JP2005206612A

JP2005206612A - 滞留肺分泌物の治療方法

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Publication number: JP2005206612A
Application number: JP2005114729A
Authority: JP
Inventors: Luis M Molina Y Vedia; ルイス・エム・モリナ・ワイ・ベディア; Monroe Jackson Stutts; モンロー・ジャクソン・スタッツ; Richard C Boucher Jr; リチャード・シー・ジュニア・バウチャー; David C Henke; デイビッド・シー・ヘンケ
Original assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; Molichem Medicines Inc
Current assignee: University of North Carolina at Chapel Hill; Molichem Medicines Inc
Priority date: 1993-06-09
Filing date: 2005-04-12
Publication date: 2005-08-04
Also published as: WO1994028726A3; PT764028E; DE69429832D1; DK0764028T3; EP1166794A3; JPH09501413A; AU7057894A; EP0764028B1; US5512269A; AU696374B2; US5716931A; CA2164517C; JP4027968B2; ES2170769T3; DE69429832T2; EP1166794A2; US5683675A; US5651957A; US5849706A; WO1994028726A2

Abstract

【課題】マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うための、組成物を提供すること。
【解決手段】薬学的に許容され得るキャリア中に、マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量のランティバイオティックまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
【選択図】なし

Description

発明の技術分野

本発明は、デュラマイシンのようなランティバイオティック(lantibiotic)を患者の肺に投与することによって、患者の肺から滞留粘膜分泌物を除去するための方法に関する。本発明はまた、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)による感染と闘うための方法に関する。

発明の背景

膵嚢胞性繊維症においては、気道上皮の幾つかの機能が異常であり、またＣｌ⁻輸送およびＮａ^＋吸収の両者が共に欠けていることが文献において周知である。例えば、Knowles et al., Science 221,1067(1983); Knowles et al.,J. Clin. Invest. 71,1410(1983)を参照されたい。塩素イオン分泌の障害は、膵嚢胞性繊維症に特徴的な濃厚気道表面液の一つの原因と考えられている。この濃厚気道液は、膵嚢胞性繊維症において生じる再発性肺感染および呼吸機能の喪失に寄与する。滞留した気道分泌物もまた、喘息および慢性閉塞性肺疾患のような他の肺疾患の病状に寄与することが知られている。

粘膜の水含量が変化する膵嚢胞性繊維症および他の肺疾患の治療目的は、滞留分泌物を肺から除去することである。例えば、滞留粘膜分泌物の除去を容易にするために、エアロゾル化されたアミロライド(amiloride)を使用することが米国特許第4,501,729号に記載されている。アミロライドは、気道上皮細胞によるＮａ^＋の再吸収を遮断して、粘膜からの水の再吸収を阻害すると思われる。

別の治療的アプローチは、塩素イオンチャンネルの活性を調節することによって、気道表面液の水含量を増大させることである。その一例はＡＴＰまたはＵＴＰの投与であり、これは気道上皮細胞による塩素分泌を刺激することによって、粘膜分泌物の水和を誘導するように思える。例えば、チャペルヒルのノースカロライナ大学研究サービス事務所発行によるC. Stock, Breathing Easirer: A Promising Treatment For Cystic Fibrosis（膵嚢胞性繊維症の有望な治療法）, Endevors, 10, 10-11(Fall 1992) を参照されたい。

結核は（主に患者の肺に関係する）は、マイコバクテリウム・ツベルクロシス(Mycobacterium tuberculosis)菌によって生じる感染病である。結核は、最も普通には肺で生じるが、身体の何処でも生じ得るものであり、また広範に播種され得る。1944年のストレプトマイシンの開発、1952年のイソニアジド（ＩＮＨ）の開発、1952年のエタンブトールの開発、および1972年のリファンピン(rifampin)の開発によって、結核の罹患率は略1985年までは減少を続けたが、それ以降、報告された症例の数は増大し始めた（Bloom and Murray, Science, 257, 1055(1992)）。多薬剤耐性（ＭＤＲ）結核の集団発生の頻度が増大し、主要な衛生上の問題を提起している（Morbidity and Mortality Weekly Report, 41, 5(1992)）。世界中における単一の感染病による死因としては、結核は首位の座にある。

発明の概要

そのような治療を必要とする患者における、肺粘膜クリアランスを容易にする方法が開示される。この方法は、患者の肺に、肺粘膜のクリアランスを容易にするのに効果的な量の、デュラマイシン(duramycin)またはその薬学的に許容され得る塩のようなランティバイオティック（以下、「活性化合物」という）を投与することを具備する。このランティバイオティックは、好ましくは、気道上皮（例えば鼻腔上皮、気管および気管支）に対して局所的に適用されるように投与される。

本発明の方法は、更に、患者に対して、肺粘膜分泌物からの水の再吸収を阻害するのに有効な量で、アミロライドのようなナトリウムチャンネル遮断剤を同時に投与する工程を具備し得る。

また、本発明の方法は更に、気道上皮に対する活性剤の適用が容易になるように、ランティバイオティックを投与する工程に先立って、患者の肺から滞留粘膜分泌物を除去する工程を具備し得る。或いは、本発明は膵嚢胞性繊維症に罹患した小児のような患者に対して、実質的な気道閉塞および呼吸機能の衰弱に先立って、予防的に実施してもよい。

