JP2005119966A - 光感受性機能及び制がん効果を有する高精度・高感度制がん剤、がん細胞の検出方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 下記一般式Iまたは一般式IIIで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
式(I)中、R2は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基であり、R4は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基であり、R1 及びR3の少なくとも一方は光感受性基である。
式(III)中、R8は、水素原子、エチル基、アルデヒド基、シクロプロピルメチル基、若しくは下記一般式(IV)であり、R11 は、水素原子、エチル基、アルデヒド基、シクロプロピルメチル基、若しくは下記一般式(IV)であり、R7、R9、及びR10の少なくとも1つは光感受性基である。
光感受性基を有するポリアミン化合物を用いるがん組織及び/又はがん細胞の検出方法、光感受性基を有するポリアミン化合物を投与し、患部に光を照射するがんの治療方法、これらの方法に用いる光感受性基を有するポリアミン化合物。
【選択図】なし
Description
鎖状あるいは環状で、1級または2級アミノ基を複数個含む飽和あるいは不飽和炭化水素を、天然に存在するポリアミンである、プトレッシン、スペルミジン、スペルミン、にちなんで、一般にポリアミン(類)と称している。これまでの研究から、天然ポリアミン類が、低分子量物質でありながら、あらゆる生物種の細胞内に存在し、DNA, RNA, タンパク質等の高分子量の生体物質類と相互作用しながら、細胞機能と深く係わっていることが明らかになっている。正常細胞でのポリアミン濃度は一定値である(ホメオスタシス性がある)が、例えばがん細胞では、急激なポリアミン濃度の増大が観察される。つまり、個々の天然ポリアミンの細胞内相対濃度が、正常細胞か異常細胞かの細胞情報を反映するマーカー役を果たしているとして注目されてきた。しかし、これらの天然ポリアミン類にはクロモホア(発色基)がないために、直接測定による分光学的な濃度決定が不可能である。そのため、排泄物中、特に尿中のポリアミン代謝産物に発色基を導入して検出するという分析法で、間接的にポリアミン・ホメオスタシスに関する細胞情報を得て来た。今日ではがん罹患に起因するポリアミン・ホメオスタシス異常応答性の高い代謝産物が発見・同定され、これをマーカーとした間接法によるがん発症の早期診断・術後経過観察技術が実現しようとしている。
紫外光、可視光、あるいは赤外光を吸収し得て、かつこれらの領域で発光し得る、芳香族炭化水素、複素芳香族炭化水素、あるいはこれらの金属錯体は、ナノモル程度の低濃度でも検出可能である特徴があり、この特性に着目した高感度超微量分析技術が開発されている。また、高速演算素子の開発によって電子計算技術は超高速を達成している。さらに、レーザーを光源とする各種時間分解解析装置はますます精度を上げていて、光技術時代にむけて高精度測定機器の進歩は著しい。さらに光応答性物質である芳香族炭化水素、複素芳香族炭化水素、あるいはこれらの金属錯体を利用した特異な機能を発揮する有機材料(ソフトマテリアル)を基幹物質とするソフトマテリアル時代が到来するであろうことが確実視されている。近年は、このような将来を見据えたソフトマテリアルに関する基礎研究が活発に展開されている。しかし医薬品や医療技術には、光技術時代を見越した取り組みがほとんど見られない。
[請求項2] 上記一般式(I)中、R1及びR3の一方は光感受性基であり、他方は水素原子であるか、またはR1及びR3はいずれも光感受性基であり、R2及びR4は上記一般式(II)であり、一般式(II)のR5は水素原子、R6はエチル基又はシクロプロピル基である請求項1に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項3]nは、1から6の整数である請求項1または2に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項4] 下記一般式IIIで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項5] 上記一般式(III)中、R7、R9、及びR10は、少なくとも1つが光感受性基であり、残りが水素原子であり、 R8及びR11はエチル基、シクロプロピルメチル基又は上記一般式(IV)であり、一般式(IV)中、R12は水素原子であり、R13はエチル基又はシクロプロピルメチル基である請求項4に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項6] 上記一般式(III)中、R9は、光感受性基であり、R7、及びR10は、水素原子である請求項4または5に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項7]光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項8]光感受性基が、直接または飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖を介して窒素原子に結合している請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
