JP2004534887A - 肥満症の治療のためのアリールボロネート官能基化ポリマー - Google Patents
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Abstract
構造式（I）：により表されるフェニルボロン酸化合物が開示される。Arは置換または非置換のアリール基である。ＺおよびZ'は独立して、-O-、-NH-または-S-である。Ｘは電子吸引基である。Ｒは、１つ以上のアミン、アンモニウム、エステル、チオエーテルまたはフェニレン結合基を任意に含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、Ｙは-H、アミン、-[NH-(NH2)q]-NH2、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3HまたはＲの末端位に共有結合したホスホニウム基である。-[NH-(NH2)q]-NH2の各-NH-は任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(NH2)q]-NH2の-NH2は、任意に、N-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている。ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。R1およびR1'は、独立して、-H、脂肪族基、置換脂肪族基、アリール基または置換アリール基、または一緒になって、アミン結合基-[N+(R1a)-]を任意に含むNH2C2-C5置換または非置換のアルキレン基である。構造式（I）の各R1は、好ましくは、-Hである。R1aは-H、アルキル、置換アルキル、フェニルまたは置換フェニルである。構造式（I）により表される化合物ならびに該化合物および薬学的に許容されうる担体または希釈剤を含む医薬組成物の有効量を投与することにより被験体の肥満症を処置する方法もまた開示される。
Description
【０００１】
発明の背景
ヒト肥満症は、合衆国における臨床的に太りすぎであるとみなされる約9700万人が有する健康問題であると認められる。種々の化学的アプローチが肥満症を処置するために使用されている。１つのかかるアプローチでは、リパーゼを阻害する薬物が肥満患者に投与される。リパーゼは、ジグリセリドおよびトリグリセリドをモノグリセリドおよび脂肪酸に分解する消化系における鍵となる酵素である。ジグリセリドおよびトリグリセリドは、高カロリー含量を有するが、リパーゼにより分解されるまで小腸により吸収されない。それゆえ、消化系内のリパーゼの阻害は、脂肪の吸収の減少を生じ、結果的にカロリー摂取を減少させる。XENICALは、肥満症を治療するために使用される市販のリパーゼインヒビターの一例である。
【０００２】
リパーゼインヒビターの投与は、未消化のジグリセリドおよびトリグリセリドに由来する高い脂肪または油含量を有する糞便を生じる。糞便が高い脂肪または油含量を有する場合、糞便からの油の漏出は不快な副作用である。この状態は、「油状便」または「漏出性便」と呼ばれる。脂肪結合ポリマーは、リパーゼインヒビターと同時供与された場合、油と結合するか、または油を「安定化」し、それにより糞便から油の漏出を低減または排除することが米国出願第09/166,453号に報告された。しかし、２つの薬物を投与する必要があることは、患者コンプライアンスを減少しうる。なぜなら、それは煩わしく不便であるからである。リパーゼを阻害し、かつ「漏出性便」を引き起こす脂質を結合させる新規薬物の開発は、患者における肥満症の管理および処置に関して有利である。
【０００３】
発明の要旨
加水分解されるとアリールボロン酸を遊離し得る、アリールボロネートエステル、ボロンアミドおよびボロネートチオエステル基を有するポリマーは、インビボでリパーゼを阻害する（実施例14参照）ことがわかった。これらの切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよびボロネートチオエステル基を有する脂肪結合ポリマーを投与された哺乳動物は、他のリパーゼ阻害化合物と比べて「漏出性便」副作用のレベルが減少する。この発見に基づき、脂肪-結合性ポリマーを含み、切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよび／またはボロネートチオエステル基を有する新規ポリマーならびに肥満症を処置するためのかかるポリマーの使用が本明細書中に開示される。
【０００４】
本発明の１つの態様は、Ar-B-(Z-)2またはAr-B-(ZH)(Z-)、式中、各Ｚは-O-、-NH-または-S-であり、独立して選択される、により表される１つ以上のアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよび／またはボロネートチオエステル基を含むポリマーである。好ましくは、各Ｚは-O-である。アリールボロネートエステル、ボロンアミドまたはボロネートチオエステルは、対応するアリールボロン酸を放出するために切断され、加水分解されうる。Arにより表されるアリール基は、置換または非置換である。好ましくは、アリールボロニックエステル基は、構造式（I）または（II）：
【０００５】
【化１】
【０００６】
により表されるフェニルボロニックエステルである。構造式（I）または（II）中のフェニル環Ａは置換または非置換である。
【０００７】
本発明の別の態様は、医薬組成物である。医薬組成物は、上記のポリマーおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、胃腸管から脂肪を除去する処置（例えば、肥満症のための被験体の処置）を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する（または胃腸管における脂肪の摂取を阻害する）方法である。本方法は、被験体に上記ポリマーの有効量を投与することを含む。
【０００９】
本明細書中に開示されるポリマーは、胃腸管でアリールボロン酸を放出すると考えられる。アリールボロン酸は、リパーゼ酵素の強力なインヒビターである。本発明のポリマーは、それゆえ、脂肪吸収の減少が臨床的に有益である被験体の胃腸管から脂肪を除去することに有用である。従って、これらのポリマーは肥満症の処置に有用である。開示されるポリマーの多くは脂質に結合するので、リパーゼインヒビターの投与にしばしば伴う糞便からの油の不快な漏出は、他のリパーゼ阻害薬物と比べて減少または排除される。開示されるポリマー薬物および多くの遊離ボロン酸基は、腸にほとんど吸収されないので、全身の副作用を最小にする利点をも有する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明のポリマーは、１つ以上の切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドまたはボロネートチオエステル基を含有する。本発明は、アリールボロネートエステル、すなわち、各Ｚが-O-である、に関して以下に記載される。これらの記載は、対応するボロンアミドおよびボロネートチオエステル、すなわち、１つまたは両方のＺが-NH-または-S-である、に適用できることが理解されるべきである。
【００１１】
これらのポリマーは、胃腸管中の脂質を結合し、リパーゼ酵素の作用を阻害する。「切断可能な」は、アリールボロネートエステルが加水分解される場合、対応するアリールボロン酸基がポリマーから放出されることを意味する。従って、本発明のポリマーは、ボロネートエステル基がAr（またはフェニル環Ａ）とポリマー骨格との「間」にあり、共有結合のみがボロネートエステル結合によりAr（またはフェニル環Ａ）とポリマーの残りとの間にあるポリマーに限定される。出願人は、いかなる特定の機序にも束縛されることを望まないが、ボロネートエステル官能基がインビボで加水分解され、それによりアリールボロン酸が遊離され、次いでリパーゼを阻害するように作用する。
【００１２】
構造式(I)または(II)のArおよびフェニル環Ａは置換されているか、または非置換である。Arが少なくとも１つの置換基を有し、フェニル環Ａがボロネートエステル基以外の少なくとも１つの置換基を含む場合、Arおよびフェニル環Ａは「置換」されている。適切な置換基は、アリール基について下記に記載されるようなものである。好ましくは、Arおよびフェニル環Ａは、吸引基を有する少なくとも１つの電子で置換される。
【００１３】
電子吸引基は、それが存在しない場合よりも存在する場合に電子密度が低くなるフェニル環を生じる置換基である。電子吸引基は、１よりも大きいHammetシグマ値を有する（例えば、C.Hansch, A.LeoおよびD.Hoeckman, “Exploring QSARHydrophobic, Electronic and Steric Constants”, American Chemical Society(1995), 217-32頁参照）。電子吸引基の例としては、ハロゲン、-NO2、-CNおよび-X-Rが挙げられる。Ｘは、-CHD-、-CD2-、-COO-、-CONH-、-CO-またはSO2-であり；Ｄはハロゲンであり；Ｒは、エーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を有する置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。Ｘに関するさらなる値としては、-S(O)-および-S(O)2O-が挙げられる。一局面では、「Ｒ」により表されるヒドロカルビル基は、エーテルまたはチオエーテル結合を有し、および任意にアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。別の局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、アンモニウム結合を有し、任意にアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。さらに別の局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、アミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。
【００１４】
あるいは、Ｒは、-CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yまたは-C(O)CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yであり、pは２または３であり、ｍは１〜５の整数であり、Ｙはアンモニウム基である。
【００１５】
「直鎖ヒドロカルビル基」は、ポリアルキレン基、すなわち、-(CH2)x-、式中、ｘは正の整数（例えば、１〜約30）であり、好ましくは約６〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である、である。「結合基(linkagegroup)」は、直鎖ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基をいう。適切な結合基の例としては、アルキン、アルキン、フェニレン、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)、アミン[-N+(Ra)]-またはアンモニウム[-N+(RaRb)-]が挙げられる。RaおよびRbは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、非芳香族、窒素含有複素環である。好ましくは、RaおよびRbはＨではない。より好ましくは、RaおよびRbは両方ともアルキル基であり、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。 RaおよびRbは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