このような治療を必要とする患者において、該患者に対し、肺粘膜分泌物を水和するのに有効な量の上記ランティバイオティックを投与することによって膵嚢胞性繊維症と闘う方法は、上記方法の特別な側面である。

このような治療を必要とする患者において、該患者に対し、肺粘膜分泌物を水和するのに有効な量の上記ランティバイオティックを投与することによって慢性気管支炎と闘う方法は、上記方法のもう一つの特別な側面である。

このような治療を必要とする患者において、該患者に対し、肺粘膜分泌物を水和するのに有効な量の上記ランティバイオティックを投与することによって喘息と闘う方法は、上記方法の更に特別な他の側面である。

本発明の第二の側面は、薬学的に許容され得るキャリア（例えば滅菌液または吸入可能な粒子からなる固相キャリア）中に、肺粘膜分泌物のクリアランスを容易にするのに有効な量で、ここに開示する活性化合物を含有する薬学的組成物である。この薬学的組成物は更に、肺粘膜分泌物からの水の再吸収を阻害するのに有効な量の、アミロライドのようなナトリウムチャンネル遮断剤を含有し得る。

本発明の第三の側面は、そのような治療を必要としている患者における肺粘膜分泌物の予防的または治療的クリアランスのための医薬を製造するための、ここに開示する活性化合物の使用である。

ここに開示する活性化合物を、そのような治療を必要とする患者における膵嚢胞性繊維症を予防的または治療的に処置する医薬を製造するために使用することは、上記の特別な側面である。

ここに開示する活性化合物を、そのような治療を必要とする患者における慢性気管支炎を予防的または治療的に処置する医薬を製造するために使用することは、上記のもう一つの特別な側面である。

ここに開示する活性化合物を、そのような治療を必要とする患者における喘息を予防的または治療的に処置する医薬を製造するために使用することは、上記の更に別の特別な側面である。

本発明の第四の側面は、そのような治療を必要とする患者において、マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染、特に薬剤耐性のツベルクロシス感染を治療する方法である。この方法は、患者に対して、Ｍ．ツベルクロシス感染と闘うために有効な量の、デュラマイシン(duramycin)またはその薬学的に許容され得る塩のようなランティバイオティックを投与することを具備する。この方法は更に、Ｍ．ツベルクロシス感染と闘うために有効な量の、追加の抗結核剤を同時に投与する工程を具備し得る。

本発明の第五の側面は、薬学的に許容され得るキャリア中に、Ｍ．ツベルクロシス感染と闘うために有効な量で、ここに開示する活性化合物を含有する薬学的組成物である。この薬学的組成物は更に、Ｍ．ツベルクロシス感染と闘うために有効な量の、追加の抗結核剤を含有し得る。

本発明の第六の側面は、そのような治療を必要としている患者におけるＭ．ツベルクロシス感染の予防的または治療的処置のための医薬を製造するための、ここに開示する活性化合物の使用である。

デュラマイシン（PA48009としても知られる）は、ランチオニン(lanthionine)含有ポリペプチド抗生物質群の一つである。ランチオニン含有ポリペプチド類はまた、ランティバイオティックスとしても知られている。例えば、一般には、G. Jung, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 30, 1051-1068(1991)を参照されたい。塩素イオン分泌を増大するデュラマイシンの能力が既に報告されている。Stone et al., J. Biol. Chem. 256, 2701(1984); Cloutier et al., Pediatr. Pulmnol. 1 (Suppl), 112(1987); Cloutier et al., Pediatr. Pulmnol. 2 (Suppl), 99(1988); Cloutier et al., Pediatr. Pulmnol. 4 (Suppl), 116(1989); Cloutier et al., Am. J. Physiol., 259, C450 (1990)。滞留肺粘膜分泌物の除去を容易にするためにデュラマイシンを使用することは、これまで未だ示唆されたことはない。M. Roberts et al., J. Pharm. Exp. Ther. 259, 1050, 1058(1991)（「従って、デュラマイシンの動物細胞に対する非特異的効果が、有用な基本的治療方針において有益である得る見込みはないと思われる。」）を参照されたい。

発明の詳細な説明

本発明の方法は、何らかの理由でかかる治療を必要とする患者の肺からの粘膜分泌物のクリアランスを容易にする（即ち、向上、迅速化、補助）ために用いることができる。この粘膜分泌物には、膵嚢胞性繊維症、慢性気管支炎、喘息、気管支拡張症および術後無気肺（術後の滞留分泌物による気道閉塞）のような気道疾患から生じる滞留分泌物が含まれるが、これらに限定されるものではない。

出願人は、本発明の何れかの特定の理論に拘泥するつもりはないが、本発明においては、肺粘膜分泌物の水和によって肺粘膜分泌物のクリアランスが容易になり、粘膜毛様体の作用によって分泌物が除去されるものと思われる。

