CN115154646B - 一种可降解止血微球及制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
一种可降解止血微球及制备方法与应用,将L‑胱氨酸二甲酯与醛淀粉交联,制备了醛化微球,溶胀降解实验结果表明,醛化微球具有较高的吸水率和生物降解性,未交联的醛基可与血液中的氨基发生缩聚反应,加速血液的凝固过程。在止血试验中,止血效率高,出血量最低,此外,醛化微球不引起溶血,对细胞具有较低的细胞毒性,且与细胞具有良好的细胞相容性,此外,相较于其他止血微球作用于伤口止血时,醛化微球中的‑CHO可与创面处的血液中蛋白的‑NH2发生交联反应,微球可牢牢粘附于伤口,增加其止血效果,可能有效促进创面愈合,在创面治疗中具有重要的临床应用价值和意义。
Description
技术领域
本发明涉及可降解生物医用材料技术领域,具体涉及一种可降解止血微球及制备方法与应用。
背景技术
不可控出血是交通事故、战争、医疗手术死亡的主要原因。据统计每年约 120万以上的人员死于交通事故,其中由于伤口失血过多导致死亡占很高的比例。战争中若能在受伤后半小时内得到有效止血,伤员救活率则会显著提高。此外,医疗手术中涉及心血管手术以及肝脏手术中,严重出血引起的死亡率也很高。因此,如何快速控制出血是目前亟待解决的问题。
L-胱氨酸属于人体的一种非必需氨基酸,可自身合成,是一种含硫氨基酸,在蛋白质中有少量存在,多含于头发、指爪等的角蛋白中。淀粉类材料制作止血微球近年也是得到广泛的研究,
专利201611117816.8公开了一种止血材料及制备方法,该专利中将淀粉阴离子化,连接羧甲基壳聚糖得到具有优异止血和吸水性的止血粉,但所制备的止血粉只具备单一的止血功能,无抗菌功效。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷与不足,本发明提供了一种可降解止血微球及制备方法与应用。
本发明采用的技术解决方案是:一种可降解止血微球,所述的止血微球为醛化亲水性天然高分子化合物与交联剂L-胱氨酸二甲酯及其盐交联反应得到的交联醛化微球。
所述的交联剂L-胱氨酸二甲酯及其盐的质量浓度为20%。
所述的醛化亲水性天然高分子化合物为醛化淀粉,所述的醛化淀粉的结构式为:
一种可降解止血微球的制备方法,包括以下步骤:
(1)制备交联剂L-胱氨酸二甲酯盐酸盐:在冰浴条件下,将100~500mL 极性有机溶剂加入到500mL烧瓶中,然后在搅拌条件下逐滴加入10~50mL亚硫酰氯,滴完继续搅拌1h,在搅拌条件下向烧瓶继续中加入10~50g L-胱氨酸,加完将温度升至室温,然后在200~800rpm转速下继续搅拌5h,得到产物溶液,对所得的产物溶液进行旋蒸浓缩,然后加入100~500mL乙醚得到沉淀,再用乙醚清洗2次,真空干燥,最终得到白色固体产物L-胱氨酸二甲酯盐酸;
(2)制备醛化亲水性天然高分子化合物:取3~8g亲水性天然高分子化合物加到20~50mL超纯水中,磁力搅拌使之在水中分散均匀,然后滴加稀盐酸将溶液pH调至3.5,然后取2~5g高碘酸钠溶于5~20mL超纯水中,避光条件下将高碘酸钠溶液逐滴加入到亲水性天然高分子化合物的溶液中,继续避光搅拌 6h,将反应过的溶液加入到透析袋中透析48h,然后再过滤、冻干得到醛化亲水性天然高分子化合物;
(3)制备交联醛化微球:称取40~80g液体石蜡倒入250mL三口烧瓶中,加入0.2~0.6%的乳化剂司盘80,放到60℃的水浴锅中机械搅拌溶解1h,将所得的1~5g醛化亲水性天然高分子化合物加入到10~30mL超纯水,加热使其溶解,得到浓度(w/v)为5~40%的醛化亲水性天然高分子化合物溶液,然后将淀粉亲水性天然高分子化合物通过微量注射泵缓慢的加到液体石蜡中,在室温下以 500rpm的转速搅拌乳化1h,得到均匀乳液,将所得的交联剂L-胱氨酸二甲酯盐酸盐溶于5mL超纯水中,配制成质量浓度为5~40%的交联剂溶液,并调节pH 到7,通过微量注射泵将,交联剂溶液缓慢加入到均匀乳液中,交联反应2h,最后将反应完的乳液分别用正己烷、无水乙醇和超纯水各洗3次,抽滤并冻干,得到交联醛化微球(aMPs)。
所述的步骤(1)中的极性有机溶剂为三氯甲烷、甲醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、甲苯、四氢呋喃和N,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