【００１６】
用語「末端位」または「末端」は、下記のようにAr、フェニル環Ａまたはフェニル環Ｂから最も遠い直鎖ヒドロカルビル基のメチレン炭素をいう。直鎖ヒドロカルビル基の末端位の置換基は、本明細書中では「末端置換基」と呼ばれる。上記のように、適切な末端置換基としては、アミン(-NRcRd)、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム（-N+RcRdRe）、アルコール（-OH）、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基が挙げられる。アンモニウム基中のRc、RdおよびReは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素含有、非芳香族複素環基である。好ましくは、Rc、RdおよびReは-Hではない。より好ましくは、Rc、RdおよびReは、全てアルキル基（すなわち、トリアルキルアンモニウム基）であり、さらにより好ましくは、全てメチル（すなわち、トリメチルアンモニウム基）である。Rc、RdおよびReは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは全て同一である。
【００１７】
一局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、末端位にて基-Yで置換され、ここで、-Yは、YHが低分子ポリアミンであるように選択される。例えば、YHが低分子ポリアミンである場合、-Yは、-[NH-(CH2)q]r-NH2)により表されうる。ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。低分子ポリアミンの例としては、スペルミン、スペルミジン、1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパンまたは1,4-ジアミノブタンが挙げられる。任意に、１つ以上の二級アミンは、N-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されうる；一級アミンは任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【００１８】
「置換ヒドロカルビル基」は、末端以外の１つ以上の位置で結合した１つ以上の置換基を有する。適切な置換基は、リパーゼ阻害活性またはポリマーの脂肪結合能を有意には低下させない（例えば、約２倍以上はいずれの活性をも低下させない）ものである。適切な置換基の例としては、C1〜C3直鎖または分枝のアルキル、C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（C1〜C3直鎖または分枝のアルキル）または-O（C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル）が挙げられる。
【００１９】
好ましい態様では、本発明のポリマーは、構造式(III)：
【００２０】
【化２】
【００２１】
により表される１つ以上のフェニルボロネートエステル基を含む。
【００２２】
Ｒは上記のとおりである。
【００２３】
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない。フェニル環Ｂは、-CO-Rおよびボロネートエステル以外の１つ以上の置換基を有する場合、「置換されている」という。フェニル環Ｂの適切な置換基は、アリール基に関して以下に記載されるとおりである。好ましくは、フェニル環Ｂは、１つ以上の電子吸引基で置換される。フッ素は、フェニル環Ｂにとって好ましい電子吸引基である。フェニル環Ｂの適切な置換パターンの例としては、3-フルオロおよび2,5-ジフルオロを含み、１位はホウ素に結合した炭素である。
【００２４】
より好ましい態様では、本発明のポリマー中のフェニルボロネートエステル基は、構造式（IV）：
【００２５】
【化３】
【００２６】
により表される。構造式（IV）において、Ｙはアンモニウム基（好ましくは、トリアルキルアンモニウムおよびより好ましくはトリメチルアンモニウム）であり、ｎは１〜約30の整数であり、好ましくは約３〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である。
【００２７】
アリールボロネートエステル基（またはフェニルボロネートエステル基）は、アリールボロネート部（またはフェニルボロネート部）および「エステル部」を含む。アリールボロネート部（またはフェニルボロネート部）は、直接結合するか、または、１つまたは２つのボロネートエステル結合によりポリマーに間接的に「連結」され得、この場合、「エステル部」はポリマー骨格である。このタイプのポリマーの例としては、ボロネート基とポリマー骨格由来のアルコール基との間に形成された１つまたは２つのボロネートエステル結合によりポリマー骨格に直接結合したアリールボロネート基（またはフェニルボロネート基）を有するポリビニルアルコールまたは多糖が挙げられる。あるいは、「エステル部」は、ポリマー骨格から懸垂しており、ポリマー骨格にアリールボロネート基（またはフェニルボロネート基）を連結または結合するように働く側鎖である。この場合、「エステル部」は、典型的には、アリールボロン酸（またはフェニルボロン酸）、例えば、アルキルジオールとともにボロネートエステル結合を形成するのに適切な位置にある少なくとも１つの、より好ましくは少なくとも２つのアルコール官能基を含む。構造式（V）、（VI）および（VII）は、それぞれ、アルキル-1,2-ジオール、アルキル-1,3-ジオールまたはアルキル-1,5-ジオール、およびフェニルボロン酸から形成されたフェニルボロネートエステルの例を各々示す。
【００２８】
【化４】
【００２９】
アルキル-1,2-ジオール基を含む側鎖を有するモノマーの具体例は以下に示される。
【００３０】
【化５】
【００３１】
前記モノマーは重合され、得られるポリマーのアルキル-1,2-ジオール基はアリールボロン酸でエステル化されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのアルキル-1,2-ジオール基は、アリールボロン酸でエステル化され得、得られるボロン-官能基化モノマーは重合されて、本発明のボロン-官能基化ポリマーが形成されうる。上記アルキル-1,2-ジオール官能基化モノマーの各々は、図５に示されるボロン酸のいずれかでエステル化されうる。
【００３２】
アルキル-1,3-ジオール基を含む側鎖を有するモノマーの具体例が以下に示される。
【００３３】
【化６】
【００３４】
上記モノマーが重合され、得られるポリマーのアルキル-1,3-ジオール基がアリールボロン酸でエステル化され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのアルキル-1,3-ジオール基は、アリールボロン酸でエステル化され得、得られるボロン官能基化モノマーは重合されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。上記のモノマーを含有するアルキル-1,3-ジオールの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００３５】
構造式（III）〜（VII）、すなわち、一方または両方のボロネート酸素原子が-S-および/または-NH-で置換されている、により表される構造に対応するフェニルボロンアミドおよび／またはボロネートエステル基を含有するポリマーもまた本発明に含まれる。
【００３６】
任意に、ポリマー側鎖は、脂肪に結合するポリマーの能力を増大する基、例えば、アミン基、またはアンモニウム基等のカチオン基を含む。従って、側鎖は、典型的には、アミノアルキルジオール、すなわち、１つのアミンおよび２つのアルコール基または対応するアンモニウム基；またはジエタノールアミン等のジアルカノールアミンまたは対応するアンモニウム基を有する成分を含有する。「対応するアンモニウム基」は、例えば、アミノアルキルジオールまたはジアルカノールアミンのアルキル化またはベンジル化形態をいう。例としては、構造式（VIII）-（XI）で下記に示されるフェニルボロネートエステルが挙げられ、これは、アミノアルキル-1,2-ジオール、アンモニウムアルキル-1,2-ジオール、ジエタノールアミンおよびジエタノールアンモニウム基ならびにフェニルボロン酸から形成される。
【００３７】
【化７】
【００３８】
R10は、-H、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のベンジル基、好ましくは-Hである。ReおよびRfは独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のベンジル基であり、好ましくは、-Hである。
【００３９】
ジエタノールアミン基を含む側鎖を有するモノマーおよびポリマーの具体例は以下に示される。
【００４０】
【化８】
【００４１】
上記のモノマーが、重合され、得られたポリマーのジエタノールアミン基がアリールボロン酸でエステル化され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのジエタノールアミン基が、アリールボロン酸でエステル化され、得られるボロン官能基化モノマーが重合されて本発明のボロン官能基化ポリマーが形成されうる。上記のジエタノールアミン含有モノマーの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００４２】
さらに別の局面では、ポリマーの側鎖は、ボロネートエステルを形成しうる４つ以上のアルコール基を有するポリオールである。典型的には、ボロネートエステルは、側鎖の２つのジオールおよびボロン酸から形成される。側鎖は、１つ以上のアリールボロネートエステルを含みうる。ポリオール側鎖を有する適切なモノマーの例は以下に示される。
【００４３】
【化９】
【００４４】
上記に示されたモノマーが、重合され、得られたポリマーのポリオールがアリールボロン酸でエステル化されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成されうる。あるいは、モノマーのポリオールが、アリールボロン酸でエステル化され得、得られたボロン官能基化モノマーが重合され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。ポリオール含有モノマーの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００４５】
構造式(V)〜(XI)のＲおよびフェニル環Ｂは上記のとおりである。上記に示される構造式のR'は-Hまたはアルキル基である。
【００４６】
構造式(XII)は、フェニルボロン酸およびアルキルジオール成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示し；構造式(XIII)は、フェニルボロン酸およびジエタノールアミン成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示し；構造式(XIV)は、フェニルボロン酸およびジエタノールアンモニウム成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示す。