本発明は主にヒト患者の治療に関するが、獣医学的な目的で、犬および猫のような他の哺乳動物患者の治療にも用いることができる。

ランティバイオティック類には、デュラマイシン、ニシン(nisin)、サブチリン（subtilin；Gross et al. Z. Physiol. Chem., 354, 810 (1973)）、エピデルミン（Schnell et al., Nature, 333, 276 (1988)）、Ｐｅｐ５（Sahl, J. Bacteriol., 162, 833 (1985)）、ガリデルミン（gallidermin；Kellner et al., Eur. J. Biochem. 177, 53 (1988)）、メルサシジン(mersacidine)、アクタガルジン（actagardine；Kettenring et al., J. Antibiotics, 53, 1082 (1082)）、シンナマイシン（cinnanycin；Kessler et al., Helv. Chim. Acta, 71, 1924 (1988)）、デユラマイシン、およびアンコベニン（ancovenin；Wakamiya et al., Tetrahedron lett. 26, 665 (1985)）が含まれる。これらの化合物は公知であるか、或いは当業者に自明な公知の手法に従って製造することができる。

デュラマイシンの構造は公知である。Hayasi et al., J. Antibiotics, 43, 1421 (1990)を参照されたい。デュラマイシンは、シグマ・ケミカル社（アメリカ合衆国ミズリー州セントルイス）から、カタログ番号D3168で入手可能であり、或いはStreptoverticillium cinnamoneum subsp. azacolutum (NRRL B-1699)（アメリカ合衆国イリノイ州ペオリアのUSDA農業研究サービスから入手可能）から公知の技術に従って製造することができる。例えば、上記のHayasi et al.；Pridham et al., Phytopathology 46, 575-581 (1956)；Shotwell et al., J. Am. Chem. Soc. 80, 3912 (1958)；S. Nakamura et al., Biochem. 23, 385 (1984)を参照されたい。

ここに開示した活性化合物は、上記のように、それらの薬学的に許容され得る塩の形で製造することができる。薬学的に許容可能な塩は、親化合物の望ましい生物学的活性を保持し且つ望ましくない毒物学的作用を与えない塩である。このような塩の例は、例えば、（ａ）塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、硝酸等のような無機酸を用いて形成される酸付加塩；例えば酢酸、シュウ酸、酒石酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、グルコン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、安息香酸、タンニン酸、パルミチン酸、アルギン酸、ポリグルタミン酸、ナフタレンスルホン酸、ポリガラクツロン酸等の有機酸を用いて形成される塩；（ｂ）塩素イオン、臭素イオンおよびヨウ素イオンのような元素陰イオンから形成される塩、並びに（ｃ）アンモニウム塩、ナトリウム塩およびカリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩、ジシクロヘキシルアミンおよびN-メチル-D-グルカミンのような有機塩基との塩である。

本発明の一態様においては、溶液中のエアロゾル化されたデュラマイシンが、患者の気道表面上で１０^−８モル／リットル〜１０^−５モル／リットルの溶解濃度を達成するのに充分な量で、患者の肺に投与される。より好ましくは、この投与量は、患者の気道表面上で約１０^−７モル／リットル〜１０^−６モル／リットルの溶解濃度を達成するのに充分な量であり得る。

本発明において用い得るナトリウムチャンネル遮断剤は、典型的には、米国特許第4,501,729号（この特許およびここに引用する他の全ての特許の開示は、その全体が本明細書の一部として組み込まれる）に記載されたアミロライドのようなピラジン利尿剤である。ここで用いる「アミロライド」の用語には、遊離塩基の形のアミロライドの他、アミロライド塩酸塩（これに限定されるものではない）のような薬学的に許容可能な塩が含まれる。含有されるアミロライドの量は、患者の気道表面上で約１０^−７モル／リットル〜約１０^−３モル／リットル、より好ましくは約１０^−６モル／リットル〜約１０^−４モル／リットルの溶解濃度を達成するのに充分な量であり得る。

既述したように、本発明の方法は更に、ランティバイオティックをを投与する工程に先立って、患者の肺から滞留粘膜分泌物を除去する工程を具備し得る。これによって、投与工程の際の活性成分の気道上皮に対する適用が容易になる。このような滞留粘膜分泌物の除去は、体位変換喀痰排出、抗生物質投与（例えば、セファロスフォリンまたはトブラマイシン(Tobramysin)のようなアミノグリコシド抗生物質の静脈内投与または吸入投与）および／またはＤＮａｓｅの吸入投与を含む何らかの適切な手段によって行うことができる。加えて、本発明は呼吸機能が衰弱する前の子供等の患者（例えば滞留粘膜分泌物による肺閉塞が実質的にない患者）に対して実施してもよい。このような患者は、上記で述べたように、遺伝的に肺疾患（例えば膵嚢胞性繊維症）に罹患する質病素因を有し得る。

ここに開示した活性化合物は、何らかの適切な手段によって肺に投与され得るが、好ましくは、活性化合物を含んだ呼吸用エアロゾール（その粒子を患者が吸入する）を発生させることによって投与される。呼吸用粒子は液体または固体であり得る。この粒子は、任意に、上記のナトリウムチャンネル遮断剤のような他の治療剤成分を含有してもよく、このナトリウムチャンネル遮断剤は気道粘膜分泌物からの水の吸収を阻害するのに有効な量で含有される。