所述的步骤(2)中的亲水性天然高分子化合物为淀粉、海藻酸钠、羧甲基壳聚糖、葡聚糖、透明质酸、硫酸软骨素和肝素中至少一种。
所述的步骤(2)中透析所用的透析膜的截留分子量为3500。
一种可降解止血微球在制备医用止血材料上的应用。
本发明的有益效果是:本发明提供了一种可降解止血微球及制备方法与应用,将L-胱氨酸二甲酯与醛淀粉交联,制备了醛化微球,溶胀降解实验结果表明,醛化微球具有较高的吸水率和生物降解性,未交联的醛基可与血液中的氨基发生缩聚反应,加速血液的凝固过程。在止血试验中,止血效率高,出血量最低,此外,醛化微球不引起溶血,对细胞具有较低的细胞毒性,且与细胞具有良好的细胞相容性,此外,相较于其他止血微球作用于伤口止血时,醛化微球中的-CHO可与创面处的血液中蛋白的-NH2发生交联反应,微球可牢牢粘附于伤口,增加其止血效果,可能有效促进创面愈合,在创面治疗中具有重要的临床应用价值和意义。
附图说明
图1为L-胱氨酸二甲酯盐酸盐的合成路线图。
图2为L-胱氨酸二甲酯盐酸盐的核磁共振氢谱图。
图3为醛化微球的合成路线图。
图4为玉米淀粉、醛化淀粉、醛化微球和L-胱氨酸二甲酯的傅立叶变换红外光谱图。
图5为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3淀粉微球的SEM图像。
图6为淀粉、aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3的吸水性测试。
图7为淀粉、aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista的失重率测试。
图8为淀粉、aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista在流变仪剪切力下的粘度测试。
图9为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista的细胞毒性实验。
图10为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista的细胞存活率实验。
图11为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3的溶血率测试。
图12为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3的溶血指数测试。
图13为淀粉、aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista粘附红细胞的扫描电镜图像。
图14为aMPs-3兔皮内刺激指数实验。
图15为aMPs-3、Arista降解情况的H&E染色评价。
图16为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista用于肝脏、股动脉止血过程。
图17为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista在肝脏止血时间和出血量。
图18为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista在股动脉止血时间和出血量。
图19为aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3、Arista在大肠杆菌和金黄色葡萄球菌的抗菌率。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图,对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整的描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1L-胱氨酸二甲酯盐酸盐的制备:
以L-胱氨酸和甲醇为原料,通过催化酯化法制备胱氨酸二甲酯,实验过程如下:冰浴条件下,将200mL无水甲醇加入到500mL圆底烧瓶中,然后在搅拌条件下逐滴加入20mL亚硫酰氯,滴完继续搅拌1h。然后在搅拌条件下向烧瓶中加入20g L-胱氨酸,加完将温度升至室温,然后在600rpm转速下继续搅拌 5h,得到产物溶液。通过旋蒸浓缩产物溶液,然后加入200mL乙醚得到沉淀物,再用乙醚清洗2次,真空干燥,最终得到白色固体产物L-胱氨酸二甲酯盐酸。用1HNMR谱表征了L-胱氨酸二甲酯盐酸(图2)