【００４７】
【化１０】
【００４８】
【化１１】
【００４９】
R3〜R6は、独立して、-Hまたは-Fであり；ＲおよびReは上記のとおりである。好ましくは、Ｒは-CH2S-(CH2)nYであり、式中Ｙおよびｎは上記のとおりである。好ましい例では、R3およびR5は-Fであり、R4およびR6は-Hであり；R3、R5およびR6は-Hであり、R4は-Fである。
【００５０】
本発明はまた、フェニルボロン酸およびアルキルジオール、ジエタノールアミン、またはアミノアルキルジオール（aminoalkydiol）基から形成された１つ以上のフェニルボロネートエステル基を含むポリマー、例えば、構造式(V)〜(XIV)により示される１つ以上の基を含むポリマーを含む。
【００５１】
用語「モノマー」は、（a）重合の前に１つ以上の重合可能官能基を含む単一分子、または（b）ポリマーの反復単位の両方をいう。付加重合が可能な非重合モノマーは、例えば、重合の際に失われるオレフィン結合を含みうる。「ボロネート官能基化モノマー」は、エステルが加水分解された場合、対応するボロン酸を放出する側鎖中のボロネートエステル基を有するモノマーである。「ボロネート官能基化ポリマー」は、エステルが加水分解された場合、対応するボロン酸を放出するボロネート官能基化モノマーを有するか、またはそれから形成されるポリマーである。
【００５２】
より好ましい態様では、本発明は、構造式（XV）：
【００５３】
【化１２】
【００５４】
により表されるボロネート官能基化モノマーを含むポリマーである。
【００５５】
Ｍは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-C(O)-、-O-、-NR1-、-CH2NR1-または-CH2O-である。好ましくは、Ｍは-C(O)NHである。Ｍの他の可能な値としては-N+(R1R1)-および-CH2N+(R1R1)-が挙げられる。
【００５６】
Ｑは、共有結合または不活性スペーサー基である。スペーサー基は、ポリマーからフェニルボロネートエステルを分岐するために役立つ。スペーサー基は、ポリマーの脂肪結合能力と実質的に相互作用する機能性を含まない場合、「不活性」である。不活性スペーサー基は、好ましくは、１つ以上の結合基を任意に含むヒドロカルビル基であり、好ましくはアルキレン基であり、好ましくはC1〜C30であり、より好ましくはC1〜C15であり、さらにより好ましくはC1〜C8である。典型的には、不活性スペーサー基は疎水性である。
【００５７】
R1は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００５８】
R2は、-HまたはC1〜C6アルキル基である。
【００５９】
Ｗは、フェニルボロン酸およびジエタノールアミン、アルキルジオールまたはアミノアルキルジオール基から形成されるフェニルボロネートエステルを含む基、例えば、構造式（Ｖ）〜（XIV）から選ばれる構造式により表される基である。
【００６０】
構造式（XV）により表されるボロネート官能基化モノマーの具体例において、-MQWは、
【００６１】
【化１３】
【００６２】
【化１４】
【００６３】
および図５に示されるボロン酸のいずれか１つから形成されるボロネートエステルを含む。好ましいボロン酸は、アルキレン基が５〜15の炭素原子を有する実施例１〜10で調製されるものおよびそのバリアントである。構造式（XV）により表されるボロネート官能基化モノマーの他の具体例において、-MQWは、
【００６４】
【化１５】
【００６５】
および図５に示されるボロン酸のいずれか１つから形成されるボロネートエステルを含む。好ましいボロン酸は、アルキレン基が５〜15の炭素原子を有する実施例１〜10で調製されるものおよびそのバリアントである。
【００６６】
本発明のポリマーは、ホモポリマーであり得、これは共通の重合可能単位に由来するボロネート官能基化モノマー、例えば、ボロネート官能基化アクリルアミドからなる均一な骨格を有する。また、コポリマーおよびターポリマー、すなわち、２つまたは３つの異なるモノマー単位の混合骨格を含むポリマー（それぞれ、その内の１つ以上は、ボロネート官能基化されている）が挙げられる。
【００６７】
「ポリマー骨格」または「骨格」は、重合の際にモノマー間で形成される結合を含む連続鎖であるポリマーの部分をいう。ポリマー骨格の組成は、ポリマー骨格以外の分枝、または側鎖の組成には関わらずに、それが形成されるモノマーの同一性の点から記載されうる。従って、ポリ（アクリルアミド）ポリマーは、ポリマー側鎖の成分であるアクリルアミド窒素原子上の置換基とはかかわりなく、ポリ（アクリルアミド）骨格を有すると言える。ポリ（アクリルアミド-コ-スチレン）コポリマーは、例えば、混合アクリルアミド/スチレン骨格を有すると言える。
【００６８】
「側鎖」はポリマー骨格以外の分枝をいう。
【００６９】
好ましいポリマーは、「脂肪結合」ポリマーである。「脂肪結合性ポリマー」は、吸収、結合、またはそうでなければ脂肪と会合し、それにより胃腸管での脂肪消化（部分的または完全）、加水分解、または吸収を阻害するか、および／または消化の前に身体からの脂肪の除去を促進する。脂肪結合性ポリマーは、１つ以上の脂肪結合領域を含む。「脂肪結合領域」としては、正に荷電した領域、および任意に、疎水性領域、または正に荷電し、かつ疎水性である領域が挙げられる。脂肪結合領域は、イオン性基、例えば、四級アミンまたは胃腸管に存在する条件化で正の電荷を有する原子、例えば、アミンの窒素を含む場合、正電荷を有する。適切な脂肪ポリマーを調製または選択するためのガイダンスは、例えば、米国特許第5,487,888号、5496,545号、5,607,669号、5,618,530、5,624,963、5,667,775号、および5,679,717号ならびに同時継続中の米国出願第08/353,329号、08/166,453号、08/471,747号、08/482,969号、08/567,933号、08/659,264号、08/823,699号、08/835,857号、08/470,940号、08/461,298号、08/826,197号、08/777,408号、08/927,247号、08/964,956号、08/964,498号、および08/964,536号に見出され得、これらの全ての全体の内容が本明細書中に参照として援用される。
【００７０】
本発明のポリマーは、ボロネート官能基化ポリアクリレート、アルキルポリアクリレート、ポリアクリルアミド、アルキルポリアクリルアミド、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ジアリルアミン）骨格または置換されたポリスチレン骨格のような付加重合体が含まれる。典型的には、これらの付加ポリマーは、アルキルジオール、ジエタノールアミン、またはアミノアルキルジオールおよびアリールボロン酸から形成されたアリールボロネート基を有する。ポリアクリレートのカルボキシレート基へのエステル結合により、ポリアクリルアミドのアミド窒素への共有結合により、ポリ（ビニルアルコール）またはポリ（アリルアルコール）のアルコールへのエーテル結合により、ポリ（ビニルアミン）またはポリ（アリルアミン）またはポリ（ジアリルアミン）のアミンへの共有結合により、またはポリスチレンのフェニル環上の置換基への共有結合により側鎖が付加される。ポリアクリルアミドは、好ましいポリマーである。適切な付加ポリマーは以下に記載される。
【００７１】
一局面において、ポリマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含む。例えば、側鎖が疎水性基を含む場合（例えば、構造式（XV）が疎水性基である場合）、このタイプの脂肪結合ポリマーは、構造式（VIII）、（Ｘ）および（XII）（または構造式（IX）、（XI）および（XIV）の対応するアンモニウム基）のように、ポリマー側鎖にジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールを有するボロネート官能基化モノマーを含むホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーでありうる。用語「疎水性基」は以下に規定される。ジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールは、インビトロでプロトン化され、カチオン性基を形成する。このタイプの脂肪結合ポリマーの別の例は、ボロネート官能基化モノマーならびにカチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含むコポリマーまたはターポリマーである。アミンが、約４〜30の炭素を有するアルキル基等の少なくとも１つの疎水性アルキル置換基を有する脂肪族アミンモノマーは、疎水性領域および正に荷電された領域の両方を組み合わせて有する。さらなる脂肪族アミンモノマーが以下に記載される。
【００７２】
別の局面では、脂肪結合ポリマーは、各々がカチオン性または疎水性官能基のいずれかを有する別々のモノマーの組み合わせとともにボロネート官能基化モノマーを含む。カチオン性基を有するモノマーおよび疎水性基を有するモノマーの例は以下に提供される。
【００７３】
別の局面では、脂肪結合ポリマーは、カチオン性官能基および中性官能基（例えば、ヒドロキシ基またはカルボキサミド基）の両方を有するモノマーを含む。この型の脂肪結合ポリマーとしては、構造式（VIII）、（XI）および（XIII）（または構造式（IX）、（XI）または（XIV）の対応するアンモニウム基）のように、ポリマー側鎖にジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールを有するボロネート官能基化モノマーを含むホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーが挙げられる。アミノアルキルジオールは、インビボでプロトン化されうるアミンおよびボロネートエステルが加水分解されるときに放出されるジオールを含む。あるいは、このタイプの脂肪結合ポリマーは、ボロネート官能基化モノマーならびに中性官能基およびカチオン性官能基の両方を有するモノマーを含むコポリマーまたはターポリマーである。このタイプのモノマーの例としては、アミン基がヒドロキシアルキル基（例えばN-（ω-ヒドロキシアルキル）アリルアミンおよびN-（ω-ヒドロキシアルキル）ビニルアミンで誘導体化される脂肪族アミンモノマーが挙げられる。
【００７４】
あるいは、脂肪結合ポリマーは、それぞれがカチオン性官能基または中性官能基のいずれかを有する別々のモノマーの組み合わせを含有する。上記のように、ボロネート官能基化モノマーのフェニルボロネートエステルの胃腸管における加水分解は、ジオール官能基を「放出」する。従って、このタイプの脂肪結合ポリマーとしては、ボロネート官能基化モノマーおよび脂肪族アミンモノマー等のカチオン性モノマーを含むコポリマーが挙げられる。別の例では、脂肪結合ポリマーは、ボロネート官能基化モノマー、カチオン性モノマー（例えば、脂肪族アミンモノマー）および中性コモノマー（例えば、ビニルアルコール、アリルアルコールおよびアクリルアミド）を含有するターポリマーである。
【００７５】