本発明を実施するための活性化合物を含む粒子は、呼吸可能な大きさの粒子を含んでいなければならない。即ち、吸入に際して、口および喉頭を通過して気管支および肺胞に達するほど十分に小さい大きさの粒子でなければならない。一般に、大きさが約0.5〜10μ（特に、約５μ未満）の粒子は呼吸吸入が可能である。エアロゾル中に含まれる呼吸吸入できない大きさの粒子は、喉に滞留して飲み込まれる傾向にあるので、エアロゾル中の非吸入性粒子の量は最小限にするのが好ましい。鼻腔投与に関しては、確実に鼻腔内に滞留させるために、10〜500μｍの範囲の粒子サイズが好ましい。

エアロゾル製造用の活性化合物の液剤組成物活性化合物は、該活性化合物をパイロジェンフリー滅菌水のような適切な担体と組み合わせることによって製造することができる。任意に、ナトリウムチャンネル遮断剤のような他の治療用化合物を含有させてもよい。

微細化された活性化合物の呼吸吸入可能な乾燥粒子を含有する固体粒子組成物は、乾燥した活性粒子をモータおよび乳棒で粉砕し、次いで微細化された組成物を400メッシュのスクリーンに通して大きな凝集体を砕くか又は分離することによって製造される。活性化合物を含む固体粒子組成物は、任意に、エアロゾルの形成を容易にするように作用する分散剤を含み得る。適切な分散剤はラクトースであり、これは何れかの適切な比率（例えば重量比で１：１）で活性化合物と混合され得る。ここでも又、アミロライドのような他の治療剤組成物を含有させてもよい。

肺疾患の予防または治療のための活性化合物の投与量は、治療すべき症状および患者の状態に応じて変化し得るが、一般には、患者の気道表面において、約１０^−９〜１０^−３モル／リットル、より好ましくは１０^−７〜１０^−５モル／リットルの活性化合物の溶解濃度を達成するのに充分な量である。投与される活性化合物の粒状組成物の溶解度に応じて、一日投与量は、１回または数回の単位投与に分割し得る。好ましくは、一日投与量は１回投与量であり、好ましくは週に１〜３回投与される。必要に応じて、治療は毎週習慣的に続けられる（即ち、活性剤は長期に亘って投与される）。活性化合物の投与は、治療的（即ち救急処置）または予防的に行い得るが、好ましくは、滞留粘膜分泌物による実質的な肺閉塞が起きる前、或いはこのような滞留分泌物が少なくとも一部除去されたときに、上記のように予防的に投与される。

活性化合物を含む液体粒子のエアロゾルは、ネブライザのような何れかの適切な手段によって生成され得る。米国特許第4,501,729号を参照されたい。ネブライザは、圧縮ガス（典型的には空気または酸素）を狭いベンチュリオリフィスを通して噴出させることにより、或いは超音波攪拌によって、活性成分の溶液または懸濁液を治療的エアロゾルミストに変換するための商業的に入手可能な装置である。ネブライザで使用するための適切な処方は、液体キャリア中の活性成分〜成っており、この活性成分は処方の４０％w/w以下であり得るが、好ましくは２０％未満である。キャリアガスは、典型的には水または希釈アルコール水溶液であり、好ましくは、例えば塩化ナトリウムを添加することによって浸透圧を体液に等くする。任意の添加剤には、例えばヒドロキシ安息香酸メチルのような保存剤（処方が滅菌されないとき）、抗酸化剤、香料、揮発性オイル、緩衝剤および表面活性剤が含まれる。

活性化合物を含む固体粒子のエアロゾルは、何れかの固体粒子医薬エアロゾル発生器を用いて同様に発生される。固体粒子状の医薬を患者に投与するためのエアロゾル発生器は呼吸吸入可能な粒子を生成し、また上記のように、ヒトへの投与に適した速度で、予め定められた投与量の医薬を含む所定容量のエアロゾルを発生する。個体粒子状エアロゾル発生器の一例は、ガス注入器(insufflator)である。ガス注入法による投与に適した処方には、ガス注入器によって供給され、或いは鼻でかぐことによって鼻腔ないに取り込まれ得る細かく粉砕された粉末が含まれる。ガス供給機において、この粉末（例えばここに記載した治療を行うのに有効なその投与量）は、典型的にはゼラチンまたはプラスチック製のカプセルまたはカートリッジの中に収容され、その場で穿孔または開放して、吸入に際して装置を通して吸引される空気により、或いは手で操作されるポンプによって粉末を放出させる。ガス吸入器に用いられる粉末は、活性成分のみからなるか、或いは活性成分、乳糖のような適切な末希釈剤および任意の表面活性剤からなる。活性成分は、典型的には処方の0.1〜100％w/wで含有される。第二のタイプのエアロゾル発生器は、計量投与量吸入器(metered dose inhaler)である。計量投与量吸入器は加圧エアロゾル供給器であり、典型的には液体噴射剤の中の活性成分の懸濁液処方または溶液処方を含んでいる。これらの装置の使用に際しては、付設のバルブを介して処方液を放出し、所定量（典型的には10〜150μｌ）を供給して、活性成分を含有する微細粒子スプレーを生成させる。適切な噴射剤には、或る種のクロロフルオロカーボン化合物、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン及びこれらの混合物が含まれる。この処方は、更に一以上の共溶媒、例えばエタノール、オレイン酸またはソルビタントリオレエートのような表面活性剤、抗酸化剤ならびに適切な香料を含んでいてもよい。

