが、グルコースを含有しているので、これが高温高圧滅菌工程で酸化ストレスを生成することのほかに、空気中酸素を溶存した透析液が血液に触れ、血中アルブミンや抗酸化成分を酸化したり、上記のグルコース酸化分解反応を促進して、透析治療に悪影響を与えることが懸念される。

上記のごとく、透析液に溶存酸素が存在することは、透析治療にとって好ましくないので、透析液調製の全ての段階において、透析液中への酸素の溶解を防止し、また一旦溶解した酸素を除去する方法について検討した結果、本発明に到達した。

即ち本発明は、血液透析、血液濾過、血液濾過透析、腹膜透析,自動腹膜透析、腹膜透析液連続循環療法およびその他の血液浄化療法（以下「血液浄化療法」という）に用いる透析液または補充液を調製する方法において、液中に含まれる溶存酸素を低減する物理的または化学的処理工程を含む透析液調製・供給法である。

液中に含まれる溶存酸素を低減する方法には、減圧（真空）脱気あるいは非活性気体を酸素と置換させる物理的方法及び、酸素吸着化合物や還元性化合物による化学的方法が含まれ、いずれも適用でき、また両者を組み合わせることもできる。

本発明は透析液または補充液の調製作業に、溶存酸素を低減する工程を取り入れたことにより、溶存酸素が極めて少ない液が得られるので、滅菌工程における酸化ストレス物質の生成や、透析治療における溶存酸素による障害を最小限にすることができる。

本発明は血液透析、血液濾過、血液濾過透析、腹膜透析,自動腹膜透析、腹膜透析液連続循環療法およびその他すべての血液浄化療法に用いる透析液及び補充液（以下単に「透析液及び補充液」と呼ぶことがある）の調製に適用できる。また透析液及び補充液の調製は、図１及び図２に示すように、生産工場内と、病院の透析室とで行われるが、本発明はそのいずれの工程においても適用される。

溶存酸素を低減するための物理的方法としては、減圧（真空）脱気する方法、非活性気体をバブリングする方法、あるいは非活性気流中へ液体を噴霧する方法等がある。これらの方法は組み合わせて同一装置内で行なうこともできる。

非活性気体によるバブリングの一手段として、扁平な密閉容器の傾斜床上を溶液を薄く流下させ、床面に設けた微細孔より非活性気体を噴射する事も有効である。

非活性気流中へ液体を噴霧する場合、溶液を密閉容器内へ上方より噴霧し、下方より流す非活性気流と向流方向に接触させる方法をとれば、酸素から非活性への置換効率を高めることができる。

これらの非活性気体を用いる方法において、事前に減圧処理を行なうか、あるいは同時に減圧下で上記の工程を実施することで、溶液中の溶存酸素除去の効率を一層高めることができる。

非活性気体としては、窒素ガスのほか、ヘリウム、ネオン、アルゴンなどの希ガスも用いることができるが、コストの点で窒素が最も有利である。

窒素ガスは酸素含有量が極めて少ない高純度の物が好ましい。市販の窒素ボンベからのガスを使用する場合は、必要に応じて窒素ガス中に含まれる少量の酸素をも除去する。酸素除去の方法としては、例えば酸素吸収剤を充填した酸素吸着カラムを通す方法などがある。酸素吸収剤は食品包装容器内に使用されている鉄紛、コバルト(II)アンモニア錯体、酸化チタンを還元したもの、ナフトキノン、アントラキノン、アントラセンなどのキノン類、を用いる事ができる。また亜硫酸カルシウムなども用いる事が出来る。

これらの物理的手法は透析液組成が分圧の高い成分を含まない場合に適しているが、透析液組成が分圧の高い成分を含む場合は上記の方法を用いると、組成・ｐHが変化し好ましくない。特に血液透析液のＢ原液は重炭酸塩を含有しているので、これを減圧またはバブリング、噴霧などの操作を加えると炭酸ガスが気化し、酸素と共に分離され、その結果、液中では アルカリ性の強い炭酸ナトリウムがｐHを上昇させるので、好ましくない。

そのような場合は、液中に含まれる溶存酸素吸着能を持つ物質や分子酸素と反応し還元する物質を添加、または接触させる等の化学的方法が適している(図２)。

これらの物質は透析液または補充液に直接添加するか、透析液、補充液を酸素吸着剤や還元性物質を充填したカラムを通して接触させる。

溶存酸素吸着能または分子酸素と反応し還元する機能を持つ物質としては、鉄粉、コバルト(II)アンモニア錯体、酸化チタンを還元したもの、ナフトキノン、アントラキノン、アントラセンなどのキノン類、亜硫酸カルシウム等が挙げられる。

