JP2005263581A - 粒度分布幅の狭いハイドロキシアパタイト、及び合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】 平均粒子径が任意の数ナノメートルから数百ナノメートル内で調整でき、粒度分布幅が狭いハイドロキシアパタイトを高価な装置を用いることなく製造する。
【解決手段】 ハイドロキシアパタイトを湿式合成するときに反応温度を制御する。温度制御は均一なハイドロキシアパタイトの合成を促進する。
【選択図】 図１

Description

本発明は、粒度分布幅の狭い微粒子ハイドロキシアパタイト、及び微粒子ハイドロキシアパタイトの合成方法に関する。

ハイドロキシアパタイトは、骨および歯の修復材等の生体材料、ＤＤＳ担時体、クロマトグラフィー充填剤等のバイオテクノロジー分野での応用や、触媒分野、合成樹脂添加剤分野、食品添加物分野など、多岐にわたる分野で広く利用されている。
従来の湿式合成方法では、ハイドロキシアパタイトの平均粒子径は数百ナノメートルから数十ミクロンメートルで、粒度分布幅が広いものになる。
ハイドロキシアパタイトを生体材料に用い、成形体を調整する場合など粒子が大きく粒度分布幅が大きい場合、強度が上がらないことや、不均一な成形体になるなどの問題点がある。その為、ハイドロキシアパタイトの平均粒子径を数十ナノメートルに調整し、粒度分布幅を小さくし成形体を作成することにより、均一で強度の強い成形体の作成が可能となる。

ハイドロキシアパタイトをＤＤＳ担時体や触媒、食品に用いる時、平均粒子径が大きく、粒度分布幅が大きい場合、比表面積が小さくなり、一般的に薬剤担時量が少なく、触媒活性が小さく、食品に添加した場合溶解速度が遅く体内吸収率が下がる。しかしながらハイドロキシアパタイトの平均粒子径を数百ナノメートル以下或いは、数十ナノメートルに調整し、粒度分布幅を狭くすると、一般的に比表面積が大きくなり、薬剤担持量が多く、触媒活性も上がり、食品に添加した場合の溶解速度が速く、体内吸収率が上がる。その為にハイドロキシアパタイトの平均粒子径を数十から数百ナノメートルで、粒度分布幅の狭い粒子を調整する必要がある。

粒度分布幅の狭いナノメートル粒子のハイドロキシアパタイトを得るためには、合成したハイドロキシアパタイトを機械的に粉砕する方法、合成したハイドロキシアパタイトを篩い分けする方法や、ハイドロキシアパタイトを合成するときに乳化剤や界面活性剤、分散剤、高分子剤を添加して合成する方法等が一般的であり、界面活性剤−水−無極性有機液体系、または界面活性剤−水−アルカノール無極性有機液体系Ｗ／Ｏマイクロエマルジョンのようなエマルジョン法による超微粒子ハイドロキシアパタイトの合成方法（特開平５―１７１１１号公報）や、界面活性剤／水／オイル系エマルジョン相にカルシウム溶液およびリン酸溶液を可溶化して混合、反応させてハイドロキシアパタイトナノ粒子を得る方法（特開２００２−１３７９１０号公報）などが開示されている。

機械的に粉砕する方法としては、ビーズミル、サンドミル、高速衝撃ミル、高圧湿式微粒化装置などがある。ビーズミル、サンドミルとして、アイメックス(株)製ビスコミル、淺田鉄工(株)製グレンミル、(株)シンマルエンタープライゼス製ダイノミル、三井鉱山(株)製アニラーミルや(株)井上製作所、コトブキ技研工業(株)製のサンドミルなどがあり、高速衝撃ミルとして、みづほ工業(株)製超高圧ホモジナイザーがあり、高圧湿式微粒化装置としてナノマイザー(株)製ナノマイザーや(株)スギノマシン製微粒化装置などがあるが、いずれも高価な装置が必要となり、合成工程が煩雑となる問題点がある。また、粉砕による再凝集化が生じる場合は、分散剤の添加が必要となる問題点がある。

篩い分けの方法として、フィルターによる篩い分け、遠心分離による沈降分級などがあるが、いずれも処理効率が悪く、工業的な大量生産の為には、大型フィルターロ過機や、大型遠心分離機などの高価な装置が必要となり、長い処理時間がかかる問題点がある。