实施例2醛化淀粉的制备:
取5g玉米淀粉加到30mL超纯水中,磁力搅拌使淀粉在水中分散均匀,然后滴加稀盐酸将溶液pH调至3.5。然后取2.65g高碘酸钠溶于10mL超纯水中,避光条件下将高碘酸钠溶液逐滴加入到淀粉溶液中,然后继续避光搅拌6h。将反应过的淀粉溶液加入到透析袋中透析两天,然后再过滤、冻干得到醛化淀粉。 (图3)为醛化淀粉的合成路线。
实施例3交联淀粉微球的制备:
称取60g液体石蜡倒入250mL三口烧瓶中,加入0.4%的乳化剂司盘80,放到60℃的水浴锅中机械搅拌溶解1h。将2g醛化淀粉加入到18mL超纯水,加热使淀粉溶解,得到浓度(w/v)为10%的醛化淀粉溶液,然后将淀粉溶液通过微量注射泵缓慢的加到液体石蜡中,在室温下以500rpm的转速搅拌乳化1h,得到均匀乳液。将一定质量的交联剂L-胱氨酸二甲酯盐酸盐溶于5mL超纯水中,分别配制成质量浓度为10%、15%和20%的交联剂溶液,并调节pH到7。随后,通过微量注射泵将交联剂溶液缓慢加入到上述乳液中,交联反应2h。最后将反应完的乳液分别用正己烷、无水乙醇和超纯水各洗3次,抽滤并冻干,分别得到得到交联淀粉微球(aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3)。
实施例4立叶变换红外光谱仪的测试:
将实施例3中得到的样品进行傅立叶变换红外光谱仪的测试,测试结果如图4所示。通过场发射扫描电子显微镜(SEM)(Hitachi SU8010,Japan)对实施例3中得到的样品表面形貌进行表征,所有样品在拍电镜之前在10mA下镀金 60s,所得SEM图像用NanoMeasurer软件进行辅助分析,测试结果如图5所示。得到粒径均一的微球样品。
实施例5吸水率测试:
将实施例3中的样品,取一定质量放入15mL离心管中,加入过量的磷酸盐缓冲液(PBS,pH7.4),震荡3min让样品与PBS充分接触,然后放置24h,倒掉上层清液,用滤纸吸收多余的溶液,称量吸水后样品的重量(湿重),根据公式计算吸水率。结果如图6所示。aMPs-3的吸水率最大,达到880%。
实施例6失重率测试:
取300mgα-淀粉酶(527.24U/g,aladdin)与1L PBS混合,制得α-淀粉酶溶液。将实施例3中的样品预先在60℃烘箱干燥过夜,并将初始溶胀重量记为W0。样品加入1mL配好的α-淀粉酶中,并以80rpm震荡。样品重量与溶液体积之比为10mg:1mL。实验一式三份进行,设定不同梯度的浸入时间, 800rpm离心后吸除酶液和已降解的微球,称重记为Wt,评估不同浸入时间下的失重率(D)。根据公式计算降解率。结果如图7所示。所有aMPs组中,aMPs-3 组在初期的降解效果最明显,失重率大于97%。
实施例7粘度测试:
通过流变仪(DHR)测定醛化微球和血液作用后的粘度,将实施例3中的样品取50mg置于培养皿中,加入1mL血液充分混合1min,吸取混合液置于测量平台上进行测定。在37℃,剪切速率在400s内由1-1000(1/s)恒定增加的条件下。材料与血液比例为50mg:1mL,上样600μL,进行检测。分析,每组测三次,结果使用Graphpad Prism8进行分析。结果如图8所示,aMPs-3组在与血液作用后产生的粘度更大,表明其与血液产生了交联反应更有助于止血。
实施例8细胞毒性实验:
将L929成纤维细胞在37℃,5%的CO2培养箱中培养2代,然后用0.25%的胰蛋白酶分离,计数后每个孔转移100μL到96孔板中,每个孔中细胞数量约为5×103个,继续培养24h。试验前,将所有样品通过紫外线照射灭菌4小时。样品在RPMI 1640细胞培养液中37℃下浸提24h,样品溶液的浓度为1.5mg/mL。移除培养基,加入100μL样品提取液到孔板中继续培养24h。每组样品加6个复孔,继续培养12h,然后分别在每个孔中加入10μL CCK-8试剂,培养2h。根据公式计算细胞毒性。结果如图9所示,aMPs-3组显示了最小的细胞毒性。
实施例9细胞存活率实验:
细胞前期处理步骤同实施例8,在激光共聚焦显微镜下,采用490nm的激发光观察细胞形态并拍照,显微镜视野中绿色荧光即为Calcein AM标记的活细胞,红色荧光则为PI标记的死细胞。样本图片如图10所示,aMPs-3组显示了最小的细胞毒性。
