JP2005239713A5

JP2005239713A5 -

Info

Publication number: JP2005239713A5
Application number: JP2005023789A
Authority: JP
Filing date: 2005-01-31
Publication date: 2012-02-16
Anticipated expiration: 2025-01-31

Description

本発明の組成物は一定の連続的な液体の相を有しており、この相の中に、上記の固体粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが分散している。特定の医療装置およびその使用方法に応じて、上記液体は水性または非水性にすることができる。ただし、好ましくは、上記液体は水性である。このような水性の液体は塩化カルシウムおよび生理食塩水等のような種々の生体適合性の水性溶液を含むことができるが、これらに限定されない。さらに好ましくは、上記液体は生理食塩水を含む。これらの液体および固体粒子は止血を行なうことにおける使用に適している一定のペーストまたはスラリーを形成するために有効である種々の相対的な量において存在している。ただし、固体粒子の相の過度の希釈は、上記の最大圧出力をさらに低下するので有利であるが、その材料の止血特性に悪影響を及ぼすことになり、それゆえ望ましいと考えられない。この結果、上記の固体粒子の液体に対する重量比率は一般に約１：２乃至１：１２である。さらに、上記固体のゼラチン粒子の生理食塩水に対する好ましい重量比率は約１：３乃至約１：６である。

本発明の組成物を作成するための一例の実施形態において、一定の溶液を形成するために上記の塩化ベンズアルコニウムおよびグリセロールを生理食塩水中において最初に混合することにより一定の実質的に均質なペーストが調製されている。この生理食塩水の溶液は上述したようにその中に溶けている種々の有効な量の別の添加物を含有できる。その後、上記粒子が上記の溶液中にこれらの粒子がその溶液全体に実質的に均質に分散されるまで混合して組み込まれることにより、上記の実質的に均質なペーストまたはスラリーが形成される。なお、この混合は押出処理によるか、上記固体粒子の溶液中における一定の均一な分散を行なうために有効な種々の条件下における混合処理により達成できる。この場合に、上記固体粒子の液体に対する好ましい比率（重量／容量）は約１：１２乃至約１：２（ｇ／ｍｌ）である。

あるいは、本発明の組成物の作成において一定の二軸遊星形ミキサーを利用できる。この場合に、上記の生理食塩水の溶液が上述したように調製されてこのミキサーに加えられる。その後、上記固体の粒子が、最も一般的には一定の粉末の形態で、時間をかけて上記ミキサーの中の溶液に加えられて、その溶液全体の中に均一に分散された上記固体を含有している一定の実質的に均質な組成物が形成される時間まで連続的な混合が行なわれる。さらに、望まれる場合に、上記粉末は、それぞれの粒子の多孔度または直径が悪影響を外界から受けるかひとりでに生じない限りにおいて、取り扱い性を改善して粉塵を最少にするために上記溶液への添加の前に成形または圧縮することができる。

実施例１：
合計で１０個のサンプルが以下のように調製されている。１グラムの乾燥したサージフォーム（Surgifoam）（登録商標）を一定のプラスチック容器の中に入れて、４ｍｌの生理食塩水と共に混合した。この容器に蓋をして、その内容物を均一な濃度の一定の実質的に均質なペーストが得られるまで振盪した。その後、このペーストを一定の円筒形の形状に形成して、一定の１０ｃｃのＢＤ型ポリプロピレン廃棄式ルアー注射器の中に入れた。次に、これらの注射器に蓋をして、その充填した注射器の内の５個を２５ｋＧｙの線量におけるガンマ線の照射により滅菌処理した。この場合の最大圧出力が決定されて以下の表１において示されている。この場合に、滅菌処理していないサンプルは１ａとして示されており、滅菌処理したサンプルは１ｂとして示されている。

実施例２：
合計で１０個のサンプルが以下のように調製されている。０．００５重量％の塩化ベンズアルコニウムおよび５重量％のグリセロールを含有している一定の生理食塩水の溶液を調製した。この溶液を用いて実施例１において記載されているような均質なゼラチン粉末の種々のペーストを調製した。その後、このペーストを一定の円筒形の形状に形成して、一定の１０ｃｃのＢＤ型ポリプロピレン廃棄式ルアー注射器の中に入れた。次に、これらの注射器に蓋をして、その充填した注射器の内の５個を２５ｋＧｙの線量におけるガンマ線の照射により滅菌処理した。この場合の最大圧出力が決定されて以下の表１において示されている。この場合に、滅菌処理していないサンプルは２ａとして示されており、滅菌処理したサンプルは２ｂとして示されている。

実施例３：
凍結乾燥処理したウシのトロンビン（２０，０００単位のトロンボゲンＪＪＭＩ）の２個のバイアルを２０ｍｌの生理食塩水の中において再構成することにより１０００単位／ｍｌの一定の作業溶液を作成した。その後、凝固活性を実施例３において記載されているように一定の生体外試験において測定した。この材料の１個のバイアルを４℃乃至８℃において保管してその凝固活性を１日目、８日目および３０日目においてそれぞれ測定した。その後、第２のバイアルをガンマ線照射（２５ｋＧＹ）により滅菌処理して、その凝固活性を以下のように測定した。この場合に、滅菌処理をしないまたは滅菌処理した各サンプルがサンプル３ａおよび３ｂとしてそれぞれ示されている。なお、この滅菌処理したおよび滅菌処理していない各サンプルはそれぞれの測定の間に４℃乃至８℃において保管されている。