[請求項9]請求項1〜8に記載の化合物及び/又はその医薬上許容される塩の少なくとも1種を有効成分として含む制がん剤。
[請求項10]光感受性基を有するポリアミン化合物を用いるがん組織及び/又はがん細胞の検出方法。
[請求項11]光感受性基を有するポリアミン化合物を投与し、患部に光を照射するがんの治療方法。
[請求項12]照射する光が紫外光、可視光、及び/又は赤外光である請求項11に記載の方法。
[請求項13]ポリアミン化合物が鎖状ポリアミン化合物である請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
[請求項14]光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
[請求項15]がん組織及び/又はがん細胞の検出に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
[請求項16] がんの治療に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
[請求項17]細胞および細胞質機能の研究に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
[請求項18]ポリアミン化合物が鎖状ポリアミン化合物である請求項15〜17のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
[請求項19]ポリアミン化合物が、アミノ基を2〜5個有する請求項15〜18のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
[請求項20]少なくとも1つの光感受性基が少なくとも1つのアミノ基にリンカーを介して結合している請求項15〜19のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
[請求項21]リンカーが飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖である請求項15〜20のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
[請求項22]光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項15〜21のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
1.制癌活性を保有するのみならず光感受性部位として発色基を内在しているので、ピンポイントでがん細胞の分子標的に作用し、かつ作用している部位を報知できるバイオプローブ機能が備わっている。つまり病巣を高感度に検出できるので、細胞のがん化機構の解明研究に資する試薬としてのみならず、がん病巣の早期発見・早期治療薬となる。
2.使用できる光が紫外光、可視光、あるいは赤外光と幅広いので、現状においても「光感受性機能部」である蛍光体や蛍光マーカーの選択幅が無尽蔵であり、さらに光技術の発展によって選択幅が拡大する余地がある。細胞機能の分子レベルでの解明に不可欠な機能部位の選択に制限が無くなる。
3.in vitroまたはin vivoにおいて細胞内に任意の蛍光体や蛍光マーカーを効率良く運搬挿入できる。このような発色体の細胞内への効率的運搬体は従来存在せず、「機能集積型」複合機能性分子により初めて実現できる。
4.従来のポリアミン系抗がん剤には、アポトーシス誘導作用の発揮に不可欠な部位が限定されていて、構造修飾による生理活性度の改善余地がほとんど残されていないために薬剤耐性問題が発生した場合に対処できないが、「アポトーシス誘導作用を持つ鎖状ポリアミン」の「両末端アミノ基を除くアミノ基」に、ひとつ以上の「光感受性機能部」を導入するので、格段に構造修飾の多様性が拡大する。このことによる代替物の探索の自由度が増大する。
本発明の化合物は、下記一般式Iで表される化合物及びその医薬上許容される塩である。
R1は、水素原子、p-トルエンスルホニル基または光感受性基であり、R2は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基であり、好ましくはR1は、水素原子または光感受性基であり、R2は、下記一般式(II)で表される基である。R3は、水素原子、p-トルエンスルホニル基または光感受性基であり、好ましくは水素原子または光感受性基である。R4は、エチル基又は下記一般式(II)で表される基であり、好ましくは下記一般式(II)で表される基である。
本発明の化合物のもう一つの態様は、下記一般式IIIで表される化合物及びその医薬上許容される塩である。
本発明の制ガン剤は、例えば、錠剤、被膜錠剤、カプセル、粉末、顆粒、等張液等の水溶液、水溶性若しくは油性懸濁液、シロップ、煎じ薬、又はドロップのような一般的な生薬調剤等の形態とすることができる。本発明の制ガン剤は、一般的な補形薬、賦形剤、及び添加物を添加することもできる。
本発明は、光感受性基を有するポリアミン化合物を用いるがん組織及び/又はがん細胞の検出方法、並びにがん組織及び/又はがん細胞の検出に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物に関する。
本発明は、光感受性基を有するポリアミン化合物を投与し、患部に光を照射するがんの治療方法、並びにがん治療に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物に関する。