实施例10溶血率测试:
以无菌、无热源生理盐水为浸提介质,取10mg样品和4.5mL浸提介质加入到5mL离心管里,放在37℃恒温摇床中振荡浸渍24h,然后离心得到浸提液备用。然后取1mL样品浸提液,装在2mL的离心管中,放在37℃恒温水浴箱中预热30min,然后向离心管中加入200μL稀释血液,继续放置在37℃恒温水浴箱中培育60min。最后将离心管在3000rpm转速下离心10min,取上清液,用紫外分光光度计(Varioskan LUX,ThermoFisher)测定545nm波长的吸光度,分别以去离子水和生理盐水作为阳性对照组合阴性对照组。结果如图11所示, aMPs组均具有很好的血液相容性,其中aMPs-3组具有最低的凝血指数,意味着拥有更好的止血能力。
实施例11溶血指数测试:
将新鲜抗凝血在1000rpm转速下离心10min,得到上层富血小板血浆(PRP)。然后将25mg样品分别放置在24孔板中,37℃下培养5min,将200μL PRP滴加到孔板中,在30min后,用PBS清洗2次,并用2.5%戊二醛的磷酸缓冲液漂洗,固定(4度过夜),乙醇逐级(50%、75%、80%、90%、100%)脱水,真空干燥2天,然后测SEM。红细胞吸附实验按相同步骤进行操作。结果如图12所示,醛化微球中红细胞的粘附和聚集十分明显。
实施例12:
以无菌、无热源生理盐水为极性浸提介质,以无菌、无热源橄榄油(AR) 为非极性浸提介质,取50mg aMPs置于1mL的浸提介质中,在37℃下浸泡24h, 0.22μm的滤膜对浸提液过滤,生理盐水为对照组注射材料。实验动物采用 2-2.5kg健康初成年大耳白兔(♂)4只,每组2只分为2组。作为极性试品浸提液组和非极性试品浸提液组。试验前一天,将动物背部脊柱两侧脱毛,制作约10cm×20cm皮肤暴露区域,作为试验注射和观察部位,以备注射浸提液。在每只兔子的脊柱两侧分别注射试品浸提液和浸提介质,每测注射10个点, 每个点注射0.2ml,间隔2cm。观察注射后即刻、24h、48h、72h注射部位的状况。按表对注射部位的反应情况进行评价。结果如图13所示,表明aMPs-3组在亲水浸出组和亲脂性浸出组中具有非常轻微的皮内刺激反应。
实施例13兔皮内刺激指数实验:
体内降解实验前先将SD大鼠(♂,180-200g)腹腔注射10%(w/v)的水合氯醛进行麻醉,固定于手术台后背部剃毛(5*8cm),利用手术刀在距中线 1.5cm的脊柱两侧共制作三个纵向切口,每个切口的皮下横向钝性分离组织以制作1.5cm×1.5cm的囊袋。将玉米淀粉、aMPs和Arista微球各20mg植入不同囊袋中,植入后缝合切口。术后第1d、3d、5d、7d、9d通过腹腔麻醉后断颈的方式处死动物,每个时间点3只。用外科剪沿脊柱剪开背部皮肤,暴露观察微球被皮下组织包裹情况,并将微球及包裹微球的纤维囊等周围组织一并取出,用4%多聚甲醛固定后进行石蜡切片和HE染色处理并分析。结果如图 14所示,显微观察结果显示,随时间推移对照淀粉组的粒径逐渐变小。
实施例14:
(1)肝脏止血模型:先将大鼠腹部皮毛刮掉,用手术刀将腹部切开,将肝脏从腹部切口暴露于外,然后用手术刀在肝脏中间划下5mm长3mm深的伤口。出血5s之后,将止血粉直接撒在伤口处,并覆盖一片滤纸。每5s观察一下伤口,直到出血停止,记录凝血时间和出血量。(2)股动脉止血模型:将麻醉的大鼠刮除腹股沟处皮毛暴露出皮肤,然后切开皮肤和肌肉,露出股动脉。利用解剖针挑破股动脉,造成大出血模型。然后将止血粉倒在出血处来阻止出血,并用医用纱布按压在伤口处,每5s观察一下伤口处直到不再出血,记录凝血时间和出血量。结果如图15所示,在股动脉和肝脏止血模型中,aMPs-3组的止血时间和出血量都是最低的,显示出更好的止血效果。
实施例15体外抗菌试验:
用大肠杆菌和金黄色葡萄球菌菌株来评估醛化微球的抗菌活性。用PBS分别配置1mg/mL的Arista、aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3。将定量后的细菌悬液(1*106CFU/ml),取10μL与不同样品各作用1min后取100涂布与LB培养板上,每个样品平行三组。另取10μL的菌液与PBS作用相同时间作为对照组。在37℃下培养24小时后,计数各个板上的菌落数。计算抑菌率。结果如图19所示,体外抗菌实验对比得出aMPs-3具有良好的抗菌性。