個体粒子または液体粒子の何れから形成されるとしても、このエアロゾルはエアロゾル発生器によって、毎分約10〜150リットル、好ましくは毎分約30〜150リットル、最も好ましくは毎分約60リットルの速度で生成され得る。より多量の医薬を含むエアロゾルは、より迅速に投与され得る。

本発明はまた、ランティバイオティクを用いたM.ツベルクロシス、特に薬剤耐性株（例えば、ストレプトマイシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、またはピラジンアミドによる治療に対する耐性株）及びM.ツベルクロシスの多薬剤耐性株（例えば、ストレプトマイシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、またはピラジンアミドの二種類以上による治療に対する耐性株）による感染を治療する方法（例えばその増殖を遅延または阻害し、或いは当該菌を刹滅する）をも包含する。前記薬剤耐性株については、一般にはW. Jacobs et al., Science 260, 819 (1993年５月７日）；M. Baringa, New Test Catches Drug-Resistant TB in the Spotlight, Science 260, 750 (1993年5月7日)；T. Frieden, New Engl. J. Med. 328, 521 (1993年2月25日)を参照されたい。本発明で使用するのに適したランティバイオテイックには、既述したようにデュラマイシン、ニシン、サブチリン、エピデルミン、Ｐｅｐ５、ガリデルミン、メルサシジン、アクタガルジン、シンナマイシン、およびアンコベニンまたはそれらの薬学的に許容可能な塩が含まれるが、これらに限定されるものではない。デュラマイシン及びその薬学的に許容され得る塩は特に好ましい。ツベルクロシス感染は、治療される患者の肺に存在し得るが、肋膜、リンパ系、骨、尿生殖器管(genito-urinary tract)、脳脊髄膜(cerebral meninges)、中枢神経系、腹膜または皮膚にも存在し得る。

本発明によるツベルクロシスの治療法に使用するための薬学的組成物には、吸入投与、経口投与、直腸内投与、局部投与（バッカル、舌下、皮膚および眼内）、非経腸投与（皮下、皮膚内、筋肉内、静脈内および関節内）および経皮投与に適したものが含まれる。吸入療法については既述した。この組成物は単位投与形態で提供されるのが便利であり、また当該技術で周知の何れかの方法によって製造され得る。何れの場合においても、最も適切な投与経路は、患者におけるM.ツベルクロシス感染の解剖学的部位、治療すべき症状の性質および重篤度、並びに使用する特定の活性化合物に依存するであろう。この処方は単位投与形態で提供されるのが便利であり、また当該技術で周知の何れかの方法によって製造され得る。

本発明のM.ツベルクロシス感染の治療方法において、ランティバイオティックスは、１日当たり１〜100mg／kgの投与量で投与される。活性剤の投与量は、治療すべき症状および薬理学的副作用が生じる量に従って変化するであろう。当業者は、投与量を決定するに際してこのような因子を考慮に入れるであろう。

本発明の結核治療法は、主にヒト患者の治療に関するものであるが、獣医学的目的で、犬、猫および牛のような他の哺乳動物の治療に用いてもよい。

本発明の一態様においては、患者の気道表面において、１０^−７〜１０^−３モル／リットルのデュラマイシン溶解濃度を達成するのに十分な量で、エアロゾル化されたデュラマイシンが肺結核患者の肺に投与される。本発明の他の態様においては、デュラマイシンは静脈内注射または輸液によって、最も好ましくは輸液によって、70mg／日〜2.5ｇ／日の投与量、より好ましくは150mg／日〜2ｇ／日の投与量で投与される。

本発明の結核治療法に用いられるランティバイオティックスは、他の抗結核剤と組み合わせて投与してもよく、このような他の抗結核剤には、エタンブトール、ストレプトマイシン、イソニアジド、リファンピンおよびピラジンアミドが含まれるが、これらに限定されるものではない。これら追加の抗結核剤は、従来技術に従う方法及び量で投与すればよい。一般的には、グッドマン及びギルマンの「治療における薬理学的基礎（第７版；1985）」第1210-1212頁を参照されたい。

本発明の更なる側面において、ランティバイオティックスは単独で用いてもよく、また結核の予防または治療のための一以上の抗結核剤と組み合わせて用いてもよい。

本発明に従う医薬（「処方」）の製造において、活性剤またはその生理学的に許容可能な塩（「活性化合物」）は、典型的には、特に許容可能なキャリアと混合される。勿論、このキャリアは処方中の他の何れの成分とも親和性を有するものでなければならず、また患者に対して有害であってはならないという意味において、許容可能なものである。キャリアは固体もしくは液体の何れか、またはその両方であってよく、好ましくは、0.5〜99重量％の活性化合物を含有する１回投与処方（例えば錠剤）として処方される。本発明の処方には、一以上の化合物を組み込んでもよく（例えば、上記の一以上の追加の抗結核剤を含有してもよい）、かかる処方は、本質的に上記成分（任意に一以上の補助治療成分を含み得る）を混合することからなる周知の調剤技術によって製造され得る。