ハイドロキシアパタイトを合成する時に添加する乳化剤や界面活性剤、分散剤、高分子剤として、たとえば、Tween-60、Span-20、ショ糖脂肪酸エステル、グリシン、セリン、アスパラギン酸、グルタミン酸、（メタ）アクリルアミド系重合体、カルボキシル基変性ポリビニルアルコール、ビニルピロリドン系重合体、カルボキシメチルセルロースまたは、ペンタエチレングリコールドデシルエーテルを共存させて合成する。しかしながら、この時の合成されたハイドロキシアパタイトに、乳化剤や界面活性剤、高分子剤の混入があり、それらの物質を取り除かなければ使用できない問題点があり、純度の高いハイドロキシアパタイトを得る事が出来ない。

エマルジョン法としては、連続オイル相としてドデカン、非イオン性界面活性剤としてペンタエチレングリコールドデシルエーテルを用い、界面活性剤を含有したオイル相を調製した後、水酸化カルシウム 分散水溶液を添加し、後にリン酸塩を添加してハイドロキシアパタイトを得るが、この合成方法は、油分や、界面活性剤などを取り除く事が困難である問題点があり、純度の高いハイドロキシアパタイトを得る事が出来ない。

特開平５−１７１１１号公報 特開２００２−１３７９１０号公報

本発明は、純度が高く、平均粒子径が任意の数ナノメートルから数百ナノメートルの間で調整でき、しかも粒度分布幅が狭いハイドロキシアパタイトを、高価な装置を必要とせず、簡単な合成工程で製造することを目的としたものである。

本発明者らは、ハイドロキシアパタイトを湿式合成する時に反応温度を制御することにより、ハイドロキシアパタイトの純度が高く、平均粒子径が任意の数ナノメートルから数百ナノメートルの間で調整でき、粒度分布幅が狭く、凝集性の無いハイドロキシアパタイトを得る湿式合成方法を見出し、本発明を成すに至った。

ハイドロキシアパタイトは、一般的にカルシウム塩の溶液とリン酸塩の溶液を混合することにより得ることができる。
その際、ハイドロキシアパタイトの合成反応熱により温度が上昇し、反応温度上昇環境の不均一温度でハイドロキシアパタイトの合成反応が進む。この不均一な状態で合成されたハイドロキシアパタイトは、平均粒子径が数百ナノメートルから数十ミクロンメートルと大きく、しかも粒度分布幅が広くなる。
しかしながら、ハイドロキシアパアイト合成系で反応温度を一定に保つ様に温度を制御することにより、均一にハイドロキシアパタイトの合成が進み、平均粒子径を任意の数ナノメートルから数百ナノメートルで、粒度分布幅の狭いハイドロキシアパタイトを合成することができる。合成時の反応温度範囲を０℃〜５５℃の任意の温度に一定に保つことにより５００ナノメートル以下の平均粒子径に、合成時の反応温度範囲を０℃〜５０℃の任意の温度に一定に保つことにより２５０ナノメートル以下の粒子径に、更に合成時の反応温度範囲を０℃〜４５℃の任意の温度に一定に保つことにより１００ナノメートル以下の平均粒子径に調整でき、しかも粒度分布幅が、平均粒子径の０．２倍〜５倍の狭い粒度分布幅を持つ粒子を合成することができる。

このようにハイドロキシアパタイト合成反応温度を制御し、一定温度で合成した場合、粒度分布幅の狭い粒子が得られる。この時、ハイドロキシアパタイト合成反応温度を高く保てば平均粒子径は大きくなり、反応温度を低く保てば平均粒子径は小さくなる。
合成時の温度制御は、ハイドロキシアパタイト反応装置に加熱冷却ジャケットや、加熱冷却コイル、ヒーター等を使用することにより、反応系の温度を一定に保つように温度を制御する。

ハイドロキシアパタイト合成に使用するカルシウム塩原料は、水酸化カルシウム、酢酸カルシウム、炭酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、乳酸カルシウムなど一般的に用いられるカルシウム塩を使用することができ、リン酸塩原料は、リン酸、リン酸アンモニウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、ピロリン酸、ヘキサメタリン酸ナトリウムなど一般的に用いられるリン酸塩を使用することができる。
反応させるカルシウム塩とリン酸塩の量は、Ｃａ／Ｐ比が１．４から１．８の間で調整可能である。

本発明によれば、平均粒子径が小さく、しかも粒度分布幅が狭いために比表面積が大きくなり、薬剤担持量が多く、触媒活性が上がり、溶解速度が速く体内吸収率が上がることから、ＤＤＳ担時体、触媒や、食品用等として大変有効なハイドロキシアパタイトが提供される。

以下、本発明を実施例により詳細に説明する。
ハイドロキシアパタイトの合成方法は、カルシウム塩の溶液を攪拌しながらリン酸塩の溶液を添加し、反応温度を加熱冷却ジャケット、加熱冷却コイルにより任意の温度に一定に保ち、微粒子ハイドロキシアパタイトを合成した。
合成したハイドロキシアパタイトは、マイクロトラックUPAを用いて粒度分布を測定した。

