JP2005068094A - 腸溶性製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Abstract
生理活性物質を経口的に摂取した際に胃では溶解せず、腸管において溶解し、生理効果を発揮する腸溶性製剤を提供する。またさらにその製造方法を提供することにある。
特に、錠剤等に使用する際、圧力で成型体を製造する場合に活性等が残存する成型体を提供する。
【解決手段】
次の工程I、IIおよびIIIを行って製造されることを特徴とする腸溶性製剤。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその粒状化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する。
【選択図】なし
Description
本発明の第1の目的は、生理活性物質に腸溶性被覆を行い、経口的に摂取した際に胃では溶解せず、腸管において溶解し、生理効果を発揮する腸溶性製剤を提供することにある。
さらに本発明の第2の目的は、特に、前記の腸溶性製剤を用いる錠剤等に使用する際の圧力で成型体を製造する場合に活性等が残存する成型体を提供することにある。
〔1〕次の工程I、IIおよびIII を行って製造されることを特徴とする腸溶性製剤。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂被覆物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその顆粒化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂被覆物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその顆粒化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する。
また、本発明の腸溶性製剤は、前記の成分で被覆されているので、錠剤等に成型する際の圧縮時においても、芯材物質の活性低下を抑制させることができる。従って、本発明の腸溶性製剤は、ペレットやタブレット等の成型体に使用でき有用である。
本発明の腸溶性製剤は、次の工程I、IIおよびIIIを行って製造されることを特徴とする。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂被覆物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその顆粒化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する
ここで、(A)の芯材としては、有用生菌末、タンパク質、ペプチド、糖、糖脂質などが挙げられる。
前記の有用菌末としては、例えば、ビフィズス菌、乳酸菌、酵母、納豆菌、酢酸菌などの有用菌末が挙げられる。
前記のタンパク質としては、生理活性を有するタンパク質が好ましく、例えば、ナットウキナーゼ、アクチニジンなどの酵素類、免疫グロブリン、抗体、ラクトフェリン、コラーゲンなどが挙げられる。
前記のペプチドとしては、例えば、血圧降下ペプチド、カゼインホスホペプチド、オピオイドペプチド、免疫賦活ペプチド、細胞増殖促進ペプチド、ラクトフェリシンなどが挙げられる。
前記のアミノ酸としては、例えば、トリプトファン、メチオニン、リジン、フェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、スレオニン、ヒスチジンなどの必須アミノ酸が挙げられる。
前記の糖としては、例えば、キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、キトサンオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、アガロオリゴ糖、ラクチュロースなどのオリゴ糖類;グルコサミン、シアル酸などのアミノ糖;グリコーゲン、キチン、キトサン、フコイダン、コンドロイチン硫酸などの多糖類が挙げられる。
