JP2005002132A - サイトカイン産生抑制剤及び接着抑制剤 - Google Patents
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Description
で表されるチアゾール誘導体及びその塩のうち一部の化合物は、例えば特許文献1や特許文献2に記されているように公知の化合物であり、また斯かるチアゾール誘導体又はその塩が活性酸素抑制剤として有用であることもよく知られた事実である。
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2−エトキシカルボニル−3−アセチルオキシ−6−アセチルピリジン0.88gの酢酸8.8ml溶液に臭素0.19mlを滴下し、75℃にて5分間加熱攪拌した。0.77gの2−エトキシカルボニル−3−ヒドロキシ−6−(2−ブロモアセチル)ピリジン・臭化水素酸塩を得る。
2−メトキシカルボニル−5−アセチルフランを出発原料として用い、参考例1と同様にして、2−メトキシカルボニル−5−(2−ブロモアセチル)フランを得る。
3,4−ジエトキシベンゾニトリル29g、チオアセトアミド23gを10%塩酸−ジメチルホルムアミド120mlに溶解し、3時間90℃にて加熱する。更に、130℃にて5時間反応後、溶媒を留去し、残留物をジエチルエーテル100mlで2回洗浄する。同様に水100mlで洗浄後、結晶を濾取、乾燥して、3,4−ジエトキシチオベンズアミド21.7g得る。
3−プロポキシ−4−メトキシ−ベンズニトリルを出発原料として用い、参考例3と同様にして、3−プロポキシ−4−メトキシ−チオベンズアミドを得る。
2−メトキシカルボニル−5−(2−ブロモアセチル)フラン877mgをメタノール40mlに溶解後、3−プロポキシ−4−メトキシ−チオベンズアミド800mgを加え、1時間加熱還流する。反応液を約1/4に濃縮し、ジエチルエーテルを加え氷浴上放置する。析出晶を瀘取し、褐色粉末として、2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル−2−フリル)チアゾール1.05gを得る。
適当な出発原料を用い、上記参考例と同様にして、表1〜表6に記載の各化合物を得る。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.86(3H,d,J=1.2Hz)、1.98(3H,d,J=1.2Hz)、3.81(3H,s)、3.95(3H,s)、4.12(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.36(1H,br−s)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.37(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz)、7.61(1H,d,J=2.0Hz)、7.97(1H,d,J=2.3Hz)、8.22(1H,d,J=2.3Hz)。
1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.74−2.04(3H,m)、2.86(2H,t,J=7.7Hz)、3.58−3.72(2H,m)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.23(1H,d,J=2.4Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、3.53(2H,d,J=6.4Hz)、3.86(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、5.02−5.21(2H,m)、5.91−6.19(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、7.98(1H,d,J=2.4Hz)、8.26(1H,d,J=2.4Hz)。
1.27(6H,s)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、2.61(1H,br−s)、2.95(2H,s)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.00(1H,d,J=2.4Hz)、8.31(1H,d,J=2.4Hz)。
1.29(3H,d,J=6.2Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、2.08(1H,br−s)、2.75−3.05(2H,m)、3.89(3H,s)、3.97(3H,s)、4.08−4.29(1H,m)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.28(1H,d,J=2.3Hz)。
1.23(3H,d,J=6.2Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.71−1.98(3H,m)、2.86(2H,t,J=8.0Hz)、3.69−3.86(1H,m)、3.89(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.4Hz)、7.40(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.01(1H,d,J=2.3Hz)、8.23(1H,d,J=2.3Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、2.30(6H,s)、3.56(2H,s)、3.88(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.43(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.15(1H,d,J=2.4Hz)、8.35(1H,d,J=2.4Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.90(3H,s)、3.96(3H,s)、3.99(2H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.43(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.14(1H,d,J=2.3Hz)、8.29(1H,d,J=2.3Hz)。
1.19(3H,s)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、2.72(1H,t,J=6.8Hz)、2.91(1H,d,J=13.5Hz)、3.01(1H,s)、3.07(1H,d,、J=13.5Hz)、3.37(2H,dd,J=2.1Hz,J=6.8Hz)、3.92(1H,s)、3.97(1H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.59(1H,d,J=2.1Hz)、8.02(1H,d,J=2.3Hz)、8.32(1H,d,J=2.3Hz)。
1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.52(3H,t,J=7.0Hz)、1.58(3H,d,J=6.5Hz)、2.32(1H,d,J=4.2Hz)、3.91(3H,s)、3.97(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、5.21−5.38(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.43(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.25(1H,d,J=2.2Hz)、8.33(1H,d,J=2.2Hz)。