光感受性基を有するポリアミン化合物としては、例えば、光感受性基を有する鎖状ポリアミン化合物であることができ、アミノ基を3〜5個有するものであることができる。ここで、光感受性基は、芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれるものであることができ、例えば、カルバゾール基、インドール基、アクリジン基、フルオレッセン基、ポルフィリン基、及びピレン基等を挙げることができる。少なくとも1つの光感受性基は、少なくとも1つのアミノ基にリンカーを介して結合していることができ、リンカーは、飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖であることができる。飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等の飽和炭素鎖、あるいはこれらと炭素数が同じでありながら二重結合や三重結合を含む不飽和型炭素鎖、またはキシレン誘導体のような芳香環あるいは複素芳香環を中間に含む炭素鎖、またこれらの炭素鎖の一つまたは複数個の炭素原子を酸素、窒素、イオウ、リン原子で置換した、エーテル型、アミン型、チオエーテル型、スルホキシド型、スルホン型あるいは(リン酸)エステル型の官能基群を含む炭素鎖等を挙げることができる。
光感受性基を有するポリアミン化合物を経口的あるいは注入的に投与し、所定の時間後、人体を透過し得る光線を照射すると、光線を照射された部位のがん細胞が増殖を停止しがんが治癒する。この方法の仕組みは、ガンの組織に選択的に吸収された光感受性基が、光を吸収し、そのエネルギーを細胞内の、酸素、炭酸ガス、窒素酸化物、(リン酸)基等の分子、イオン、官能基に伝搬することで、これらを活性化し励起する。励起されたこれらの分子、イオン、官能基が、増殖周期に入っている細胞機構の一部を損傷させ機能不全に陥らせることによって、増殖停止が引き起こされ、がんが治癒するものである。早期がんの治療に特に威力を発揮するので、先のがんの早期検出法と組み合わせて施療することにより、がんの浸潤・転移前の処置も可能となり、治癒率の大幅な向上がもたらされる。
照射する光は、例えば、紫外光、可視光、及び/又は赤外光であることができる。
本発明は、細胞および細胞質機能の研究に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物に関する。
光感受性基を有するポリアミン化合物としては、例えば、光感受性基を有する鎖状ポリアミン化合物であることができ、アミノ基を3〜5個有するものであることができる。ここで、光感受性基は、芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれるものであることができ、例えば、カルバゾール基、インドール基、アクリジン基、フルオレッセン基、ポルフィリン基、及びピレン基等を挙げることができる。少なくとも1つの光感受性基は、少なくとも1つのアミノ基にリンカーを介して結合していることができ、リンカーは、飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖であることができる。飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖としては、例えば、メチレン、ジメチレン、トリメチレン、テトラメチレン、ペンタメチレン、ヘキサメチレン、ヘプタメチレン、オクタメチレン等の飽和炭素鎖、あるいはこれらと炭素数が同じでありながら二重結合や三重結合を含む不飽和型炭素鎖、またはキシレン誘導体のような芳香環あるいは複素芳香環を中間に含む炭素鎖、またこれらの炭素鎖の一つまたは複数個の炭素原子を酸素、窒素、イオウ、リン原子で置換した、エーテル型、アミン型、チオエーテル型、スルホキシド型、スルホン型あるいは(リン酸)エステル型の官能基群を含む炭素鎖等を挙げることができる。
従来の細胞染色剤は細胞膜を染色するのみで、細胞質を着色させることはできなかった。光感受性基を有するポリアミン化合物は、従来の機能に加えて、細胞に選択的に吸収されるので、この特性を利用した細胞及び細胞質機能の研究に関して、これまで不可能であった次のような細胞膜や細胞質に関する研究が、これらの可視化によって分子レベルで行なえるようになる、新しい生化学試薬である。
(1)膜輸送タンパク質機能の動的解析:
(2)転写因子の制御機構:
(3)がん化の制御機構:
(4)細胞増殖・分化の制御機構:
(5)一塩基多型の発生・制御機構:
(6)細胞内情報伝達の制御機構:
(7)プロテオーム解析
N11-ベンジル-N3,N7,N15,N19-テトラトシル-3,7,11,15,19-ペンタアザヘンイコサン(3a)の合成
先ず、文献 (M. Iwata, Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 693 (2000)) 記載の方法にしたがって、ベンジルアミンとN-トシル-3-ブロモプロピルアミンとを出発原料とする4行程の合成反応によりN8-ベンジル-N1,N4,N12,N15-テトラトシル-4,8,12-トリアザ-1,15-ペンタデカンジアミン (2a)を調製した。