前記の糖脂質としては、例えば、セラミド、ガングリオシド、スフィンゴミエリン、スフィンゴシン、セレブロシド硫酸、セレブロシドエステル、スフィンゴプラズマローゲン、セラミドジオキサイドなどが挙げられる。
これらの中でも、ビフィズス菌、乳酸菌、酵母などの有用生菌末が好ましく、さらに好ましくは、ビフィズス菌が挙げられる。ビフィズス菌は、腸管内で乳酸や酢酸を産生し、pHを低下させる事で、悪玉菌の増殖を抑制し、宿主に有益な作用を及ぼす。しかし、これらの微生物は、胃酸および胆汁酸等に対する耐性が低いため腸溶性被覆を行わないと死滅したり活性が低くなったりする。そのためこれらの微生物に対して腸溶性製剤の利用価値は高い。これらの微生物は凍結乾燥菌体粉末、または減圧噴霧乾燥菌体粉末を利用することが望ましい。これらの生理活性物質は、1種単独で、あるいは2種以上混合してもよい。
ここで、(A)の芯材と(B)の油脂の配合比は、(A)の芯材/(B)の油脂の重量比で、(30/70)〜(70/30)、好ましくは(40/60)〜(60/40)である。(A)の芯材/(B)の油脂の重量比で(30/70)より油脂の量が多い場合は、被覆に関係しない遊離の油脂が多くなり、芯材濃度を低くしてしまうため好ましくない。また、(70/30)より油脂の量が少ない場合は、芯物質の被覆が不十分であり好ましくない。
工程Iで、これらの油脂を用いた被覆工程では、溶融状態の油脂を芯材に噴霧または滴下し、冷却することで被膜化する方法か、または粉砕した油脂の微粉末と芯材とを高速攪拌混合し、油脂微粉末を芯材の表面に配位させ、さらに攪拌混合を続けて被膜化する方法が挙げられる。溶融状態の油脂を用いた被覆工程は、製造時に熱により有用生菌の死滅やタンパク質などの変性が起こる可能性が高いため、油脂の微粉末を用いた被膜法がより好ましい。また、油脂微粉末の平均粒径は平均20μm以下のものを用いると、良好な被膜が可能であるため好ましい。
ここで、油脂で芯物質を被覆した粒子を1次被覆粒子と呼ぶことがある。前記の油脂は、1種単独であるいは2種以上配合して使用してもよい。
前記の食物繊維には、セルロース、ヘミセルロース、リグニン、寒天、キチン、コラーゲンなどの難水溶性食物繊維、さらに、ペクチン、グアガム、グルコマンナン、アルギン酸ナトリウム、デキストリンなどの水溶性食物繊維が挙げられるが、工程上含水アルコールを使用する点から難水溶性食物繊維が好ましい。また、食物繊維は含水アルコール可溶性タンパク質と複雑に絡み合うことで緻密なマトリクスを作り腸溶性被膜能を向上させる働きがある。中でも、流動性などの取り扱いやすさの面からセルロースが好ましい。ここで、セルロースとしては、微小繊維状セルロース、海藻セルロース、結晶セルロース、粉末セルロース、リンターセルロースなどが挙げられる。中でも、結晶セルロースは便秘の改善などの整腸作用を持つことが知られており、腸溶性製剤に使用するのにより好ましい。食物繊維の配合量は、通常、10〜30重量%である。食物繊維の配合量が、10重量%より少ない場合は、腸溶性被膜能が低下し、食物繊維の配合量が、30重量%より多い場合は、無機塩や油脂など他の物が必要十分量配合することが出来なくなり腸溶性被膜能が低下してしまうので好ましくない。
前記の食物繊維は、1種単独であるいは2種以上配合して使用してもよい。
前記の無機塩は、1種単独であるいは2種以上配合して使用してもよい。
好ましくは、貝カルシウムの炭酸カルシウムと結晶セルロースとの組み合わせがよい。
この工程IIにより処理され、得られた粒子を2次被覆粒子と呼ぶことがある。
ここで、本発明の腸溶性製剤は、2次被覆粒子と(E)の油脂との重量比が、(40/60)〜(90/10)、好ましくは(50/50)〜(80/20)である。(A)の芯材/(B)の油脂の重量比で(40/60)より油脂の量が多い場合は、被覆に関係しない遊離の油脂が多くなり、芯材濃度を低くしてしまうため好ましくない。また、(90/10)より油脂の量が少ない場合は、芯物質の被覆が不十分であり好ましくない。