カチオン性モノマーとしては、アミン基を含有するモノマー、すなわち「アミンモノマー」が挙げられる。付加ポリマーに見出される他のアミンモノマーの具体例としては、アリルアミン、ジアリルアミン、ジアリルメチルアミンおよびビニルアミンが挙げられる。他のアミンモノマーとしては、アミノスチレン、ビニルイミダゾリル、ビニルピリジニル、ジメチルアミノメチルスチレンおよび塩化ジアリルメチルアンモニウムが挙げられる。アミンモノマーのさらに他の例としては、アクリレートまたはアクリルアミドポリマーと組み合わせて用いられるアミンまたは四級アミン含有成分が挙げられる。例としては、アクリレートモノマーのアミノアルキルエステルまたはアンモニウムアルキル（例えば、トリアルキルアンモニウムアルキル）エステル（例えば、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルアクリレート）またはアクリルアミドのＮ−アミノアルキルアミドもしくはＮ−アンモニウムアルキルアミド（例えば、Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル）（例えば、Ｎ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリルアミド(methacryamide)およびＮ−トリメチルアンモニウムエチルアクリルアミド）が挙げられる。
【００７６】
上述のように、アミンモノマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを形成するための、該アミンモノマーのアミン窒素に結合した１つ以上の疎水性領域を含有しうる。例としては、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルビニルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルジアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアミノスチレンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３０）ジアルキルアミノスチレンが挙げられる。
【００７７】
疎水性モノマーは、カチオン性基を欠くが、疎水性基を含有するモノマーである。例としては、スチレン、（Ｃ６〜Ｃ３０）オレフィン性モノマー（例えば、ヘキセン、ペプテン、オクテン）、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリレート、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリレート、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリルアミド、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリルアミド、スチレン（例えば、フルオロスチレンおよびペンタフルオロスチレン）、ビニルナフタレン、エチルビニルベンゼン、ビニルビフェニルおよびビニルアニソールが挙げられる。
【００７８】
任意に、脂肪結合ポリマーは、親水性モノマーを含有する。例としては、アクリル酸、メタクリル酸、アリールアミドおよびメタクリルアミドが挙げられる。
【００７９】
本発明はまた、縮合ポリマーを含み、これは、水などの低分子が放出される反応から形成される。例としては、ポリアミド、ポリアルキレンイミンまたはポリエステルが挙げられる。ポリアルキレンイミンにおけるカチオン性基は、骨格のアミンまたはアンモニウム窒素、あるいはポリマー骨格の窒素またはボロネートエステルを骨格の窒素に連結する側鎖のアミン基に結合したアンモニウムアルキル（例えば、トリアルキルアンモニウムアルキル基）または水酸化アルキル（例えば、ヒドロキシエチル）でありうる。疎水性基は、ポリマー骨格のＣ４〜Ｃ３０アルキレン基、骨格窒素原子に結合した疎水性アルキル基または骨格の窒素間の疎水性スペーサー基ＱおよびＷであり得、ここでＱおよびＷは上記のとおりである。ポリアミドに関して、基-Ｑ-Ｗは、ポリマー骨格のアミド窒素に結合し得、ここでＱおよびＷは上記のとおりであり、構造式（Ｖ）-（XIV）に示されるように、Ｑが疎水性であり、Ｗがジエタノールアミンもしくはアミノアルキルジオールまたは対応するアンモニウム化合物を含むように選ばれる。
【００８０】
ポリマーは直鎖であっても架橋していてもよい。架橋は、コポリマーと２つ以上の官能基（例えば、求電子性基、これは例えばアミン基と反応し、共有結合を形成する）を有する１つ以上の架橋剤とを反応させることにより実施されうる。この場合、架橋は、例えば、求電子性基上のポリマーアミノ基の求核性攻撃により起こりうる。これは、種々のポリマー鎖から２つ以上のアミノ窒素原子を連結する架橋単位の形成を生じる。このタイプの適切な架橋剤は、塩化アシル、エポキシド、およびアルキル-Xから選ばれる２つ以上の基を有する化合物を含み、Ｘは、ハロ、トシルまたはメシル基等の適切な脱離基である。かかる化合物の例は、エピクロロヒドリン、二塩化スクシニル、塩化アシロイル、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、ピロメリティックジアンヒドリド、およびジハロアルカンが含まれるが、これらに限定されない。これらの架橋剤は、本明細書中では多官能性架橋剤とよばれる。
【００８１】
ポリマー組成物はまた、重合反応混合物に架橋剤として多官能性コモノマーを含ませることにより架橋されうる。多官能性コモノマーは、２つ以上の成長するポリマー鎖に取り込まれ得、それによって鎖を架橋する。適切な多官能性コモノマーとしては、ジアクリレート、トリアクリレート、およびテトラアクリレート、ジメタクリレート、ジアクリルアミド、およびジメタクリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。具体例としては、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、メチレンビス（メタクリルアミド）、エチレンビス（アクリルアミド）、エチレンビス（メタクリルアミド）、エチリジンビス（アクリルアミド）、エチリジンビス（メタクリルアミド）、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、トリメチルオールプロパントリアクリレート、ビスフェノールＡジメタクリレート、およびビスフェノールＡジアクリレートが挙げられる。他の適切な多官能基性モノマーとしては、ジビニルベンゼン等のポリビニラレンが挙げられる。
【００８２】
架橋剤の量は、典型的には、架橋剤およびモノマーの合わせた重量に基づいて約0.01〜約10重量％であり、0.1〜３％が好ましい。典型的には、ポリマーと反応する架橋剤の量は、多官能性薬剤である場合、モノマーに存在する求核試薬（例えば、架橋剤と反応するアミン）の約0.1〜６パーセントを引き起こすのに十分である。
【００８３】
さらに、ポリマーは、置換および非置換の飽和または不飽和アルキル、および置換または非置換アリール基等の１つ以上の置換基によってさらに特徴づけられうる。使用するのに適切な基としては、カチオン性または中性基、例えば、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ハロゲン、アミン、アンモニウム基、置換または非置換のオキシポリエチレンオキシド、およびモノ、ジまたはより高級のヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「疎水性成分（基）」は、個別の実体として、水よりもオクタノールに可溶である成分である。例えば、オクチル基（C8H17）は疎水性である。なぜならば、その親のアルカン、オクタンが、水よりもオクタノールに大きな溶解性を有するからである。疎水性成分は、飽和または不飽和の置換または非置換の炭化水素基でありうる。かかる基としては、少なくとも４つの炭素原子、置換もしくは非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基および置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール基を有する、置換および非置換の、通常の、分岐した、または環状のアルキル基が挙げられる。好ましくは、疎水性成分としては、約４〜30炭素のアルキル基を含む。適切な疎水性成分の具体例としては、以下のアルキル基n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-オクタデシル、2-エチルヘキシル、3-プロピル-6-メチルデシル、フェニルおよびその組み合わせが挙げられる。適切な疎水性成分の他の例としては、少なくとも６炭素のハロアルキル基（例えば、10-ハロデシル）、少なくとも６の炭素数のヒドロキシアルキル基（例えば、11-ヒドロキシウンデシル）、およびアラルキル基（例えば、ベンジル）が挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「疎水性アルキル基」は、４〜約30炭素を有し、先に規定されたように疎水性である置換または非置換のアルキル基を含む。疎水性アルキル基は、例えば、ノルマルであっても分岐していてもよい。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、脂肪族基は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上の単位を含む直鎖、分岐鎖または環状のC1〜C30（好ましくはC5〜C22）炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、完全に飽和された、非環状、すなわち、直鎖または分枝アルキル基である。脂肪基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害活性または脂肪結合活性を有意には低下させない、例えば、２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、=O、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立してアルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基は、１つより多くの置換基を有しうる。
【００８７】
アリール基としては、フェニルおよびナフチル等の炭素環式芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル等のヘテロアリール基、および炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾールおよびキノリニル）が挙げられる。アリール基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害能力または脂肪結合能力を有意には低下させないもの、例えば、おおよそ２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、アルキル、ハロゲン化アルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O'(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立して、アルキル基またはアリール基である。置換アリール基は１つ以上の置換基を有しうる。
【００８８】
非芳香族窒素含有複素環は、環内に少なくとも１つの窒素原子、および任意に１つ以上の他のヘテロ原子、例えば、酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環である。前記環は、５、６、７または８員環でありうる。例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書中に示される構造式において、化学基または成分が分子または化合物の残りに連結される単結合または二重結合は以下の記号：
