JP2004536814A5

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Publication number: JP2004536814A5
Application number: JP2003501988A
Authority: JP
Filing date: 2002-05-27
Publication date: 2005-09-15
Anticipated expiration: 2022-05-27

Claims

一般式Ｉ；

〔式中、
Ｒ¹は、ニトロ又はシアノを意味し；
Ｒ²は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ¹⁰は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ピリジルを意味し；
Ｒ¹¹は、水素又は（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し；
Ｒ³は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、フルオロ、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルチオ、シアノ又はニトロを意味し；
Ｒ⁴は、水素又はフルオロを意味し；

は、下記：

を意味し；ここで、
Ｒ⁵は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、（Ｃ ₂ 〜Ｃ ₇ ）アルケニル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、フルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−（ＣＨ₂）_n−ＣＮを意味し；
Ｒ⁶は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）フルオロアルキル又はＮＨＲ¹²を意味し；
Ｒ¹²は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ピリジルを意味し；
Ｒ⁷は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｒ⁸は、水素、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又はフェニルを意味し；
Ｚは、下記：

を意味し；ここで、
Ｒ⁹は、水素、ヒドロキシ又はシアノを意味し；
ｍは、互いに独立して、それぞれ現れるときには２、３、４、５又は６であり；
ｎは、互いに独立して、それぞれ現れるときには１、２、３、４、５又は６であり；そして
ｐは、互いに独立して、それぞれ現れるときには０、１、２、３、４、５又は６である〕
で示される化合物；並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
一般式Ｉａ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される、請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹、Ｒ⁴及びＲ⁵が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ³が、水素又はフルオロを意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ⁹が水素である、
請求項２記載の、式Ｉａで示される化合物。
Ｒ³が水素であり、そしてＲ⁵が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、又はフルオロ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルである、請求項３記載の、式Ｉａで示される化合物。
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
２−メチル-５−ニトロ−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−３−（２，２，２−トリフルオロ−エチル）−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−３−（２−ヒドロキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、
６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−３−（２−メトキシ−エチル）−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン、及び
３−エチル−６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−３Ｈ−ピリミジン−４−オン
からなる群より選択される、請求項４記載の、式Ｉａで示される化合物。
一般式Ｉｂ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹及びＲ⁴が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ¹⁰が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ピリジルを意味し；
Ｒ³が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ⁹が水素であり；
Ｒ⁶が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルコキシ、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ¹²を意味し；そして
Ｒ¹²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを意味する、
請求項６記載の、式Ｉｂで示される化合物。
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ¹⁰が、−（ＣＨ₂）_m−ＯＨ、−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_m−ＮＨ−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−（ＣＨ₂）_p−ピリジルを意味し；
Ｒ³が、水素を意味し；
Ｒ⁶が、ハロゲン、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルチオ、−Ｏ−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹、−Ｏ−（Ｃ₁〜Ｃ₇）フルオロアルキル又は−ＮＨＲ¹²を意味し；そして
Ｒ¹²が、−（ＣＨ₂）_m−ＯＲ¹¹又は−（ＣＨ₂）_p−（Ｃ₃〜Ｃ₆）シクロアルキルを意味する、
請求項７記載の、式Ｉｂで示される化合物。
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（シクロプロピルメチル−アミノ）−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペリジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−２−〔（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ〕−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−６−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−シクロプロピルアミノ−４−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−６−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
４−クロロ−２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−６−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル、
２−｛６−〔４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル〕−２−メチル−５−ニトロ−ピリミジン−４−イルオキシ｝−エタノール、及び
２，４−ビス−シクロプロピルアミノ−６−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−ピリミジン−５−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項８記載の、式Ｉｂで示される化合物。
一般式Ｉｃ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹及びＲ⁴が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又は−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ³が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ⁹が水素であり；そして
Ｒ⁷が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキル又はフェニルを意味する、
請求項１０記載の、式Ｉｃで示される化合物。
Ｒ²が（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し、そしてＲ³が水素を意味する、請求項１１記載の式Ｉｃで示される化合物。
４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−５′−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−ピペリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
６−エチル−５−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５−エチル−６−メチル−３−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−ピラジン−２−カルボニトリル、
５′−エチル−６′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−５′−メチル−４−フェニル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１２記載の、式Ｉｃで示される化合物。
一般式Ｉｄ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁸及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹及びＲ⁴が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ²が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し；
Ｒ³が、水素又はフルオロを意味し；
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ⁹が水素であり；そして
Ｒ⁸が、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味する、
請求項１４記載の式Ｉｄで示される化合物。
５′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−６′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル、及び
６′−エチル−４−（４−フルオロ−フェニル）−５′−メチル−４′−オキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，２′〕ビピラジニル−３′−カルボニトリル
からなる群より選択される、請求項１５記載の、式Ｉｄで示される化合物。
一般式Ｉｅ：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される請求項１記載の化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
Ｒ¹及びＲ⁴が、請求項１に記載のとおりの意味を有し；
Ｒ²が、−ＮＨＲ¹⁰を意味し；
Ｒ³が、水素を意味し；そして
Ｚが、請求項１に記載のとおりの意味を有し、ここで、Ｒ⁹が水素である、
請求項１７記載の、式Ｉｅで示される化合物。
３−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル）−〔１，２，４〕トリアジン−６−カルボニトリルである、請求項１８記載の、式Ｉｅで示される化合物。
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩を製造する方法であって、
ａ）式IIa：

（式中、Ｒ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させて、式Ia：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）で示される化合物を得ること、及び
所望により、式Iaの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｂ）式IIb：

（式中、Ｒ⁶及びＲ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させ、所望によりＲ⁶のハロゲンを対応する求核剤で置換して、式Ib：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁶及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ibの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｃ）式IIc：

（式中、Ｒ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させて、式Ic：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Icの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｄ）式IId：

（式中、Ｒ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させて、式Id：

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁸及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Idの化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｅ）式IIe：

（式中、Ｒ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させ、チオメチル基を対応する求核剤で置換して、式Ie-1：

（式中、Ｒ²¹は、−ＮＨＲ¹⁰を意味し、そしてＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ie-1の化合物を薬学的に許容されうる塩へと変換すること；あるいは
ｆ）式IIf：

（式中、Ｒ²²は（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し、そしてＲ¹³はハロゲンを意味する）の化合物を、式III：

の化合物と反応させて、式Ie-2：

（式中、Ｒ²²は、（Ｃ₁〜Ｃ₇）アルキルを意味し、そしてＲ¹、Ｒ³、Ｒ⁴及びＺは、請求項１に記載のとおりの意味を有する）の化合物を得ること、及び
所望により、式Ieの化合物を薬学的に許容されうる塩に変換すること、
を含む方法。
請求項２０記載の方法により製造される、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物。
請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、及びそれらの薬学的に許容されうる塩と、薬学的に許容されうる賦形剤とを含む薬剤。
急性及び／又は慢性神経障害の抑制又は予防のための、請求項２２記載の薬剤。
疾患の抑制又は予防における使用のための、請求項１〜１９のいずれか１項記載の式Ｉで示される化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩。
急性及び／又は慢性神経障害を抑制又は予防する医薬の製造のための、請求項１〜１９記載の式Ｉの化合物、並びにそれらの薬学的に許容されうる塩の使用。