経口投与に適した処方剤は、夫々が予め定められた量の活性化合物を含有するカプセル剤、カシェ剤、ロゼンジ剤また錠剤のような区分された単位として；粉末または顆粒剤として；水性もしくは非水性液体中の溶液もしくは懸濁液として；または水中油もしくは油中水のエマルジョンとして提供され得る。このような処方剤は、活性化合物および適切なキャリア（一以上の補助成分を含んでもよい）を混合する工程を含んだ、何れかの適切な調剤方法によって製造することができる。一般に、本発明の処方剤は、活性化合物を液体キャリアまたは細かく砕かれた個体キャリアまたはその両者と均一かつ密接に混合し、次いで、得られた混合物を必要に応じて整形することすることによって製造される。例えば錠剤は、活性化合物（および任意に一以上の補助成分）を含む粉末または顆粒を圧縮することによって製造され得る。圧縮された錠剤は、任意にバインダ、潤滑剤、不活性希釈、表面活性剤および／または分散剤と混合した粉末もしくは顆粒のような自由に流動する形の組成物を、適切な機械で圧縮することによって製造され得る。モールド整形された錠剤は、不活性液体のバインダで湿潤化された粉末状組成物を、適切な機械でモールドすることによって製造され得る。経口投与用の処方は任意に、該処方の胃での分解を防止して小腸での薬剤の放出を与えるように、当該技術で周知の腸溶性コーティングを含み得る。

バッカル（舌下）投与には、香料ベース（通常は蔗糖、アカシア若しくはトラガカンス）中の活性化合物を含有するロゼンジ；並びにゼラチンのような不活性ベース、グリセリン若しくは蔗糖、及びアカシア中の活性化合物を含むサブロー錠剤(pastilles)が含まれる。

非経腸的投与に適した本発明の処方は、活性化合物の水性もしくは非水性の滅菌注射溶液からなり、この製剤は好ましくは目的とする検体の血液と等張である。これれらの製剤は、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤および該処方を目的とする患者の血液と等張にするための溶質を含み得る。水性または非水性の滅菌懸濁液には、懸濁剤および濃厚化剤が含まれ得る。この処方は、単位投与量または多回投与量の容器（例えば密封したアンプルおよび瓶）に入れて提供され得、また使用の直前に滅菌済の液体キャリア（注射用の生理食塩水または水）を添加するだけでよい凍結乾燥条件で保存され得る。即時調合の注射溶液および懸濁剤は、先に述べたような滅菌済みの粉末、顆粒および錠剤から調製し得る。

直腸内投与に適した処方は、好ましくは、単位投与量の座薬として提供される。これらは、活性化合物を１以上の従来の固体キャリア（例えばココアバター）と混合され、次いで、この得られた混合物を整形することによって調製され得る。

皮膚への局部塗布に適した処方は、好ましくは軟膏、クリーム、ローション、ペースト、ゲル、スプレー、エアロゾル、またはオイルの形態をとる。使用され得るキャリアには、ワセリン、ラノリン、ポリエチレングリコール、アルコール、経皮透過増強剤、およびこれらの２以上の組合せが含まれる。

経皮投与に適した処方は、長期に亘って患者の上皮に密接に接触したまま残留させる区分された貼付剤として提供され得る。また、経皮投与に適した処方はイオン浸透法（例えばPharmaceutical Research 3, 318 (1986)を参照のこと）によって配薬され、典型的には、任意に緩衝された活性化合物の水溶液の形態をとり得る。

吸入投与に適した処方には、ランティバイオティック、および任意に、上記のように調製された１以上の追加の抗結核剤を含む。吸入投与のための手段は、上記で述べた通りである。

以下の実施例は、本発明をより完全に例示するために与えられるものであり、本発明を限定するものと解釈されてはならない。以下の実施例において、ＣＦは膵嚢胞性繊維症を意味し、ｃｍはセンチメータを意味し、ｃｃは立方センチメータを意味し、ｋｇはキログラムを意味し、ｍｌはミリリットルを意味し、Ｍはモルを意味し、μＭはマイクロモルを意味し、μｇはマイクログラムを意味し、μＡはマイクロアンペアを意味し、ＥＤ_５０は被検動物の５０％で所望の効果を生じる投与量を意味し、温度は特に指示しない限り摂氏で与えられる。

例１：
イン・ビトロでの塩素コンダクタンス
およびカルシウム代謝に対するデュラマイシンの効果
定義された培地中のコラーゲン支持体上で増殖させた、正常および膵嚢胞性繊維症（ＣＦ）の気道上皮の一次培養を用いて、塩素コンダクタンスおよびカルシウム代謝に対するデュラマイシンの影響を示すために、イン・ビトロの研究を行った。

１．ユッシング(Ussing)のチャンバー研究：
ユッシングのチャンバーにマウントされた組織を用いて、短回路（Ｉ_ｓｃ）条件下で、正常およびＣＦの気道上皮の刺激に対するＣｌ⁻分泌の応答が研究された。ユッシングのチャンバは当該技術において周知であり、この実施例でのその使用方法は当業者には容易に明らかである。