【００９０】
【化１６】
【００９１】
で示される。
【００９２】
例えば、構造式（I）および（II）の対応する記号は、フェニルボロネート基がポリマーに連結されるボロネートエステル結合である。
【００９３】
開示されるポリマーの薬学的に許容されうる塩もまた本発明に含まれる。例えば、酸官能基がアニオン性、または共役塩基に存在するポリマーは、カチオンと組み合わせて形成される。適切なカチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、カルシウムおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類イオン、ならびに非置換および置換（１級、２級、３級および４級）のアンモニウムイオンが挙げられる。アミン等の塩基性基を有するポリマーはまた、塩素、臭素、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の薬学的に許容されうる対アニオンでプロトン化されうる。同様に、アンモニウム基は、類似的に、薬学的に許容されうる対アニオンを含む。ボロン酸基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルコキシドまたはカルボン酸塩等のアニオンと反応し、-B-(OH)3Na+、-B-(OH)3K+、-B-(OH)2(OCH3)Na+、-B-(OH)2(OCH3)K+、-B-(OH)2(OCOCH3)Na+、-B-(OH)2(OCOCH3)K+等のような塩が形成されうる。
【００９４】
開示されるポリマーのアンモニウム基の正電荷は、Cl-、Br-、I-、NO3 -、HSO4 -、CO3 -2、HCO3 -またはSO4 -2等の適切な対アニオンで相殺される。ポリマー上の対アニオンは、同一でも異なっていてもよい。１より大きい電荷を有するアニオンは、１つより多いアンモニウム基の正電荷を相殺する。
【００９５】
「被験体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、肥満の処置を必要とする、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００９６】
本発明のポリマーは、哺乳動物において減量を促進すための医薬として好適である。なぜなら、これらは、胃腸管においてリパーゼを阻害し、ジグリセリドおよびトリグリセリド等の脂肪分子に結合するからである。そのため、これらは、消化中に胃腸管に達するのに適した様式で投与される。したがって、これらは、好ましくは、食事の約１時間前から食後約１時間後までに経口投与される。好ましくは、ポリマーは、胃腸管から体の他の部分に部分的にまたは完全に吸収を阻止するために十分高分子量である。ポリマーは、約５００ダルトンから約５００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトンから約１５０，０００ダルトンの範囲の分子量を有し得る。例えば、構造式（XV）により本明細書中に示されるポリマーにおいて、「ｎ」は、ポリマーが所望の分子量を有するように選ばれる整数を表す。
【００９７】
本発明のポリマーは、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害するため（または胃腸管からの脂肪の除去を促進するため）に投与される。したがって、これらはまた、１つ以上の以下の症状：肥満、II型（インスリン非依存性）糖尿病、グルコース寛容減損、高血圧症、環状動脈血栓症、心臓発作、脂質症候群、高血糖症、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節炎、通風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊、心臓血管疾患、正常体重超過、および正常脂質レベル超過の処置において；または被験体が血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少、脂質レベルの低下、尿酸レベルの低下またはシュウ酸レベルの低下から恩恵を被る場合に有利に使用されうる。これらの症状の１つ以上を有する患者は、胃腸管からの脂肪の吸収を阻害する薬剤で「処置を必要とする」と言われる。
【００９８】
「有効量」は、被験体がポリマー薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下で相当する期間と比べて、胃腸管からの脂肪の排泄量の増大を生じるポリマーの量である。被験体が肥満症を処置される場合、「有効量」は、被験体がポリマー薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下での相当する時間と比べて、減量の増大を生じるポリマーの量である。典型的な用量は、約５ミリグラム／日〜約１０グラム／日、好ましくは約５０ミリグラム／日〜約５グラム／日の範囲である。ポリマーは、単独で、または該ポリマー、許容され得る担体もしくは希釈剤および、任意に１つ以上のさらなる薬物、典型的には減量のために使用される１つ以上のさらなる薬物（例えば、XENICALまたはMERIDIA）を含有する医薬組成物で投与されうる。典型的には、医薬組成物は、有効濃度のポリマーを含有し、有効量のポリマーを投与し得る濃度を有する。
【００９９】
被験体に投与されるポリマーの正確な量は、個体に基づいて決定され、少なくとも部分的に、一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐容性、被験体の肥満度および目標とする体重減量、被験体に投与されたリパーゼインヒビターの量、ならびに消費および／または排出される脂肪の量などの被験体の個々の特徴に依存する。
【０１００】
開示されるポリマーは、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて、肥満を処置するための医薬組成物の一部として被験体に投与され得る。製剤は、選択される投与経路によって変わるが、経口投与には典型的にはカプセルである。溶液およびエマルジョンも可能である。好適な医薬用担体は、該化合物と相互作用しない不活性な成分を含み得る。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Easton, PA に記載のような標準的な医薬製剤技術を用いることができる。組成物を（硬質ゼラチンまたはシクロデキストランの皮膜などに）カプセル化するためのｓは当該技術分野で公知である（Bakerら、「生物学的活性剤の制御放出」、John Wiley and Sons, 1986）。
【０１０１】
本発明のポリマーは、例えば、実施例１１に記載し、図４に概略的に示したような、側鎖にジエタノールアミンアルキルジオールまたはアミノアルキルジオール基を有するモノマーを合成し、次いで、重合することにより調製され得る。適切なアリールボロン酸を調製し、次いで、ポリマー生成物内のジオール基に連結する。あるいはまた、ホウ素官能化モノマーを調製し、次いで標準的手段に従って重合する。
【０１０２】
重合としては、ジエタノールアミンアルキルジオールまたはアミノアルキルジオール官能化（またはホウ素官能化）モノマー、あるいは１つがジエタノールアミン、アルキルジオールもしくはアミノアルキルジオール官能化（またはホウ素官能化）されている１組のモノマーの直接重合が挙げられる。これは、当該技術分野で周知の標準のフリーラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合の標準的なｓにより達成され得る。２つのモノマー間の反応性の違いにより、このようにして生成されるコポリマーの組成は出発混合物の組成とは異なり得る。この反応性の違いはまた、ポリマー鎖に沿ったモノマーの非ランダム分布をもたらし得る。
【０１０３】
代表的なフェニルボロン酸化合物の調製を、実施例１〜１０に記載し、図１〜３に概略的に示す。当業者であれば、これらの反応を、必要であれば異なる出発物質を用いて反応条件を変更し、通常の実験手法を用いて行なう際に、所望のアリールボロン酸を得るための適切な出発物質を選択することができよう。例えば、図２の４−ブロモアセトフェノン（化合物７）は、臭素またはヨウ素およびアセチルで置換された任意の適当なアリール化合物と置き換えることができる。例えば、２−アセチル−５−ブロモチオフェンは、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI から市販されている。アリールホウ素内の炭化水素基の長さは、1, ω−アルカンチオアルコールの長さによって変わり得る。
【０１０４】
実施例に記載のｓに従って調製された本発明の代表的なボロン酸を図５に示す。
【０１０５】
ジエタノールアミノ官能化ポリマーの調製を実施例１１に記載し、図４に概略的に示す。
【０１０６】
ジオール基のアリールボロン酸でのエステル化は、当該技術分野で公知のｓにより、例えば、適当な溶媒、例えばアルコール、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド中での反応によって行なうことができる。具体的な条件を実施例１２に示す。類似の条件を用いて、ジエタノールアミン側鎖、アルキルジオール側鎖またはアミノアルキル側鎖を含有するモノマーにおけるジオール基をエステル化することができる。あるいはまた、例えば、D. H. Kinder および M. M. Ames., Journal of Organic Chemistry 52:2452(1987) ならびに D. S. Matteson および R. Rat, Journal of American Chemical Society102:7590 (1980) に開示されているようにして、エステル交換反応を用い、ボロン酸と、ジエタノールアミン側鎖、アルキルジオール側鎖またはアミノアルキル側鎖を含有するポリマーとからボロネートエステルを調製することができる（これらの文献の全教示は参照により本明細書に取りこまれる）。
【０１０７】
何ら限定することを意図しない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１０８】
実施例１ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸塩化物（６）
化合物（６）の合成を図１に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１０９】
工程１． ４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸（１）の合成