结论
本发明将L-胱氨酸二甲酯与醛淀粉交联,制备了一系列的醛化微球 (aMPs-1、aMPs-2、aMPs-3)。醛化微球的形貌呈规则、均匀的变化。溶胀降解实验结果表明,醛化微球具有较高的吸水率和生物降解性,其中aMPs-3的吸水率最高(PBS溶胀率为880%,24h降解率为97%)。未交联的醛基可与血液中的氨基发生缩聚反应,加速血液的凝固过程。因此,在止血试验中,aMPs-3的止血效率最高(肝模型56s,股动脉106s),出血量最低(肝模型66mg,股动脉 308s)。此外,醛化微球不引起溶血。对L929细胞的CCK-8检测结果表明,aMPs-3 对L929细胞具有较低的细胞毒性,且与L929细胞具有良好的细胞相容性。此外,相较于其他止血微球作用于伤口止血时,醛化微球中的-CHO可与创面处的血液中蛋白的-NH2发生交联反应,微球可牢牢粘附于伤口,增加其止血效果。可能有效促进创面愈合,在创面治疗中具有重要的临床应用价值和意义。
各位技术人员须知:虽然本发明已按照上述具体实施方式做了描述,但是本发明的发明思想并不仅限于此发明,任何运用本发明思想的改装,都将纳入本专利专利权保护范围内。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,本发明的保护范围并不仅局限于上述实施例,凡属于本发明思路下的技术方案均属于本发明的保护范围。应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理前提下的若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (5)
1.一种可降解止血微球的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
(1)制备交联剂L-胱氨酸二甲酯盐酸盐:在冰浴条件下,将100~500mL极性有机溶剂加入到500mL烧瓶中,然后在搅拌条件下逐滴加入10~50mL亚硫酰氯,滴完继续搅拌1h,在搅拌条件下向烧瓶继续中加入10~50g L-胱氨酸,加完将温度升至室温,然后在200~800rpm转速下继续搅拌5h,得到产物溶液,对所得的产物溶液进行旋蒸浓缩,然后加入100~500mL乙醚得到沉淀,再用乙醚清洗2次,真空干燥,最终得到白色固体产物L-胱氨酸二甲酯盐酸;
(2)制备醛化亲水性天然高分子化合物:取3~8g淀粉加到20~50mL超纯水中,磁力搅拌使之在水中分散均匀,然后滴加稀盐酸将溶液pH调至3.5,然后取2~5g高碘酸钠溶于5~20mL超纯水中,避光条件下将高碘酸钠溶液逐滴加入到淀粉的溶液中,继续避光搅拌6h,将反应过的溶液加入到透析袋中透析48h,然后再过滤、冻干得到醛化淀粉,所述的醛化淀粉的结构式为:
;
(3)制备交联醛化微球:称取40~80g液体石蜡倒入250mL三口烧瓶中,加入0.2~0.6%的乳化剂司盘80,放到60℃的水浴锅中机械搅拌溶解1h,将所得的1~5g醛化淀粉加入到10~30mL超纯水,加热使其溶解,得到浓度为10% w/v的醛化淀粉溶液,然后将醛化淀粉通过微量注射泵缓慢的加到液体石蜡中,在室温下以500rpm的转速搅拌乳化1h,得到均匀乳液,将所得的交联剂L-胱氨酸二甲酯盐酸盐溶于5mL超纯水中,配制成质量浓度为20%的交联剂溶液,并调节pH到7,通过微量注射泵将,交联剂溶液缓慢加入到均匀乳液中,交联反应2h,最后将反应完的乳液分别用正己烷、无水乙醇和超纯水各洗3次,抽滤并冻干,得到交联醛化微球。
2. 根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(1)中的极性有机溶剂为三氯甲烷、甲醇、二甲基亚砜、二氯甲烷、丙酮、异丙醇、甲苯、四氢呋喃和N ,N-二甲基甲酰胺中至少一种。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述的步骤(2)中透析所用的透析袋的截留分子量为3500。
4.一种可降解止血微球,其特征在于,通过权利要求1所述的制备方法制备。
5.一种权利要求1所述的制备方法制备的可降解止血微球在制备医用止血材料上的应用。
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