次いで、DMF(50 ml)中、(2a) (0.974 g)、無水炭酸カリウム(1.414 g)、ブロモエタン(168 μl)混合物を室温にて3日間撹拌反応させ、ろ過後、ろ液を濃縮し、クロロホルムーアセトン(290 : 10 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル(Merck社、Art. 7734, 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)においてRf=0.6 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(3a)(0.897 g, 87% yield)が無色粘性液体として得られる;元素分析計算値 for C51H69N5S4O8: C, 60.75; H, 6.90; N, 6.95%. 実測値: C, 60.63; H, 7.10; N, 6.67%。 IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)。
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表2にまとめた。
N12-ベンジル-N3,N8,N16,N21-テトラトシル-3,8,12,16,21-ペンタアザトリコサン(3b)の合成
先ず、文献 (M. Iwata, Bull. Chem. Soc. Jpn., 73, 693 (2000)) 記載の方法にしたがって、ベンジルアミンとN-トシル-3-ブロモプロピルアミンとを出発原料とする4行程の合成反応によりN9-ベンジル-N1,N5,N13,N17-テトラトシル-5,9,13-トリアザ-1,17-ヘプタデカンジアミン (2b)を調製した。
次いで、DMF(60 ml)中、(2b) (1.825 g)、無水炭酸カリウム(2.573 g)、ブロモエタン(306 μl)混合物を室温にて3日間撹拌反応させ、ろ過後、ろ液を濃縮し、クロロホルムーアセトン(290 : 10 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル(Merck社、Art. 7734, 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)においてRf=0.6 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(3b)(1.45 g, 75% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値 for C53H73N5S4O8: C, 61.42; H, 7.10; N, 6.76%
実測値: C, 61.52; H, 7.08; N, 6.69%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表3にまとめた。
N1,N15-ビス(シクロプロピルメチル)-N8-ベンジル-N1,N4,N12,N15-テトラトシル-4,8,12-トリアザ-1,15-ペンタデカンジアミン(3c)の合成
DMF(50 ml)中、(2a) (0.974 g)、無水炭酸カリウム(1.414 g)、ブロモメチルシクロプロパン(168μl)混合物を室温にて3日間撹拌反応させ、ろ過後、ろ液を濃縮し、クロロホルムーアセトン(290 : 10 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル(Merck社、Art. 7734, 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)においてRf=0.6 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(3c)(0.897 g, 87% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値 for C51H69N5S4O8: C, 60.75; H, 6.90; N, 6.95%
実測値: C, 60.63; H, 7.10; N, 6.67%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表4にまとめた。
N1,N17-ビス(シクロプロピルメチル)-N9-ベンジル-N1,N5,N13,N17-テトラトシル-5,9,13-トリアザ-1,17-ヘプタデカンジアミン(3d)の合成
DMF(60 ml)中、(2b) (1.364 g)、無水炭酸カリウム(1.923 g)、ブロモメチルシクロプロパン(297 μl)混合物を室温にて3日間撹拌反応させ、ろ過後、ろ液を濃縮し、クロロホルムーアセトン(290 : 10 v/v)を展開溶媒とするシリカゲル(Merck社、Art. 7734, 70-230 mesh)カラムクロマトグラフィ法により、TLC (Merck社、Art. 5715)においてRf=0.7 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(3d)(0.935 g, 62% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値 for C57H77N5S4O8: C, 62.90; H, 7.13; N, 6.43%
実測値: C, 62.83; H, 7.08; N, 6.39%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表5にまとめた。
N3,N7,N15,N19-テトラトシル-3,7,11,15,19-ペンタアザヘンイコサン(4a)の合成