オーブン乾燥した３リットル容３ツ口丸底フラスコ（窒素導入管、滴下漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備える）に５０グラム（０．２５モル）の臭素化４−シアノ−３−フルオロフェニルを入れた。無水テトラヒドロフラン（２００ミリリットル）をフラスコに添加すると、透明な溶液となった。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この温度で、１２５ミリリットルの３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒエーテル溶液（１．５当量、０．３７５モル）を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応フラスコに添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、４８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質が消費されたことが示された。４８時間後、イソプロパノール／ドライアイス浴を用いて反応を−７８℃まで冷却した。−７８℃では、攪拌を継続しながら、ブチルリチウムの１０．０Ｍヘキサン溶液（２．０当量、０．５モル）５０ミリリットルを反応混合物に添加した。さらに４００ミリリットルのＴＨＦを添加して確実に反応混合物を均一にし、充分に攪拌した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、滴下漏斗を用いて１７０ミリリットルのトリメチルボレート（６．０当量、１．５モル）をゆっくりと添加し、温度を−７８℃に維持した。攪拌しながら、一晩、反応混合物を室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃まで（氷浴を用いて）冷却した後、内容物を５リットル容ビーカーに移した。フラスコを１００ミリリットルのメタノールでリンスし、洗浄液を反応混合物と合わせた。反応混合物に５００ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加した。続いて、濃ＨＣｌの添加により、混合物のｐＨを４にした。反応混合物を３時間攪拌した。有機溶媒を回転式エバポレーターにて除去した。濃縮された水性内容物をエーテル（２５０ミリリットル×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で（２００ミリリットル×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、エーテルを回転式エバポレーターにて除去した。残渣を熱水で再結晶させ、オフホワイト固形物を得た。収量：２２グラム（５０％）。
【０１１０】
工程２． ４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５グラム（２７．４ミリモル）の４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸および２５ミリリットルのメタノールを入れた。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．２ミリリットル（０．５５当量）の氷酢酸を添加した。１００ミリリットル容の三角フラスコに、４ミリリットルの低温メタノールにヨウ素元素を溶解したもの１．２７ミリリットル（３．９５グラム、２４ミリモル、０．９当量）を入れた。このヨウ素溶液を、滴下漏斗を用いて上述の溶液に０℃で添加した。Ｂｒ２を添加すると、溶液はゆっくりと淡橙色に変化し、滴下の終了時、最終的に濃橙色になった。約５〜６時間後、反応の進行をＮＭＲによりモニターした。溶液を０℃に冷却した後、反応の進行に応じてさらに１０〜２０モル％のヨウ素を添加した。全反応時間は約２４時間であった。
【０１１１】
反応の終了後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解した。これを脱イオン水（５０ミリリットル×３）およびブライン（５０ミリリットル×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。溶液を濾過し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：７グラム（９７％）。
【０１１２】
工程３． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、５グラム（１９．１５ミリモル）の４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）および５０ミリリットルの無水ＴＨＦを入れた。溶液にＮ２を少なくとも３０分間吹き付けた(flash)。この溶液に３．９グラム（１９．１５ミリモル、１当量）の１１−メルカプトウンデカノールを添加した。Ｎ２下で攪拌しながら、６．６２ミリリットル（３８．３ミリモル、２当量）のジイソプロピルエチルアミンをゆっくりと添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、２４時間室温で攪拌した。（１Ｎ ＨＣｌでアリコートを洗浄した後）反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応が完了していない場合は、さらに（所望により）１１−メルカプトウンデカノールを添加し、さらに２４時間反応を進行させた。反応の終了後、溶媒をエバポレートした。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解し、水（５０ミリリットル×３）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ミリリットル×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。濾過後、溶媒を回転式エバポレーターにより除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：５グラム（７２％）。
【０１１３】
工程４． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、上記のようにして調製した３を５グラム（１５ミリモル）入れた。１００ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加し、分散液を作製した。攪拌しながら、この分散液に１．４２グラム（１３．６５ミリモル、１．０５当量）のネオペンチルグリコールを添加した。数分後、透明な溶液を得た。攪拌反応混合物を加熱還流した。冷却器および共沸脱水装置を用いてジクロロメタン−水共沸混合物を除去した。加熱を約３時間継続した。
【０１１４】
還流の終了時、反応混合物を室温まで冷却し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ミリリットル）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。数時間後、生成物が結晶化し、濾過により単離した。収量：５．１３グラム（８７％）。
【０１１５】
工程５． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（５）の合成
反応をＮ２雰囲気下で行なった。
【０１１６】
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５．１３グラム（１１．３３ミリモル）のネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）および５０ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラム（２２．６７ミリモル、２当量）の四臭化炭素を添加した。得られた溶液を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ミリリットルの無水ジクロロメタンに５．９５グラム（２２．６７ミリモル、２当量）のトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。全反応時間は約２４時間であった。反応の終了後、２０ミリリットルのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、上記のようにしてさらにエーテル処理し、溶媒を除去した。溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した。収量：４．３グラム（７４％）。
【０１１７】
工程６． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（６）の合成
１００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、４．３グラム（８．３ミリモル）のボロン酸誘導体（５）および４０ミリリットルのエタノールを添加した。この溶液に４０ミリリットルのトリメチルアミン水溶液（４０％、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、回転式エバポレーターによりエタノールを除去した。残留した水溶液を０℃まで冷却し、１８０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと攪拌溶液に添加した。沈殿が生じた場合、透明な溶液が形成されるまで、いくらかのメタノールを添加した。５時間攪拌した後、溶液（混濁）をクロロホルム（３×２００ミリリットル）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムをエバポレートし、残渣をメタノール（２０ミリリットル）に溶解した。塩化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｗ、２００ミリリットル）をメタノール溶液に添加し、１時間攪拌した。この時点で、回転式エバポレーターを用いて有機溶媒を除去し、クロロホルム（３×２００ミリリットル）で水溶液から化合物を抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣を６００ミリリットルエーテルに添加し、混合物を３時間フリーザー内で維持した。溶媒をデカントして生成物を単離した。収量：２グラム。
【０１１８】
実施例２ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）の合成を図２に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１１９】
工程１ − ４−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（７）の合成
窒素で覆い、濃縮器を備えた乾燥丸底フラスコ内で、無水塩化アルミニウム（５グラム、３７．５ミリモル、２．４当量）を、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンと混合した。混合物を６０℃まで加熱し、塩化アセチル（１．７ミリリットル、２３．３ミリモル、１．５当量）をシリンジで添加した。黄色湿潤固体は、次いで朱色溶液に変わり、これを９０℃で１時間加熱した。反応混合物を３８グラムの氷の上に注ぎ、ＨＣｌ（３ミリリットル、３７％濃度）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。粗製物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または蒸留した。生成物（１．２グラム、３１％）を黄色油として得た。
【０１２０】
工程２ − ネオペンチルグリコール保護４−アセチル−２，５−ジフルオロフルオロフェニルボロン酸（８）の合成