1.41−1.59(9H,m)、1.94(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.6Hz)、6.22−6.51(1H,m)、6.68−6.85(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.32(1H,s)、7.41(1H,d,J=2.0Hz)、7.54(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.4Hz)、7.60(2H,d,J=2.0Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.47(2H,d,J=6.4Hz)、3.87(1H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、5.00−5.19(2H,m)、5.91−6.15(1H,m)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.30(1H,s)、7.33(1H,d,J=2.0Hz)、7.44(1H,d,J=2.0Hz)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)。
1.08(3H,t,J=7.5Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、1.82−2.05(5H,m)、3.85(3H,s)、3.93(3H,s)、4.11(2H,t,J=6.9Hz)、4.19(2H,q,J=7.0Hz)、6.22−6.51(1H,m)、6.65−6.83(1H,m)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.33(1H,s)、7.41(1H,d,J=2.0Hz)、7.55(1H,dd,J=2.0Hz,J=8.3Hz)、7.60(2H,d,J=2.0Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.78(3H,s)、3.47(2H,s)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、4.69(1H,s)、4.88(1H,s)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、7.96(1H,d,J=2.3Hz)、8.28(1H,d,J=2.3Hz)。
0.95(6H,d,J=6.6Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.90−2.14(1H,m)、2.61(2H,d,J=7.3Hz)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、6.92(1H,d,J=8.3Hz)、7.38(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、7.93(1H,d,J=2.4Hz)、8.23(1H,d,J=2.4Hz)。
1.01(3H,t,J=7.4Hz)、1.44(3H,t,J=7.1Hz)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.71(2H,sextet,J=7.4Hz)、2.72(2H,t,J=7.4Hz)、3.87(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.22(2H,q,J=7.0Hz)、4.43(2H,q,J=7.1Hz)、6.92(1H,d,J=8.4Hz)、7.39(1H,s)、7.53(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.4Hz)、7.62(1H,d,J=2.1Hz)、7.97(1H,d,J=2.3Hz)、8.21(1H,d,J=2.3Hz)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、1.97(3H,dd,J=1.6Hz,J=6.5Hz)、3.85(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、6.41(1H,dq,J=6.5Hz,J=15.9Hz)、6.75(1H,dd,J=1.6Hz,J=15.9Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.40(1H,s)、7.55(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.60(1H,d,J=2.1Hz)、8.21(2H,s)。
1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.51(3H,t,J=7.0Hz)、3.87(3H,s)、3.96(3H,s)、4.16(2H,q,J=7.0Hz)、4.23(2H,q,J=7.0Hz)、5.44(1H,dd,J=1.1Hz,J=11.1Hz)、5.92(1H,dd,J=1.1Hz,J=17.7Hz)、6.93(1H,d,J=8.3Hz)、7.09(1H,dd,J=11.1Hz,J=17.7Hz)、7.42(1H,s)、7.54(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.61(1H,d,J=2.1Hz)、8.28(2H,br−s)。
メタノール30mlに2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−メトキシカルボニル−2−フリル)チアゾール970mgを懸濁し、ジオキサン20ml及び5N水酸化ナトリウム水溶液5mlを加え、3時間加熱還流する。反応液を約1/10に減圧濃縮後、残渣に水を加え、酢酸エチルで洗浄する。水層に5N塩酸を適当量加え酸性とした後酢酸エチル抽出する。有機層を合わせ、水洗、飽和食塩水洗浄後、硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を留去後、残渣を酢酸エチルにて再結晶することにより、2−(3−プロポキシ−4−メトキシフェニル)−4−(5−カルボキシ−2−フリル)チアゾールを白色粉末として420mg得る。
融点:191.0−192.0℃。
適当な出発原料を用い、実施例1と同様にして表7〜表12に記載の化合物を得る。
1.14(3H,s)、1.35(3H,s)、1.49(3H,t,J=7.0Hz)、1.50(3H,t,J=7.0Hz)、3.84(3H,s)、4.15(2H,q,J=7.0Hz)、4.21(2H,q,J=7.0Hz)、4.96(1H,s)、6.91(1H,d,J=8.3Hz)、7.44(1H,s)、7.52(1H,dd,J=2.1Hz,J=8.3Hz)、7.58(1H,d,J=2.1Hz)、8.37(1H,d,J=2.4Hz)、8.55(1H,d,J=2.4Hz)。
1.34(3H,t,J=6.8Hz)、1.36(3H,t,J=6.8Hz)、2.74(3H,s)、2.76(3H,s)、3.86(3H,s)、4.08(2H,q,J=6.8Hz)、4.14(2H,q,J=6.8Hz)、4.29−4.56(2H,m)、7.06(1H,d,J=8.9Hz)、7.35−7.72(2H,m)、8.16(1H,s)、8.39(1H,d,J=1.9Hz)、8.67(1H,d,J=1.9Hz)、10.95(1H,br−s)。
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし、9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM溶液を調製し、これらをRPMI−1640培地(10%FCS:牛胎児血清を含む)で40倍希釈したものを用意する。また、N−ホルミルメチオニルロイシルフェニルアラニン(fMLP)(2mMジメチルホルムアミド保存液)をRPMI−1640(10%FCS)で希釈し、0.25mM溶液を用意する。
血管内皮作用の接着分子ICAM−1及びVCAM−1の発現に対する作用
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし、9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して300μM、100μM、30μM、10μM、3μM溶液を作成し、RPMI−1640(10%FCS)で10倍して希釈して、100μM、30μM、10μM、3μM、1μM、0.3μMの反応溶液を作成する。
1次抗体:
マウス 抗−ヒト ICAM−1(ベクトン ディキンソン社製)
マウス 抗−ヒト VCAM−1(ベクトン ディキンソン社製)
2次抗体:
ラビット 抗−マウス イムノグロブリン(DAKO社製)
結果を表14に示す。
試験化合物0.1M水酸化ナトリウムに溶かし9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意する。
薬理試験3と同様にして、IL−1 の産生量を測定し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は80μMであった。
薬理試験3と同様にしてIL−6の産生量を測定し、50%抑制する濃度(IC50)を求める。試験化合物として実施例2の化合物を用いた場合、IC50値は100μM以上であった。
試験化合物を0.1M水酸化ナトリウムに溶かし9倍量のPBS(ダルベッコ組成、タカラ社製)を加えて1mM溶液を調製する。次に0.1M水酸化ナトリウム/PBS(1:9)で順次希釈して0.1mM、0.01mM、1μM,0.1μM、0.01μM溶液を用意する。
実施例1の化合物 150g
アビセル(商標名、旭化成社製) 40g
コーンスターチ 30g
ステアリン酸マグネシウム 2g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 10g
ポリエチレングリコール−6000 3g
ヒマシ油 40g
エタノール 40g
本発明有効成分化合物、アビセル、コーンスターチ及びステアリン酸マグネシウムを混合研磨後、糖衣R10mmのキネで打錠する。得られた錠剤をヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリエチレングリコール−6000、ヒマシ油及びエタノールからなるフィルムコーティング剤で被覆を行ない、フィルムコーティング錠を製造する。
実施例2の化合物 150g
クエン酸 1.0g
ラクトース 33.5g
リン酸ニカルシウム 70.0g
プルロニックF−68 30.0g
ラウリル硫酸ナトリウム 15.0g
ポリビニルピロリドン 15.0g
ポリエチレングリコール(カルボワックス1500) 4.5g
ポリエチレングリコール(カルボワックス6000) 45.0g
コーンスターチ 30.0g
乾燥ステアリン酸ナトリウム 3.0g
乾燥ステアリン酸マグネシウム 3.0g
エタノール 適量
本発明有効成分化合物、クエン酸、ラクトース、リン酸二カルシウム、プルロニックF−68及びラウリル硫酸ナトリウムを混合する。
実施例2の化合物 5 g
ポリエチレングリコール(分子量:4000) 0.3g
塩化ナトリウム 0.9g
ポリオキシエチレン−ソルビタンモノオレエート 0.4g
メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1g
メチル−パラベン 0.18g
プロピル−パラベン 0.02g
注射用蒸留水 10.0ml
上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナトリウムを撹拌しながら80℃で上記の約半量の蒸留水に溶解させる。得られた溶液を40℃まで冷却し、本発明の有効成分化合物、次いでポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビタンモノオレエートを、上記溶液中に溶解させる。次にその溶液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフィルターペーパーを用いて滅菌濾過することにより滅菌して、注射剤を調製する。
Claims (17)
- 一般式
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種(但し、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及びその塩を除く)を含有することを特徴とするサイトカイン産生抑制剤。 - サイトカイン異常産生に伴う疾患の予防又は治療に用いられる請求項1に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、熱傷、喘息、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、クローン病、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルB細胞異常症、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である請求項2に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、喘息、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、クローン病、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項3に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患がARDSである請求項4に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患が喘息である請求項4に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患がクローン病である請求項4に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- サイトカイン異常産生に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項2に記載のサイトカイン産生抑制剤。
- 一般式
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種(但し、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及びその塩を除く)を含有することを特徴とする接着抑制剤。 - 接着作用の亢進に伴う疾患の予防又は治療に用いられる請求項9に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、熱傷、喘息、ウィルス性心筋炎の急性期、特発性拡張型心筋症、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、クローン病、高γグロブリン血症、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌転移抑制、モノクローナルB細胞異常症、ポリクローナルB細胞異常症、心房粘液腫、カストルマン症候群、原発性糸球体腎炎、メサンギュウム増殖性腎炎、癌カヘキシー、レンネルトリンパ腫、乾癬、アトピー性皮膚炎、エイズに伴うカポシ肉腫、閉経後骨粗しょう症、敗血症又は肝炎である請求項10に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患が、エンドトキシンショック、ARDS、喘息、SIRS(全身性炎症反応症候群)からの臓器不全への移行、多臓器不全、クローン病、全身性エリトマトーデス(SLE)、多発性硬化症、癌カヘキシー、乾癬、アトピー性皮膚炎、敗血症又は肝炎である請求項11に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患がARDSである請求項12に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患が喘息である請求項12に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患がクローン病である請求項12に記載の接着抑制剤。
- 接着作用の亢進に伴う疾患がブドウ膜炎である請求項10に記載の接着抑制剤。
- 一般式
で表されるチアゾール誘導体及びその塩からなる群より選ばれた少なくとも1種(但し、6−[2−(3,4−ジエトキシフェニル)チアゾール−4−イル]ピリジン−2−カルボン酸及びその塩を除く)を含有することを特徴とするTNF−α産生抑制剤。
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