耐圧反応管を使用して、(3a) (1.665 g) を酢酸(40 ml)中、10%-Pd-C (0.464 g)を触媒として、初圧5.0 kg/cm2の水素で、75 ℃の油浴中2日間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーメタノール(290 : 10 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (250 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.5 (クロロホルムーメタノール(9 : 1 v/v))の成分を集めると、(4a)(1.345 g, 89% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C55H63N5S4O8: C, 57.55; H, 6.92; N, 7.63%
実測値: C, 57.33; H, 6.80; N, 7.45%
IRスペクトル(KRS) 3560 (νNH);1339, 1154 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表2にまとめた。
N3,N8,N16,N21-テトラトシル-3,8,12,16,21-ペンタアザトリコサン(4b)の合成
耐圧反応管を使用して、(3b) (1.450 g) を酢酸(40 ml)中、10%-Pd-C (0.347 g)を触媒として、初圧5.0 kg/cm2の水素で、75℃の油浴中2日間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(9 : 1 v/v (300 ml))ついでクロロホルムーメタノール(95 : 5 v/v (500 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.5 (クロロホルムーメタノール(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(4b)(1.277 g, 97% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C46H67N5S4O8: C, 58.38; H, 7.14; N, 7.40%
実測値: C, 58.33; H, 6.81; N, 7.25%
IRスペクトル(KRS) 3560 (νNH);1335, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表3にまとめた。
N1,N15-ビス(シクロプロピルメチル)-N1,N4,N12,N15-テトラトシル-4,8,12-トリアザ-1,15-ペンタデカンジアミン(4c)の合成
耐圧反応管を使用して、(3c) (1.815 g) を酢酸(40 ml)中、10%-Pd-C (0.127 g)を触媒として、初圧5.0 kg/cm2の水素で、75℃の油浴中2日間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーメタノール(290 : 10 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (200 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.4 (クロロホルムーメタノール(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(4c)(1.581 g, 96% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C48H67N5S4O8: C, 59.41; H, 6.96; N, 7.22%
実測値: C, 59.27; H, 6.72; N, 7.15%
IRスペクトル(KRS) 3560 (νNH);1339, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表4にまとめた。
N1,N17-ビス(シクロプロピルメチル)-N1,N5,N13,N17-テトラトシル-5,9,13-トリアザ-1,17-ヘプタデカンジアミン(4d)の合成
耐圧反応管を使用して、(3d) (0.935 g) を酢酸(40 ml)中、10%-Pd-C (0.286 g)を触媒として、初圧5.0 kg/cm2の水素で、75℃の油浴中2日間接触還元した。触媒をろ去し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(9 : 1 v/v (300 ml))ついでクロロホルムーメタノール(95 : 5 v/v (300 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.7 (クロロホルムーメタノール(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(4d)(0.844 g, 98% yield)が無色粘性液体として得られる。
N11-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-N3,N7,N15,N19-テトラトシル-3,7,11,15,19-ペンタアザヘンイコサン(5a)の合成