溶存酸素吸着物質や還元性物質と接触させて溶存酸素を除去する場合は、非水溶性の多孔質素材、またはポリマーに酸素吸着能あるいは還元力を有する活性基を導入した化合物を充填したカラムを通すのが有効である。

本発明の発明者等は腹膜透析液のグルコースによる腹膜硬化を防止するための各種添加剤を提案した（特開2002−315825号公報）。この提案によれば、透析液中のカルボニル化合物など酸化ストレス起因物質を消去する添加剤としてメルカプト化合物、硫化物、水硫化物、還元性を有する硫黄酸素酸塩、チオール化合物等が、ＡＧＥ反応、即ち蛋白架橋結合反応抑制剤として有効である。これらの化合物は本発明の溶存酸素低減のための酸素吸着化合物や還元性化合物として使用でき、しかも生体適合性であるので、最も効果の高い生体適合性を有する透析液を供給する事ができる。

また本発明者等は、スルフォキシド基、−SH基（thiol, sulfhydryl）、−SOH基（sulfenyl）、−SO_２H基（sulfinyl）、−S_２O_２H基、−S_２O_３H基（thiosulfonyl）,−S_２O_４H基，−S_２O_５H基（pyrosulfinyl）＞S=O,−S_２O_２など、抗酸化力、還元力を有する活性基を含む非水溶性固体状の酸化ストレス起因物質消去材及び、これらを充填したカラムを用いて透析液中の酸化ストレス起因物質を消去する方法を提案した（特開2004−121445）。これらの酸化ストレス起因物質消去材及び消去方法も本発明に適用できる。特にポリスルフォンを還元処理したスルフォキシド基を有する酸素（カルボニル）消去材を用いると有効である。

上記物理的方法と化学的方法を適宜組み合わせることもできる。例えば透析液、補充液を酸素吸収剤充填したカラムを用いて処理した後、非活性気流中で容器に充填する。

溶存酸素を低減する操作は、図１及び２に示すように、透析液調製・供給の各工程において適用される。まず希釈水中の脱酸素が必要であり、希釈水の脱酸素には減圧脱気や非活性気体による物理的方法が適しているが、脱酸素した希釈水を用いても、溶解、混合、供給等その後の工程で空気に接触すると、酸素を取り込む。溶解工程において空気との接触を断つ方法としては、非活性気体たとえば窒素気流内で溶解することにより酸素の溶解を防止することができる。

稀釈水には電解水の陰極側に発生する活性水素及び溶存水素を含むアルカリイオン水を用いることができる。アルカリイオン水は還元力が強いので、これを用いて溶解および/または希釈することも本発明の溶存酸素を低減する化学的処理工程の一つである。またこの電解水は病院の透析室に設置された透析液供給装置で添加する事もできる。

また粉体原料を用いる場合、非活性気流内で溶解しても、既に粉体の微細空隙間に存在していた空気、酸素を完全に除去することは困難であり、溶液中の溶存酸素は高水準に達する。この点において、食品・飲料の製法で従来用いられている技術では不充分であり、より高度の除去・精製技術を必要とする。粉体（顆粒状）原料は溶解する前に粉体空隙間に存在する酸素を予め除去する必要がある。その方法としては粉体原料を密閉容器内に充填し、減圧・非活性気体注入処理を複数回繰り返す方法が有効である。

血液透析においては、透析室での酸素との接触も避けなければならない。
透析室で使用される個人用透析液供給装置において、原液タンクより吸い出すサイフォンにより減圧となるタンク内に、室内空気ではなく、窒素ガスが注入される配管を施すことにより、空気中酸素との接触は避けられる。
また、透析室で使用される多人数用コンソール透析液供給装置においては、濃厚原液（Ａ液,Ｂ液）タンクからの稀釈槽への移送では個人用と同様の設備により、酸素混入を最小限にできる。

腹膜透析液の場合は、生産工場において、軟質バッグに収納されてオートクレーブで高温高圧滅菌した後、宅配される。用水の酸素除去、原料塩、グルコースの粉体からの酸素除去、溶解後の酸素除去は前記の血液透析液の場合と共通の方法が適用でき、更に腹膜透析液には重炭酸塩を使用していないものが多いので、減圧脱気も適用できる。充填前の空バッグ内を窒素置換し、窒素気流中でバッグ充填を行なうことにより、酸素溶解を防止できる。