さらに、凍結乾燥処理したウシのトロンビンの２０，０００単位の別の２個のバイアルを０．００５％の塩化ベンズアルコニウムおよび５％のグリセロールを含有している生理食塩水中において再構成した。１個のバイアルを４℃乃至８℃において保管して、その凝固活性を０日目、１日目、８日目および３０日目において測定した。その後、第２のバイアルをガンマ線照射（２５ｋＧＹ）により滅菌処理して、その凝固活性を以下のように測定した。これらの測定の間において、上記の滅菌処理したおよび滅菌処理していないサンプルは共に４℃乃至８℃において保管されている。この場合に、滅菌処理をしないまたは滅菌処理した各サンプルがサンプル３ｃおよび３ｄとしてそれぞれ示されている。

本発明の具体的な実施態様は以下のとおりである。
（１）止血組成物において、
一定の生体適合性の液体、
止血において使用することに適していて前記液体中において不溶性である一定の生体適合性のポリマーの粒子、
前記液体の約１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウム、および
前記液体の約２０重量パーセントまでのグリセロールを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である止血組成物。
（２）前記液体が水性である実施態様１に記載の組成物。
（３）前記液体が生理食塩水を含む実施態様２に記載の組成物。
（４）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択される一定のタンパク質である実施態様３に記載の組成物。
（５）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様４に記載の組成物。

（１１）前記組成物が無菌である実施態様１に記載の組成物。
（１２）前記組成物が無菌である実施態様８に記載の組成物。
（１３）前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様１２に記載の組成物。
（１４）止血を必要としている一定の部位に一定の流動性の止血組成物を供給することに適している止血装置を調製することにおいて使用することに適している一定の実質的に均質な止血組成物を作成するための方法において、
一定の生体適合性の液体を含み、当該液体の重量に基づいて、約２０重量パーセントのグリセロールおよび約１パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有している一定の溶液を調製する処理、
前記溶液を止血において使用することに適していて前記溶液中において実質的に不溶性である一定の生体適合性のポリマーの粒子と共に組み合わせる処理、
前記溶液および前記粒子を前記溶液の全体において当該粒子を実質的に均質に分散するために有効な条件下において混合することにより、一定の実質的に均質な止血組成物を形成する処理、
前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である方法。
（１５）前記液体が生理食塩水を含む実施態様１４に記載の方法。

（２１）さらに、一定量の電離放射線の照射により一定の無菌の実質的に均質な組成物を形成するために有効な一定時間にわたり前記実質的に均質な組成物を照射する処理を含む実施態様１９に記載の方法。
（２２）前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様２１に記載の方法。
（２３）止血を必要としている一定の部位に一定の流動性の止血組成物を供給することに適している一定の医療装置において、当該装置が一定の実質的に均質な止血組成物をその内部に配置されており、当該実質的に均質な止血組成物が
止血において使用することに適している一定の生体適合性のポリマーの粒子を含有している一定の生体適合性の液体を含み、前記生体適合性のポリマーが前記液体の相の中において実質的に不溶性であり、さらに前記止血物質が、約２０重量パーセントまでのグリセロール、および約１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、前記グリセロールおよび前記塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効である医療装置。
（２４）前記液体の相が生理食塩水を含む実施態様２３に記載の装置。
（２５）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択される一定のタンパク質である実施態様２４に記載の装置。

（３１）前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される実施態様３０に記載の装置。
（３２）止血を必要としている一定の部位に一定の流動性の止血組成物を供給することに適している一定の医療装置を作成するための方法において、
一定の実質的に均質な止血組成物を供給する処理を含み、当該組成物が一定の生体適合性の液体、止血において使用することに適していて前記液体中において実質的に不溶性である一定の生体適合性のポリマーの粒子、前記液体の重量に基づいて、約２０重量％までのグリセロール、および前記液体の重量に基づいて、約１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において実質的に均質に分散しており、前記液体の前記粒子に対する比率が前記組成物に止血特性を賦与するために有効であり、さらに
前記実質的に均質な止血組成物を前記医療装置の中に分配する処理を含む方法。
（３３）前記液体が生理食塩水を含む実施態様３２に記載の方法。
（３４）前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択される一定のタンパク質を含む実施態様３３に記載の方法。
（３５）前記タンパク質がゼラチンを含む実施態様３４に記載の方法。