アセトニトリル (30 ml)中、(4a) (0.209 g), NaHCO3 (0.115 g)および、カルバゾールと1,3-ジブロモプロパンから調製した9-(3-ブロモプロピル)カルバゾール (72 mg)混合物を75℃で7日間撹拌反応させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(280 : 20 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (200 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.3 (クロロホルムーアセトン(9 : 1 v/v))の成分を集めると、(5a)(0.153 g, 60% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C59H76N6S4O8: C, 62.96; H, 6.81; N, 7.47%
実測値: C, 62,71; H, 6.86; N, 7.37%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表2にまとめた。
N12-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)- N3,N8,N16,N21-テトラトシル-3,8,12,16,21-ペンタアザトリコサン(5b)の合成
アセトニトリル (30 ml)中、(4b) (0.218 g), NaHCO3 (0.116 g)および、カルバゾールと1,3-ジブロモプロパンから調製した9-(3-ブロモプロピル)カルバゾール (80 mg)混合物を75℃で7日間撹拌反応させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (200 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.3 (クロロホルムーアセトン(9 : 1 v/v))の成分を集めると、(5b)(0.207 g, 78% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C61H80N6S4O8: C, 63.51; H, 6.99; N, 7.29%
実測値: C, 63.36; H, 6.86; N, 7.02%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表3にまとめた。
N8-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-N1,N15-ビス(シクロプロピルメチル)-N1,N4,N12,N15-テトラトシル-4,8,12-トリアザ-1,15-ペンタデカンジアミン(5c)の合成
アセトニトリル (30 ml)中、(4c) (0.169 g), NaHCO3 (0.88 g)および、カルバゾールと1,3-ジブロモプロパンから調製した9-(3-ブロモプロピル)カルバゾール (60 mg)混合物を75℃で7日間撹拌反応させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (200 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.4 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(5c)(0.168 g, 82% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C63H80N6S4O8: C, 64.26; H, 6.85; N, 7.14%
実測値: C, 64.17; H, 6.86; N, 7.05%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表4にまとめた。
N9-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-N1,N17-ビス(シクロプロピルメチル)-N1,N5,N13,N17-テトラトシル-5,9,13-トリアザ-1,17-ヘプタデカンジアミン(5d)の合成
アセトニトリル (30 ml)中、(4d) (0.150 g), NaHCO3 (0.76 g)および、カルバゾールと1,3-ジブロモプロパンから調製した9-(3-ブロモプロピル)カルバゾール (52 mg)混合物を75℃で7日間撹拌反応させた後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮した後、クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v (300 ml))ついで同(9 : 1 v/v (200 ml))を展開溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーを行い、TLCにおいて、Rf = 0.4 (クロロホルムーアセトン(95 : 5 v/v))の成分を集めると、(5d)(0.133 g, 73% yield)が無色粘性液体として得られる。
元素分析計算値for C65H84N6S4O8: C, 64.75; H, 7.02; N, 6.97%
実測値: C, 64.169; H, 6.92; N, 6.83%
IRスペクトル(KRS) 1337, 1156 cm-1 (νSO2)
1H- および13C-NMRのスペクトル (CDCl3)解析結果は表5にまとめた。
N11-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-3,7,11,15,19-ペンタアザヘンイコサン(1a)の合成