腹膜透析液に限らず、血液濾過療法、腹膜透析療法、ならびに腹膜透析液連続循環療法に用いられる透析液、補充液は容器に収納されて、包装・滅菌・配送されるが、収納用容器は、その液に接する最内層を酸素透過性層、その外側を鉄紛、コバルト(II)アンモニア錯体、酸化チタンを還元したもの、ナフトキノン、アントラキノン、アントラセンなどのキノン類、亜硫酸カルシウムなどの酸素吸収剤を含む層、さらにその外側を酸素不透過層とした少なくとも３層を含む多層容器に収納し、充填後の酸素との接触を防止でき、また透析液中の微量の溶存酸素も保存中に更に低減させることができる。

血液濾過（ヘモフイルトレーション）療法用の補充液では腹膜透析液と同じ工程で酸素除去を行なった後、酸素吸収層を含む多層バッグに収納し、滅菌・供給できる。

溶存酸素除去のため、酸素吸着物質や還元性物質を添加した場合、加熱により上記透析液、補充液の滅菌処理を行なうと、熱に対し不安定な物質、例えば活性水素、溶存水素などは酸素除去機能が低下する。また加熱によりグルコースの変性が起こり、酸化ストレスの原因となる。そこでグルコース溶液および熱に弱い成分は、その他の成分と別個に、加熱法ではなく、膜滅菌により滅菌することが望ましい。使用できる膜は乾式紡糸、湿式紡糸などによる限外濾過膜、逆浸透膜、などではなく、中性子線照射により開孔したポリカーボネートあるいはポリエステル膜などが好ましい。
例えば、熱に安定な物質を三分割あるいは二分割容器の一方に収納し、高温滅菌した後、グルコース並びに熱に不安定を熱安定成分を上記部分と隔壁を介して容易に貫通・混合し得る隣接する他方の部分へ、中性子線で開口した半透膜を通して充填した後、封印、包装、配送することにより、熱変性の問題を解消できる。勿論、このような中性子線で開口した半透膜は熱不安定な成分のみならず、熱安定性を有する成分の溶液の滅菌としても、加熱滅菌に代わりに用いることができる。

本発明の透析液調製・供給装置において、透析液または補充液への酸素吸着剤、還元剤、アルカリイオン水等の添加のために、透析液または補充液の供給回路中にインフューザーを設置することができる。これにより、さらに酸素除去を徹底化することができる。

酸素を吸着または還元する物質を透析液または補充液と接触させる装置は、酸素吸着・還元剤を充填したカラムを備えたものが好適であり、吸収・還元剤は顆粒状、多孔質構造または中空糸状半透膜の形状で透析液と接する。腹膜透析液連続循環装置に組み込んだカラムを備えたフローシートを図３に示す。図３において、透析液は回路１中に設けた濾別装置２で透析液の一部を濾別した後、補充液タンク３から、補充液が添加される。酸素吸着・還元剤を充填したカラム４が回路に設置され、脱酸素が行なわれる。カラムには再循環回路が設けられ、必要に応じ透析液または補充液を酸素吸着・還元剤と複数回接触させ、吸収・還元効果を高める事ができる。

また透析液または補充液の溶存酸素低減の度合いは透析液調製・供給装置内に透析液の溶存酸素分圧センサーおよび/または酸化還元電位計測センサーにより測定することができ、これと連動するフイードバック機構を含む装置を設置することにより、例えば検出された溶存酸素量に応じて、液を再循環回路に戻す等の方法により、溶存酸素量を許容範囲に抑えるよう自動制御することができる。

図４は患者宅に設置した腹膜透析液連続循環装置であり、透析液連続循環回路１に抗酸化剤、還元剤・アルカリイオン水を添加するインフューザー５を備え、酸化還元電位計６により検出された溶存酸素量をフィードバック機構７によりフィードバックさせ、許容範囲に制御する。

本発明は血液透析、血液濾過、血液濾過透析、腹膜透析,自動腹膜透析、腹膜透析液連続循環療法およびその他すべての血液浄化療法の透析液及び補充液に適用する事ができ、それらの液中に含まれる溶存酸素を最小限にする事ができるので、グルコースの酸化による透析液中の酸化ストレス成分の生成を抑え、酸素を溶存した透析液が血液に触れることによる血中アルブミン等の酸化を抑制することができるので、溶存酸素による障害のない高品質の透析液または補充液が得られる。