水酸化カルシウムの懸濁液を攪拌しながらリン酸を添加するときに、反応温度を１℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は２８ｎｍ、最小粒子径は１３ｎｍ、最大粒子径は８６ｎｍであった。
粒度分布図を図１に示した。

水酸化カルシウムの懸濁液を攪拌しながらリン酸を添加するときに、反応温度を１０℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は３７ｎｍ、最小粒子径は１５ｎｍ、最大粒子径は１２１ｎｍであった。
粒度分布図を図２に示した。

水酸化カルシウムの懸濁液を攪拌しながらリン酸の溶液を添加するときに、反応温度を４５℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は６９ｎｍ、最小粒子径は２２ｎｍ、最大粒子径は２４３ｎｍであった。
粒度分布図を図３に示した。

塩化カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸アンモニウムの溶液を添加するときに、反応温度を１℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は３０ｎｍ、最小粒子径は１３ｎｍ、最大粒子径は１２１ｎｍであった。
粒度分布図を図４に示した。

酢酸カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸アンモニウムの溶液を添加するときに、反応温度を５℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は４２ｎｍ、最小粒子径は１３ｎｍ、最大粒子径は１４５ｎｍであった。
粒度分布図を図５に示した。

酢酸カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸ナトリウムの溶液を添加するときに、反応温度を３０℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は４８ｎｍ、最小粒子径は１３ｎｍ、最大粒子径は２０４ｎｍであった。
粒度分布図を図６に示した。

塩化カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸カリウムの溶液を添加するときに、反応温度を５０℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は２１５ｎｍ、最小粒子径は５１ｎｍ、最大粒子径は８１８ｎｍであった。
粒度分布図を図７に示した。

水酸化カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸の溶液を添加するときに、反応温度を５５℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は４５６ｎｍ、最小粒子径は１０２ｎｍ、最大粒子径は１９４５ｎｍであった。
粒度分布図を図８に示した。

［比較例１］
水酸化カルシウムの懸濁液を攪拌しながらリン酸の溶液を添加するときに、反応温度を９５℃に制御してハイドロキシアパタイトを合成した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は１１０６ｎｍ、最小粒子径は４３ｎｍ、最大粒子径は６５４１ｎｍであった。
粒度分布図を図９に示した。

［比較例２］
酢酸カルシウムの溶液を攪拌しながらリン酸アンモニウムの溶液を添加するときに、反応温度を制御しないでハイドロキシアパタイトを合成した。この時の反応温度は５９℃まで上昇した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は８８３ｎｍ、最小粒子径は６１ｎｍ、最大粒子径は６５４１ｎｍであった。
粒度分布図を図１０に示した。

［比較例３］
水酸化カルシウムの懸濁液にリン酸の溶液を添加するときに、反応温度を制御しないでハイドロキシアパタイトを合成した。この時の反応温度は、６２℃まで上昇した。
この時に合成されたハイドロキシアパタイの平均粒子径は３２８ｎｍ、最小粒子径は６１ｎｍ、最大粒子径は３２７０ｎｍであった。
粒度分布図を図１１に示した。

実施例１の粒度分布を示す図である。 実施例２の粒度分布を示す図である。 実施例３の粒度分布を示す図である。 実施例４の粒度分布を示す図である。 実施例５の粒度分布を示す図である。 実施例６の粒度分布を示す図である。 実施例７の粒度分布を示す図である。 実施例８の粒度分布を示す図である。 比較例１の粒度分布を示す図である。 比較例２の粒度分布を示す図である。 比較例３の粒度分布を示す図である。

Claims (5)

1. 合成時の反応温度範囲を任意の温度に保つことにより、粒度分布幅が狭く、任意の平均粒子径に調整できることを特徴とするハイドロキシアパタイトの合成方法。
2. 平均粒子径が５００ナノメートル以下であることを特徴とする請求項１のハイドロキシアパタイトの合成方法。
3. １０ナノメートルから２５０ナノメートルの粒子径を持つ粒子が全体の８５％以上であることを特徴とする請求項２のハイドロキシアパタイトの合成方法。
4. 合成時の反応温度範囲を０℃〜５５℃の任意の温度に一定に保つことを特徴とする請求項１〜３のハイドロキシアパタイトの合成方法。
5. 粒度分布幅が平均粒子径の０．２倍〜５倍である請求項１〜４のハイドロキシアパタイトの合成方法、及びハイドロキシアパタイト。
   

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