Claims

止血組成物において、
生体適合性の液体、
止血において使用することに適していて前記液体中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子、
前記液体の１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウム、および
前記液体の２０重量パーセントまでのグリセロールを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において均質に分散しており、前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）である止血組成物。
前記液体が水性である請求項１に記載の組成物。
前記液体が生理食塩水を含む請求項２に記載の組成物。
前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である請求項３に記載の組成物。
前記タンパク質がゼラチンを含む請求項４に記載の組成物。
前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンである請求項５に記載の組成物。
さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、希釈剤、潤滑剤、湿潤化剤、照射安定化剤、可塑剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を含有している請求項１に記載の組成物。
前記液体の重量に基づいて、１重量パーセント乃至１０重量パーセントのグリセロールを含有している請求項１に記載の組成物。
前記液体の重量に基づいて、０．００１重量パーセント乃至０．０１重量パーセントのグリセロールを含有している請求項１に記載の組成物。
前記組成物が無菌である請求項１に記載の組成物。
前記組成物が無菌である請求項７に記載の組成物。
前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項１１に記載の組成物。
止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している止血装置を調製することにおいて使用することに適している均質な止血組成物を作成するための方法において、
生体適合性の液体を含み、当該液体の重量に基づいて、２０重量パーセントまでのグリセロールおよび１パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有している溶液を調製すること、
前記溶液を止血において使用することに適していて前記溶液中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子と共に組み合わせること、
前記溶液および前記粒子を前記溶液の全体において当該粒子を均質に分散するために有効な条件下において混合して、前記均質な止血組成物を形成することを含み、
前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）である方法。
前記液体が生理食塩水を含む請求項１３に記載の方法。
前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である請求項１４に記載の方法。
前記タンパク質がゼラチンを含む請求項１５に記載の方法。
前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンである請求項１６に記載の方法。
さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体に添加することを含む請求項１３に記載の方法。
さらに、電離放射線の照射により無菌の均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記均質な組成物を照射することを含む請求項１３に記載の方法。
さらに、電離放射線の照射により無菌の均質な組成物を形成するために有効な時間にわたり前記均質な組成物を照射することを含む請求項１８に記載の方法。
前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項２０に記載の方法。
止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している医療装置において、当該装置が均質な止血組成物をその内部に配置しており、当該均質な止血組成物が、
止血において使用することに適している生体適合性のポリマーの粒子を含有している生体適合性の液体を含み、前記生体適合性のポリマーが前記液体の相の中において不溶性であり、さらに前記止血組成物が、２０重量パーセントまでのグリセロール、および１重量パーセントまでの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、前記グリセロールおよび前記塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において均質に分散しており、前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）である医療装置。
前記液体の相が生理食塩水を含む請求項２２に記載の装置。
前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質である請求項２３に記載の装置。
前記タンパク質がゼラチンを含む請求項２４に記載の装置。
前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンである請求項２５に記載の装置。
前記組成物がさらに抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、潤滑剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、可塑剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を含有している請求項２２に記載の装置。
前記組成物および前記装置が無菌である請求項２２に記載の装置。
前記組成物および前記装置が無菌である請求項２７に記載の装置。
前記機能的な添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項２９に記載の装置。
止血を必要としている部位に流動性の止血組成物を供給することに適している医療装置を作成するための方法において、
均質な止血組成物を供給することを含み、当該組成物が生体適合性の液体、止血において使用することに適していて前記液体中において不溶性である生体適合性のポリマーの粒子、前記液体の重量に基づいて、２０重量％までのグリセロール、および前記液体の重量に基づいて、１重量％までの塩化ベンズアルコニウムを含有しており、
前記粒子、グリセロールおよび塩化ベンズアルコニウムが前記液体の全体において均質に分散しており、前記粒子の前記液体に対する比率（重量／容量）が、前記組成物に止血特性を賦与するために有効な、１：１２乃至１：２（ｇ／ｍｌ）であり、さらに
前記均質な止血組成物を前記医療装置の中に分配することを含む方法。
前記液体が生理食塩水を含む請求項３１に記載の方法。
前記生体適合性のポリマーがゼラチン、コラーゲン、フィブリノゲンおよびフィブロネクチンから成る群から選択されるタンパク質を含む請求項３２に記載の方法。
前記タンパク質がゼラチンを含む請求項３３に記載の方法。
前記粒子の平均の直径が４０ミクロン乃至１２００ミクロンである請求項３４に記載の方法。
さらに、抗菌剤、発泡剤、発泡安定化剤、界面活性剤、酸化防止剤、保湿剤、潤滑剤、増粘剤、希釈剤、湿潤化剤、照射安定化剤、ヘパリン中和剤、凝血剤および止血剤から成る群から選択される機能的に有効な量の添加物を前記液体の相に添加することを含む請求項３１に記載の方法。
さらに、前記均質な組成物が内部に分配されている前記装置を、電離放射線の照射により無菌の均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射することを含む請求項３１に記載の方法。
さらに、前記均質な組成物が内部に分配されている前記装置を、電離放射線の照射により無菌の均質な止血組成物が内部に分配されている無菌の装置を形成するために有効な時間にわたり照射することを含む請求項３６に記載の方法。
前記添加物がフィブリノゲンおよびトロンビンから成る群から選択される請求項３８に記載の方法。