先ず、Ｎａ^＋電流を除くために、組織をアミロライドで処理した。アミロライドでの前処理と、これに続くフォルスコリン（10μＭ）での処理の後の電流の増加を示すことによって、正常組織が定義された。これらの条件下で得られたＩ_ｓｃの増加は、Ｃｌ⁻の分泌応答として確立された。正常組織においてこのプロトコールを用い、引き続いてデュラマイシンを１０^−６Ｍの投与量で使用することによって、Ｃｌ⁻電流の劇的な増加が誘導され、Ｉ_ｓｃはアミロライド処理の後に20μＡ／cm^２の基底ラインから50μＡ／cm^２のピークにまで上昇した（データは示さず）。

正常組織の一次培養を、ユッシングのチャンバー内の三つの異なった浴液、即ち、Ｎａ^＋およびＣｌ⁻の両者を含むコントロール溶液、Ｎａ^＋を含まない溶液、Ｃｌ⁻を含まない溶液を用いて、１０^−６Ｍのデュラマイシンで処理した。コントロール条件およびＮａ^＋を含まない条件における組織は、デュラマイシンで刺激した後にＩ_ｓｃを増大させることによって応答した（データは示さず）。しかしながら、Ｃｌ⁻を含まない条件での組織は、デュラマイシンに対して顕著に微弱な応答を示した。これらの観察によって、ヒト気道上皮の一次培養において、デュラマイシンが
Ｃｌ⁻の分泌応答を誘導するとの結論が更に支持される。

デュラマイシンに対するＣｌ⁻分泌応答は、ある場合には１時間以上継続するような持続的なＩ_ｓｃ増大によって特徴付けられる。これは、作用の開始が迅速で且つ基底ライン電流への復帰も迅速であるＡＴＰのような他のアゴニストに対する応答とは対照的である。

デュラマイシン処理された正常組織は、引き続いてＡＴＰおよびフォルスコリンで刺激したときに、Ｉ_ｓｃの増大を示した（データは示さず）。この組織がデュラマイシン処理の後にこれら薬剤に対して応答する能力により、組織がデュラマイシンによって有意に損傷されないことが示された。

２．投与量応答の研究：
投与量応答の研究によって、１０^−６Ｍにおいて、デュラマイシンに対する最大応答（３×１０^−７ＭのＥＤ_５０）が達成されることが確立された。組織を横切る抵抗は、約２×１０^−６Ｍの投与量で低下し始めた。この抵抗値の低下は毒性を示すものとして解釈された。

３．正常およびＣＦ組織におけるＣｌ⁻応答：
７個の正常組織および５個のＣＦ組織について、１０^−６Ｍ濃度のデュラマイシンを用いて上記のように研究を行った。これらの研究により、正常組織およびＣＦ組織の両者において、デュラマイシンでの刺激に対して二次的な顕著なＣｌ⁻分泌応答が生じ得ることが確認された。ＣＦ組織におけるＣｌ⁻の二次的応答（即ちＩ_ｓｃの変化）は、正常組織に見られる応答の略２倍であった（データは示さず）。

４．作用機構：
可能な作用機構を研究するための予備的研究を行った。これらの研究では、陽性コントロールを用いて、ＣＦヒト形質転換細胞ラインのＣＦＴ４３で行い、組織がデュラマイシン刺激に応答して組織がｃＡＭＰを発生するか否かを評価した。この研究によって、デュラマイシン刺激は細胞内ｃＡＭＰレベルを上昇させないことが示された（データは示していない）。同じ細胞ラインを用いて更なる研究を行い、デュラマイシンの効果がホスホリパーゼＣ（ＰＬＣ）の刺激およびイノシトールホスファターゼ（Ｉｐｓ）の発生によって媒介されるか否かを決定した。デュラマイシンでの刺激に応答して産生された検出可能な量のＩｐｓは存在しなかった（データは示していない）。

上記のイン・ビトロでの研究によって、（１）デュラマイシンに応答したＩ_ｓｃの増大は、組織を横切るＣｌ⁻イオンの移動に対して二次的であること；および（２）デュラマイシンはイン・ビボでの正常組織およびＣＦ組織の両者において、Ｃｌ⁻分泌電流を刺激することが示された。デュラマイシンの作用機構の予備的研究は、ｃＡＭＰおよびＰＬＣの何れもが関与していないことを示唆している。