ジクロロ［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセネ）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．７グラム、２．３ミリモル、５モル％）を、４−ブロモ−２，５ジフルオロアセトフェノン（７）（１０．５グラム、４６．３８ミリモル、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１２．５７グラム、５５．６５ミリモル、１．２当量）および酢酸カリウム（１３．６６グラム、１３９．１３ミリモル、３当量）を無水ＤＭＳＯ（１００ミリリットル）に懸濁した液に添加した。懸濁液を窒素下で１時間８０℃まで加熱した（J. Org. Chem. 60:7508 (1995)）。１時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示し、反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した（４．２グラム、３２％）。
【０１２１】
工程３ − ネオペンチルグリコール保護４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９）の合成
ボロネートエステル（８）（４．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を塩化メチレン（５０ミリリットル）に溶解し、−１０℃に冷却した。酢酸（０．８２ミリリットル、１４．３２ミリモル、１当量）の後、臭素（０．７ミリリットル、１３．４ミリモル、０．９当量）を添加し、反応物を室温まで昇温させた。２時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンでさらに希釈し、水で１回ブラインで１回洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１２２】
工程４ − ネオペンチルグリコール保護２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１０）の合成
粗化合物（９）（１４．９３ミリモル）を無水メタノール（５０ミリリットル）に溶解し、溶液中で窒素ガスを２０分間起泡させ、混合物を脱気した。１１−メルカプトウンデカノール（３．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間攪拌した後、無水ジイソプロピルアミン（５．２ミリリットル、２９．９ミリモル、２当量）を添加した。反応物を一晩窒素下で攪拌し、反応混合物をエバポレートして乾燥し、酢酸エチル（１００ミリリットル）中ＴＨＦ１０％混合物を再溶解することにより粗生成物を調製した。次いで、この有機層を２００ミリリットルの水で洗浄し、水層を分離し、同じＴＨＦ／酢酸エチル混合物の新しい画分（各１００ミリリットル）で３回洗浄した。粗製有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、オフホワイト固体を得た（３．５グラム、５０％）。
【０１２３】
工程５ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）を得るための化合物（１０）のネオペンチル基の脱保護を、化合物（１０）をメタノールに溶解し、ＨＣｌを数滴添加することにより行なった。約１時間撹拌した後、粗生成物を回転式エバポレーターにて濃縮し、最終化合物を高温酢酸エチルで再結晶した。
【０１２４】
実施例３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素塩化物（１４）の合成
化合物（１４）の合成を図３に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１２５】
工程１．臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウムの合成
１，１０−ジブロモデカン（２０グラム、６６．７ミリモル）およびＴＨＦ（１００ミリリットル）を５００ｍＬ容３ツ口フラスコに入れた。氷水浴にて溶液を０℃に冷却した。トリメチルアミンガスを約１５分間ゆっくりと起泡させることにより、無水トリメチルアミン（３グラム、５０．８ミリモル）を混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過し、ＴＨＦ（５×３０ミリリットル）で洗浄した。一晩真空乾燥させた後、１２．５グラム（３４．８２ミリモル、使用したアミンの６９％）の生成物を白色個体として得た。
【０１２６】
工程２．臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウムの合成
５０ｍＬのメタノールに加えた臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウム（１０グラム、２７．９ミリモル）を２５０ミリリットル容３ツ口フラスコに入れた。３０分間窒素を起泡させることにより混合物を激しく脱気した。チオ酢酸カリウム（３．８グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を反応混合物に添加した。混合物を５０℃にて１２時間窒素下で加熱した。反応混合物を氷水欲で０℃まで冷却し、脱気した水酸化ナトリウム（５０％、２．７グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが２になるまで脱気した濃塩酸を滴加した。脱気したメタノール（１００ミリリットル）を反応混合物に添加した後、４０グラムの硫酸マグネシウムを添加した。硫酸マグネシウムを濾別し、メタノールで洗浄した。メタノール溶液を約２０ミリリットルまで濃縮し、エーテル（３００ミリリットル）を混合物に添加した。フラスコを密封し、フリーザー内に入れた。生成物を白色固体の結晶として得た。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物（７．５グラム、２４．０ミリモル、８６％）を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た。
【０１２７】
工程３．２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フルオロフェニルボロン酸臭化物
４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素（化合物９）（１ミリモル）を無水メタノール（１０ミリリットル）に溶解し、溶液内で窒素ガスを２０分間起泡させて混合物を脱気した。臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウム（０．１９グラム、０．８ミリモル、０．８当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間撹拌した後、無水ジイソプロピルアミン（０．１４ミリリットル、１ミリモル、１当量）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌し、回転式エバポレーターにで濃縮した後、調製用逆相ＰＬＣにより精製した。
【０１２８】
実施例４ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
【０１２９】
【化１７】
【０１３０】
工程１ − ４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸の合成
オーブン乾燥した２リットル容３ツ口丸底フラスコに４−アセチル−フェニルボロン酸（５０グラム、０．１５２モル）を入れた。撹拌しながら、１７５ｍｌのＴＨＦを反応混合物に添加した後、７００ｍｌのクロロホルムを添加した。得られた溶液に５ｍｌの氷酢酸を添加した。ヨウ素のクロロホルム溶液（７ｍｌのヨウ素を３０ｍｌのクロロホルムに溶解することにより調製）を約５℃でゆっくりと反応混合物に添加した。ヨウ素の添加終了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残渣を１リットルの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を脱イオン水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。次いで、溶液を濾過し、約３分の１の容積まで濃縮した。得られた溶液をフリーザー内に維持して生成物を結晶化させた。固体を濾過してオフホワイト固体を得た。収量＝１６グラム。
【０１３１】
工程２ − ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸の合成
５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、１５グラムの４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸および３００ｍｌの無水ＴＨＦを入れた。窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２．２６グラムの１１−メルカプトウンデカノール、続いて３２．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。回転式エバポレーションにより溶媒を除去した後、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を脱イオン水（２×２００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）、脱イオン水（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥した。溶液を濾過し、約４分の１の容積まで濃縮した。撹拌しながら、持続的に曇りが現れるまで、この溶液にヘキサンをゆっくりと添加した。溶液をフリーザー内に維持し、生成物を結晶化させた。濾過後、残渣を室温で真空乾燥し、１７グラムの生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１３２】
工程３ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１−ケト）テトラデシルフェニルボロン酸および１００ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。攪拌しながら、１グラムのネオペンチルグリコールを添加し、反応混合物を攪拌下に加熱還流した。水を共沸蒸留しながら加熱を３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ｍｌ）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。生成物を濾過により単離し、乾燥させると、４．８グラムの化合物がオフホワイト固体として得られた。
【０１３３】
工程４ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５．１３グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５０ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラムの四臭化炭素を添加し、得られた反応混合物を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ｍｌの無水ジクロロメタンに５．９５グラムのトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。１６時間後、２０ｍｌのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再度エーテルで処理し、溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した（収量：４．５グラム）。