賦形剤としては、例えば、乳糖、デキストリン、結晶セルロース、馬鈴薯、トウモロコシ、米等由来の澱粉;コンスターチ、マルチトール、ラクチトール、キシリトール、エリスリトールなどの還元糖;果糖、ショ糖、ブドウ糖などの糖類;アラビアガム、キサンタンガム、グアガム、ジェランガム、ローカストビーンガムなどのガム質;カゼインナトリウム、脱脂粉乳、乳タンパク、乳清タンパクなどのタンパク質類;キシロオリゴ糖、大豆オリゴ糖、ガラクトオリゴ糖、フラクトオリゴ糖、乳果オリゴ糖、キトサンオリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、アガロオリゴ糖、ラクチュロースなどのオリゴ糖が挙げられる。
それらの中でも好ましくは、乳糖、デキストリン、結晶セルロースなどが挙げられる。
前記の賦形剤は、1種単独で、もしくは、2種以上配合して使用できる。
また、滑沢剤としては、通常使用できるものが使用でき、例えば、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、レシチン、酵素分解レシチン、脂肪酸グリセリド、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、脂肪酸カルシウム塩、脂肪酸マグネシウム塩、硬化油、ワックス等が挙げられる。
それらの中でも好ましくは、ショ糖脂肪酸エステルが挙げられる。
前記の滑沢剤は、1種単独で、もしくは、2種以上配合して使用できる。
また、用いた測定法方法、評価方法を以下に示す。
1.<粒径の測定法>;
製剤の粒径はレーザー回折式粒度分布測定装置SALD-2100(株式会社島津製作所)を用いて測定した。
2.<ビフィズス菌生菌数測定法>;
製剤100mgを100mlの検体希釈液に加え、ホモジナイズすることでビフィズス菌を抽出した。本溶液1mlを9mlの希釈液に加えホモジナイズした(10倍希釈)。この操作を検体中の生菌数に応じて適当回数繰り返し、10倍段階希釈を行った。この希釈液1mlをBL寒天培地(日水製薬株式会社製)20mlと混釈し、嫌気培養(37℃、48〜72時間)を行った。培養終了後、培地上に発育したビフィズス菌のコロニー数から製剤1g当たりのビフィズス菌の生菌数を算出した。例えば、製剤100mgを供試し、10−7希釈でビフィズス菌のコロニーが120個出現した場合、検体1g当たりのビフィズス菌数は、
120×10(1gに換算)×107(希釈率の逆数)=1.2×1010
となる。また、残存率が90%以上のものを◎、80〜90%のものを○、50〜80%のものを△、50%以下のものを×とし表に示す。
3.<耐酸性評価試験方法>;
pH3.0の塩酸水溶液100mlに製剤100mgを添加し、培養器にて37℃、300rpm、1時間の攪拌を行った。次に、2の方法によりビフィズス菌生菌数を測定した。また、ビフィズス菌の耐酸性は以下の式により算出した生存率により評価した。
生存率(%)=(耐酸性試験後のビフィズス菌数)/(試験前のビフィズス菌数)×100
耐酸性試験の結果を、生存率が20%以上のものを◎、15〜20%のものを○、10〜15%のものを△、10%以下のものを×とし表に示す。
4.<打錠性評価試験法>;
製剤100mgを含むタブレットを以下の組成で混合し、打錠した。
(配合組成) 重量部
本発明の腸溶性製剤 10部
乳糖造粒物 68部
澱粉 10部
結晶セルロース 10部
ショ糖脂肪酸エステル 2部
計 100部
(打錠条件)
機種;ロータリー打錠機コレクト12HU(株式会社菊水製作所製)
打錠圧力;3t/cm3
杵の大きさ;直径15mmφ
錠剤重量;1g
前記の打錠条件で100錠成型し、その連続打錠性、および10粒についての、打錠障害(キャッピング、ラミネーティング、バインディング、スティッキング)について評価した。
キャッピング;錠剤の凸部が帽子状に剥離する現象
ラミネーティング;錠剤が層状に割れる現象
バインディング;錠剤の表面の一部が、杵、臼またはロールに付着する現象
スティッキング;杵、臼表面に粉末が付着し、錠剤の表面に曇りが生じる現象
連続打錠性が良好であり、打錠障害が全くないものを○、それ以外ものを×とした。
5.<耐圧性評価試験方法>;
ビフィズス菌の耐圧性は以下の式により評価した。
生存率(%)={(打錠後のビフィズス菌数)/(打錠前のビフィズス菌数)}×100
耐圧性試験の結果を残存率が90%以上のものを◎、80〜90%のものを○、50〜80%のものを△、50%以下のものを×とし表に示す。