図１は、犬モデルの気管から回収された液体の量を示すグラフであり、ベースラインでの回収量（白抜きの柱）と、正規の生理食塩水担体の吸入後の回収量（斜線を付した柱）とを比較したグラフである。図２は、デュラマイシンまたは生理食塩水コントロールの何れかを投与した後、１６０分の間隔で、犬の気管から採取した濾紙サンプルの重量を示すグラフである。動物は、夫々１６０分に亘って、まず担体で処理され、次いで安定な基底状態を示した１週間後にデュラマイシンで処理された。白の記号は生理食塩水処理群；黒の記号はデュラマイシン処理群である。図３は、生理食塩水担体の投与に続いて１週間後にデュラマイシンを投与した後、犬気管モデルから採取した気道表面液体の量と；デュラマイシンの投与に続いて１週間後に生理食塩水を投与した後、犬気管モデルから採取した気道表面液体の量とを比較したグラフである。黒の記号はデュラマイシン処理であり、白の記号は担体処理である。各記号（丸、四角、頂点を上にした三角、頂点を右にした三角）は異なった動物を表す。図４は、デュラマイシン処理後、および担体コントロール処理後に、犬気管モデルから採取された気道表面液体の量を比較したグラフである。白の柱は担体処理；斜線を付した柱はデュラマイシン処理であり、各群においてｎ＝６である。図５は、デユラマイシン100μＭ（黒四角；線１０）、デュラマイシン10μＭ（白四角；線１１）、デュラマイシン1.0μＭ（黒菱形；線１２）、デュラマイシン0.1μＭ（白菱形；線１３）、ストレプトマイシン６μｇ／ｍｌ（黒三角；線１４）、イソニアジド0.2μｇ／ｍｌ（白三角；線１５）、リファンピン２μｇ／ｍｌ（黒丸；線１６）、エタンブトール7.5μｇ／ｍｌ（黒丸；線１７）、または薬剤なし（「ｘ」；線１８）を含む培養中における、マイコバクテリウム・ツベルクロシス57778の１２日間に亘る増殖を比較したグラフである。この株はストレプトマイシン（Ｓ）、イソニアジド（Ｉ）およびリファンピン（Ｒ）に耐性であるが、エタンブトール（Ｅ）には感受性である。図６は、デユラマイシン100μＭ、デュラマイシン10μＭ、デュラマイシン1.0μＭ、デュラマイシン0.1μＭ、ストレプトマイシン６μｇ／ｍｌ、イソニアジド0.2μｇ／ｍｌ、リファンピン２μｇ／ｍｌ、エタンブトール7.5μｇ／ｍｌ、または薬剤なし（「ｘ」；線１８）を含んだ培養中における、マイコバクテリウム・ツベルクロシス63169の１２日間に亘る増殖を比較したグラフである。記号および略号は、図５で説明した通りである。図７は、デユラマイシン100μＭ、デュラマイシン10μＭ、デュラマイシン1.0μＭ、デュラマイシン0.1μＭ、ストレプトマイシン６μｇ／ｍｌ、イソニアジド0.2μｇ／ｍｌ、リファンピン２μｇ／ｍｌ、エタンブトール7.5μｇ／ｍｌ、または薬剤なし（「ｘ」；線１８）を含んだ培養中における、マイコバクテリウム・ツベルクロシス65021の１２日間に亘る増殖を比較したグラフである。記号および略号は、図５で説明した通りである。図８は、デユラマイシン100μＭ、デュラマイシン10μＭ、デュラマイシン1.0μＭ、デュラマイシン0.1μＭ、ストレプトマイシン６μｇ／ｍｌ、イソニアジド0.2μｇ／ｍｌ、リファンピン２μｇ／ｍｌ、エタンブトール7.5μｇ／ｍｌ、または薬剤なし（「ｘ」；線１８）を含んだ培養中における、薬剤感受性マイコバクテリウム・ツベルクロシスの１２日間に亘る増殖を比較したグラフである。記号および略号は、図５で説明した通りである。

Claims

マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染の治療を必要とする患者において、マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘う方法であって、患者に対して、Ｍ．ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量のランティバイオティックまたはその薬学的に許容され得る塩を投与することを具備し、前記患者はＭ．ツベルクロシスの薬剤耐性株に罹患している方法。
請求項１に記載の方法であって、前記ランティバイオティックがデュラマイシン、ニシン、サブチリン、エピデルミン、Ｐｅｐ５、ガリデルミン、メルサシジン、アクタガルジン、シンナマイシン、およびアンコベニンからなる群から選択される方法。
請求項１に記載の方法であって、前記ランティバイオティックがデュラマイシンである方法。
請求項１に記載の方法であって、前記マイコバクテリウム・ツベルクロシスは、Ｍ．ツベルクロシスの多薬剤耐性株である方法。
請求項１に記載の方法であって、前記投与工程は、前記ランティバイオティックを非経腸的に前記患者に投与することによって行われる方法。
請求項１に記載の方法であって、前記投与工程は、前記ランティバイオティックを経口的に前記患者に投与することによって行われる方法。
請求項１に記載の方法であって、前記投与工程は、前記ランティバイオティックを含有する呼吸可能な粒子のエアロゾルを前記患者の肺に与えることによって行われる方法。
請求項１に記載の方法であって、更に、マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量の抗結核剤を前記患者に対して同時に投与することを具備した方法。
請求項１に記載の方法であって、前記患者に対して、ストレプトマイシン、イソニアジド、リファンピン、エタンブトール、およびピラジンアミドからなる群から選択される抗結核剤を同時に投与することを具備し、前記抗結核剤はマイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量で投与される方法。
薬学的に許容され得るキャリア中に、マイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量のランティバイオティックまたはその薬学的に許容可能な塩を含有する薬学的組成物。
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、更に、抗結核剤を含有する組成物。
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、更に、リファンピン、ストレプトマイシン、イソニアジド、エタンブトール、およびピラジンアミドからなる群から選択される抗結核剤を含有し、前記抗結核剤はマイコバクテリウム・ツベルクロシス感染と闘うのに有効な量で含有される方法。
請求項１０に記載の薬学的組成物であって、前記キャリアは固定キャリアおよび液体キャリアからなる群から選択される組成物。