5a (0.153 g) を酢酸(2 ml)に溶解し、これに33%-HBr-酢酸(5 ml)とフェノール(0.262 g)を添加し、75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し、2000rpmの遠心器で数分間遠心分離し、上澄みを捨て、ついで最少量のメタノールで固体を溶解した後、ジエチルエーテルを添加し再沈澱化させ、同様にして遠心分離する。この操作を上澄み液が無色になるまで繰り返す。残留する固体を乾固した後、最少量の水に溶解し、活性炭を加え脱色したのち、フィルター(4μsize)を通し、ろ過すると、淡褐色透明液を得る。これを減圧濃縮すると、(1a)が93%の収率で淡褐色粉末として得られる。IRスペクトル(KBr)にはνSO2の特性吸収帯が消失していて(1a)の生成が確認された。
N12-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)- 3,8,12,16,21-ペンタアザトリコサン(1b)の合成
5b (0.200 g) を酢酸(2 ml)に溶解し、これに33%-HBr-酢酸(5 ml)とフェノール(0.250 g)を添加し、75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し、2000rpmの遠心器で数分間遠心分離し、上澄みを捨て、ついで最少量のメタノールで固体を溶解した後、ジエチルエーテルを添加し再沈澱化させ、同様にして遠心分離する。この操作を上澄み液が無色になるまで繰り返す。残留する固体を乾固した後、最少量の水に溶解し、活性炭を加え脱色したのち、フィルター(4μsize)を通し、ろ過すると、淡褐色透明液を得る。これを減圧濃縮すると、(1b)が93%の収率で淡褐色粉末として得られる。IRスペクトル(KBr)にはνSO2の特性吸収帯が消失していて(1b)の生成が確認された。
N8-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-N1,N15-ビス(シクロプロピルメチル)-4,8,12-トリアザ-1,15-ペンタデカンジアミン(1c)の合成
5c(0.150 g) を酢酸(2 ml)に溶解し、これに33%-HBr-酢酸(5 ml)とフェノール(0.220 g)を添加し、75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し、2000rpmの遠心器で数分間遠心分離し、上澄みを捨て、ついで最少量のメタノールで固体を溶解した後、ジエチルエーテルを添加し再沈澱化させ、同様にして遠心分離する。この操作を上澄み液が無色になるまで繰り返す。残留する固体を乾固した後、最少量の水に溶解し、活性炭を加え脱色したのち、フィルター(4μsize)を通し、ろ過すると、淡褐色透明液を得る。これを減圧濃縮すると、(1c)が95%の収率で淡褐色粉末として得られる。IRスペクトル(KBr)にはνSO2の特性吸収帯が消失していて(1c)の生成が確認された。
N9-(3-(カルバゾール-9-イル)プロピル)-N1,N17-ビス(シクロプロピルメチル)-5,9,13-トリアザ-1,17-ヘプタデカンジアミン(1d)の合成
5d(0.115 g) を酢酸(2 ml)に溶解し、これに33%-HBr-酢酸(5 ml)とフェノール(0.200 g)を添加し、75℃の油浴中で20時間加熱撹拌し、反応混合物を減圧濃縮する。残さにジエチルエーテルを添加して撹拌し、2000rpmの遠心器で数分間遠心分離し、上澄みを捨て、ついで最少量のメタノールで固体を溶解した後、ジエチルエーテルを添加し再沈澱化させ、同様にして遠心分離する。この操作を上澄み液が無色になるまで繰り返す。残留する固体を乾固した後、最少量の水に溶解し、活性炭を加え脱色したのち、フィルター(4μsize)を通し、ろ過すると、淡褐色透明液を得る。これを減圧濃縮すると、(1d)が98%の収率で淡褐色粉末として得られる。IRスペクトル(KBr)にはνSO2の特性吸収帯が消失していて(1d)の生成が確認された。
信頼できるスクリーニング検定結果を得るため、(財)癌研究会癌化学療法センター(CCC)が文部科学省の支援により実施しているヒト培養がん細胞(HCC)パネルスクリーニング検定法での制がん効果の一次検定を依頼した。なお、in vitro検定方法と評価法については、癌と化学療法社: Cancer and Chemotherapy Publishers)第27巻, suppel. I, pp 159 (2000))、第29巻, suppel. II, pp 389 (2002)を参照の事。一次検定結果の信頼性については、特開2000−186065号公報において考察を加えてあるので参照の事。
Cz3(33Et)2(1a, JCI-ID No. 12195)), Cz3(34Et)2 (1b, JCI-ID No. 12274), Cz3(33CPM)2 (1c, JCI-ID No. 12275), Cz3(34CPM)2 (1d, JCI-ID No. 12276)の制がん効果のHCCパネル検定結果の素データを、がん組織毎の平均50%-成長阻害濃度(GI50)値に置き換えて示したのが表6である(表中の数値は、実測のlog GI50 (モル濃度)値を、より一般的な表現で、倍数を表し易いマイクロモル濃度(μM)単位に変換したものである。また表中の空欄はその薬に制がん効果が無い事を示す)。また、これまでに我々が発見してきた鎖状ポリアミン誘導体のHCCパネルスクリーニングの結果を同じ平均濃度値で表現したのが表7である。表6、7を見比べる事により機能集積型制がん剤に次の様な際立った特色がある事を指摘する事ができる。