芯材としてビフィズス菌の凍結乾燥粉末500gと、油脂としての大豆硬化油(平均粒径10μm、融点67.8℃、日本油脂株式会社製)500gとを混合分散型造粒機(株式会社奈良機械製作所製)に入れ、攪拌羽根回転数1000rpm、造粒羽根回転数3000rpmで40分間混合して接触、衝突させ1次被覆粒子を得た。次に、ツェイン(昭和産業株式会社製)20部を含水エタノール(エタノール70部、水30部)80部に溶解させ噴霧溶液を作成した。1次被覆粒子200g、貝カルシウム(カワイ株式会社製)100g、結晶セルロース(旭化成株式会社製)100g、転動流動層造粒装置(株式会社パウレック製)に入れ、上記ツェイン溶液500gを噴霧し2次被覆粒子を得た。次に、2次被覆粒子500gと、油脂としての大豆硬化油(平均粒径10μm、融点67.8℃、日本油脂株式会社製)500gとを混合分散型造粒機(株式会社奈良機械製作所製)に入れ、攪拌羽根回転数1000rpm、造粒羽根回転数3000rpmで40分間混合して接触、衝突させ腸溶性製剤を得た。
製剤製造後のビフィズス菌の配合値に対する残存率は以下の式で算出した。
製造後のビフィズス菌残存率(%)
={(製造後のビフィズス菌数)/(配合ビフィズス菌数)}×100
その結果を表1に示す。なお、表1には、配合組成を重量%で示す。
配合組成を表1および2に示したように変更した以外は発明例1と同様にして製剤を得た。
製剤製造後のビフィズス菌の配合値に対する残存率の結果を表1および2に示す。
配合組成を表3および4に示したように発明例の腸溶性製剤および比較例の製剤、賦形剤および滑沢剤を用いて圧縮成型体を得た。前記の試験方法により、打錠性評価試験法および耐圧性評価試験法により評価した。結果を表3および表4に示す。
また、発明例1で得られた製剤を100mg含む錠剤を被試験者10名に1錠/日で1ヶ月間経口摂取させたところ問題なく摂取できた。
Claims (9)
- 次の工程I、IIおよびIIIを行って製造されることを特徴とする腸溶性製剤。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂被覆物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその顆粒化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する。 - (A)の芯材が、有用生菌末、生理活性を有するタンパク質、ペプチド、アミノ酸、糖、糖脂質である請求項1記載の腸溶性製剤。
- 工程Iの油脂(B)層の被覆方法が、芯材(A)に、平均粒径20μm以下に調製した油脂(B)の微粉末を接触、衝突させて被膜化する方法である請求項1に記載の腸溶性製剤。
- 工程IIで処理された被膜層が、含水アルコール可溶性タンパク質(D)と賦形剤(C)の重量比が(1/4)〜(1/1)である請求項1記載の腸溶性製剤。
- 工程IIIにおいて、油脂(E)層の被覆方法が被覆粒子に、平均粒径20μm以下に調製した油脂の微粉末を接触、衝突させて被膜化する方法か、または溶融状態にある油脂を被覆粒子に噴霧または滴下し、冷却することで被膜化する方法である請求項1に記載の腸溶性製剤。
- 芯材(A)と油脂(B)との重量比(芯材重量/油脂重量)が(30/70)〜(70/30)であり、1次被覆粒子と(C)の賦形剤を含む含水アルコール可溶性タンパク質層との重量比が(30/70)〜(70/30)であり、工程IIで得られた2次被覆粒子と(E)の油脂との重量比が(40/60)〜(90/10)である請求項1記載の腸溶性製剤。
- 製剤の大きさが、平均粒径0.5mm以下である請求項1記載の腸溶性製剤。
- 次の工程I、IIおよびIIIを行う腸溶性製剤の製造方法。
工程I;芯材(A)に融点40℃以上の油脂(B)層を被覆する。
工程II;その油脂被覆物質と賦形剤(C)とを配合するとともに含水アルコール可溶性タンパク質(D)を含有する含水アルコール溶液を接触させて顆粒化させる。
工程III;さらにその顆粒化物に融点40℃以上の油脂(E)層を被覆する。 - 請求項1〜8のいづれか1項に記載の腸溶性製剤を含有させて圧縮成型してなる圧縮成型体。
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