本発明の溶存酸素を低減する物理的並びに化学的処理工程を含む透析液調製・供給法（分圧の高い成分を含まない場合）のフローシートである。 本発明の溶存酸素を低減する物理的並びに化学的処理工程を含む透析液調製・供給法（分圧の高い成分を含む場合）のフローシートである。 腹膜透析液体外循環システム用装置に酸素吸収・還元剤を充填したカラムを組込んだ透析液回路の一例である。 腹膜透析液体外循環システムにおいて抗酸化剤、還元剤、アルカリイオン水を添加するインフューザーを備え、酸化還元電位計測と組合わせ、フィードバック制御する透析液回路の一例である。

符号の説明

１ 回路
２ 濾別装置
３ 補充液タンク
４ 酸素吸着・還元剤を充填したカラム
５ インフューザー
６ 酸化還元電位計
７ フィードバック機構

Claims (15)

1. 血液浄化療法に用いる透析液または補充液を調製する方法において、液中に含まれる溶存酸素を低減する物理的または化学的処理工程を含む透析液調製・供給法。
2. 溶存酸素を低減する物理的工程が、減圧脱気、非活性気体のバブリング、非活性気流中への溶液の噴霧のいずれかの工程またはそれらの方法の２種以上の組み合わせであることを特徴とする請求項１記載の透析液調製・供給法。
3. 溶存酸素を低減する化学的工程が、酸素を吸着または還元する物質を透析液または補充液に添加または接触させることを特徴とする請求項１記載の透析液調製・供給法。
4. 溶存酸素を低減する化学的工程が、酸素を吸着または還元する非水溶性物質を充填したカラムに、透析液または補充液を通して脱酸素処理することを特徴とする請求項３記載の透析液調製・供給法。
5. 溶存酸素を低減する化学的工程が、透析液へ酸素を還元する物質を添加することを特徴とする請求項３記載の透析液調製・供給法。
6. 酸素を吸着または還元する物質がスルフォキシド基、−SH基（thiol, sulfhydryl）、−SOH基（sulfenyl）、−SO_２H基（sulfinyl）、−S_２O_２H基、−S_２O_３H基（thiosulfonyl）,−S_２O_４H基，−S_２O_５H基（pyrosulfinyl）＞S=O基,−S_２O_２基_、―SH基から選ばれる抗酸化力または還元力を有する活性基を含む硫黄化合物であることを特徴とする請求項３記載の透析液調製・供給法。
7. 溶存酸素を低減する化学的工程が、活性水素または溶存水素により還元することを特徴とする請求項３記載の透析液調製・供給法。
8. 血液浄化療法に用いる透析液または補充液を酸素吸着または還元カラムを用いて処理した後、非活性気流中で容器に充填する事を特徴とする透析液調製・供給法。
9. 血液浄化療法に用いる透析液または補充液を、その液に接する最内層を酸素透過性層、その外側を酸素吸着または還元剤を含む層、さらにその外側を酸素不透過層とした少なくとも３層を含む多層容器に収納し、包装・滅菌・配送する事を特徴とする透析液調製・供給法。
10. 熱に対し不安定な物質を含有する透析液,補充液成分の中、熱安定性の高い成分を二分割容器の一方に収納し、高温滅菌した後、熱に対し不安定な成分を上記部分と隔壁を介して容易に貫通混合し得る隣接する他方の部分へ中性子線で開孔した半透膜を通して充填した後、封印、包装、配送する事を特徴とする透析液調製・供給法。
11. 血液浄化療法に用いる透析液または補充液中に含まれる溶存酸素を低減する物理的または化学的処理機能を有する部分を含む透析液調製・供給装置。
12. 溶存酸素を低減するための物理的処理部分が、減圧脱気、非活性気体のバブリング、非活性気流中への溶液の噴霧のいずれかまたはそれらの方法の二つ以上を組み合わせた方法を実施できる装置を含むことを特徴とする請求項１１記載の透析液調製・供給装置。
13. 溶存酸素を低減するための装置が酸素吸着または還元カラムを備えたものであることを特徴とする請求項１１記載の透析液調製・供給装置。
14. 透析および他の血液浄化療法に用いる透析液、補充液を調製する装置において、透析液へ抗酸化剤あるいは還元剤を添加するインフューザーを備えていることを特徴とする請求項１１〜１３のいずれかに記載の透析液調製・供給装置。
15. 透析液調製・供給装置内に透析液の溶存酸素分圧センサーおよび/または酸化還元電位計測センサーと連動するフイードバック機構を含むことを特徴とする請求項１１〜１４のいずれかに記載の透析液調製・供給装置。

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