(2)カルバゾール基の導入による、制がん作用への影響は、表6、7における制がん効果の中間値を比較する事によって、極めて明瞭に示される。ポリアミン鎖が、(33CPM)2系の場合、カルバゾール基を導入する事によって、9-10倍の効力増大が見られ、また(34CPM)2系の場合にも、約3倍程度の効力増大がもたらされている。
(3)また、表6、7における制がん効果の中間値を比較する事によって、ポリアミン鎖の両末端置換基の種類の影響が明確に示されている。すなわち、両末端置換基が、CPM(シクロプロピルメチル)基であるものは、Et(エチル)基であるものよりおおよそ2倍程度効力が高い。
(4)官能基別の薬理効果を割り振るアイソスター学説において、アミノ基とメチレン基は等価であるとされる。表6、7における制がん効果の中間値を比較すると、ポリアミン鎖の両末端アミノ基間の距離が制がん効果の大きさに影響している事が示されている。すなわち、両末端アミノ基間の距離として、メチレン基換算で、15-17個の範囲のポリアミン類が、効力発揮の最適鎖長である事が示されている。
これらの検定結果の分析結果は、機能集積型制がん剤の細胞毒性効果が、両末端置換基の種類、両末端アミノ基間の距離、および両末端でないアミノ基に導入されたカルバゾール基の存在、という3要素に由来する事は明白である。
Claims (22)
- 下記一般式Iで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
- 上記一般式(I)中、R1及びR3の一方は光感受性基であり、他方は水素原子であるか、またはR1及びR3はいずれも光感受性基であり、R2及びR4は上記一般式(II)であり、一般式(II)のR5は水素原子、R6はエチル基又はシクロプロピル基である請求項1に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- nは、1から6の整数である請求項1または2に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- 下記一般式IIIで表される化合物及びその医薬上許容される塩。
- 上記一般式(III)中、R7、R9、及びR10は、少なくとも1つが光感受性基であり、残りが水素原子であり、 R8及びR11はエチル基、シクロプロピルメチル基又は上記一般式(IV)であり、一般式(IV)中、R12は水素原子であり、R13はエチル基又はシクロプロピルメチル基である請求項4に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- 上記一般式(III)中、R9は、光感受性基であり、R7、及びR10は、水素原子である請求項4または5に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- 光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- 光感受性基が、直接または飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖を介して窒素原子に結合している請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物及びその医薬上許容される塩。
- 請求項1〜8に記載の化合物及び/又はその医薬上許容される塩の少なくとも1種を有効成分として含む制がん剤。
- 光感受性基を有するポリアミン化合物を用いるがん組織及び/又はがん細胞の検出方法。
- 光感受性基を有するポリアミン化合物を投与し、患部に光を照射するがんの治療方法。
- 照射する光が紫外光、可視光、及び/又は赤外光である請求項11に記載の方法。
- ポリアミン化合物が鎖状ポリアミン化合物である請求項10〜12のいずれか1項に記載の方法。
- 光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項10〜13のいずれか1項に記載の方法。
- がん組織及び/又はがん細胞の検出に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
- がんの治療に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
- 細胞および細胞質機能の研究に用いられる光感受性基を有するポリアミン化合物。
- ポリアミン化合物が鎖状ポリアミン化合物である請求項15〜17のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
- ポリアミン化合物が、アミノ基を2〜5個有する請求項15〜18のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
- 少なくとも1つの光感受性基が少なくとも1つのアミノ基にリンカーを介して結合している請求項15〜19のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
- リンカーが飽和若しくは不飽和の炭素鎖またはヘテロ原子を含む炭素鎖である請求項15〜20のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
- 光感受性基が芳香環、複素環及びこれらの縮合環を含む発色団、並びにそれらの金属錯体から成る群から選ばれる請求項15〜21のいずれか1項に記載のポリアミン化合物。
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