【０１３４】
工程５． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケト−テトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
１００ｍｌ容丸底フラスコに、５００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５ｍｌのエタノールを入れた。この溶液に５ｍｌの４０％トリメチルアミン水溶液を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。水溶液をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、３００ｍｇのゴム状固体を得た。
【０１３５】
実施例５ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
【０１３６】
【化１８】
【０１３７】
オーブン乾燥した２５０ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、２．５グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケト）テトラデシルフェニルボロネートエステル（実施例４、工程４に記載のようにして調製）および２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れた。この混合物に８ｍｌの２Ｍ ジメチルアミンＴＨＦ溶液を添加した。室温で４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液とともに１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、１．７ｇの化合物をゴム状固体として得た。
【０１３８】
実施例６ ４−｛１４’（３’’−クロロトリメチルアンモニウム）ジメチルプロピルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル｝フェニルボロン酸塩化物の合成
【０１３９】
【化１９】
【０１４０】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、７００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステル（実施例５に記載のようにして調製）、４００ｍｇの臭化３−ブロモプロピルトリメチルアンモニウムおよび１０ｍｌのエタノールを入れた。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。酸性化水溶液をフリーザー内に維持した。次いで、溶媒を除去して真空乾燥することにより、沈殿した固体を単離し、４００ｍｇの低融点固体を得た。
【０１４１】
実施例７ ４−（１４’−スルファト−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸ナトリウム塩の合成
【０１４２】
【化２０】
【０１４３】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、３グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（実施例４、工程２に記載のようにして調製）および２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。この溶液に１．６グラムの三酸化硫黄：ＤＭＦ複合体を添加し、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物に、２グラムのＮａＯＨを水：メタノール混合物（１：１）に溶解した溶液１００ｍｌを添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌのメタノールで処理した。1時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を回転式エバポレーターに供して乾燥させ、１．５グラムのオフホワイト固体を得た。
【０１４４】
実施例８ ４−（１１’−ヒドロキシウンデシル）カルボキシフェニルホウ酸の調製
【０１４５】
【化２１】
【０１４６】
４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）、炭酸水素カリウム（２．０１ｇ）、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を回転式エバポレーターにて濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逐次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチル抽出物を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、２．２グラムの所望の生成物を淡黄色粘性油（放置すると白色粉末に固化）を得た。
【０１４７】
以下の化合物を同様の手順を用いて合成した。
【０１４８】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびヨードオクタデカンから
【０１４９】
【化２２】
【０１５０】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびドコシルメタンスルホネートから
【０１５１】
【化２３】
【０１５２】
ブロモオクタデカンおよび（３−カルボキシ−５−ニトロフェニル）ボロン酸から
【０１５３】
【化２４】
【０１５４】
１−ブロモデカンおよび（３−カルボキシフェニル）ボロン酸から
【０１５５】
【化２５】
【０１５６】
４−カルボキシフェニルボロン酸および臭化（４−クロロプロピル）ジメチルオクタデシルアンモニウムから
【０１５７】
【化２６】
【０１５８】
および
４−カルボキシフェニルボロン酸およびペンテチレングリコールモノトシレートから
【０１５９】
【化２７】
【０１６０】
実施例９ − ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ホウ酸の合成
【０１６１】
【化２８】
【０１６２】
工程１． ２−（４−カルボキシフェニル）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
４−カルボキシフェニルボロン酸（５．０グラム）および１，３−プロパンジオール（２．５グラム）を含むトルエン（３００ｍＬ）の混合物を共沸脱水装置で６時間還流した。加熱時間後、反応溶液を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、６．３９グラムの所望の生成物を白色固体として得た。
【０１６３】
工程２． ２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
上記のプロパンジオール保護４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００マイクロリットル）を添加した。溶液を２時間加熱還流した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で回転式エバポレーターにて濃縮した。残渣にクロロホルム（８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を回転式エバポレーターにて濃縮した。クロロホルム（８ｍＬ）の添加および溶液の濃縮をもう２回繰り返した。粗製物質を真空下で乾燥させ、１．０９グラムの所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１６４】
工程３． ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナン（０．８グラム）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ジオクタデシルアミン（１．９３グラム）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈した。クロロホルム溶液を分離漏斗内で、以下の水溶液：１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で逐次洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での回転式エバポレーターにおける濃縮の後、２．４１グラムの粗製物質を単離した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。
【０１６５】
実施例１０ ４−（１３’−カルボキシ−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニルボロン酸の合成
【０１６６】
【化２９】
【０１６７】
１００ｍＬ容３ツ口フラスコに、４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸（０．９５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬ ＴＨＦを入れた。反応混合物中で窒素を２０分間起泡させることにより混合物を脱気した。窒素下で攪拌しながら１１−メルカプトウンデカン酸（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて添加した。反応混合物を室温で窒素下にて７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を１Ｎ 塩酸（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を約２５ｍＬの高温酢酸エチルに溶解した。混合物を室温まで冷却し、フリーザー内に入れた。生成物が溶液から結晶化した。白色の結晶性物質を濾過し、低温酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。０．９３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の純生成物を得た。収率：６２．５％。
【０１６８】
実施例１１ − ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１７）の合成
ポリマー（１７）の合成を図４に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１６９】
工程１：（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１６）の合成
オーバーヘッドスターラーを備えた２リットル容３ツ口丸底フラスコに８０．０８グラムのＮ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミンおよび２００ミリリットルの脱イオン水を入れた。この混合物に３．１８グラムのＫ２ＣＯ３を添加し、得られた溶液を氷浴にて５℃未満に冷却した。激しく攪拌しながら１３０ミリリットルのジクロロメタンの後、ジクロロメタン５０ミリリットル中の塩化アクリロイル４５．０ミリリットル（アミンに対して約１．１当量）を添加した。
【０１７０】
２０．５８グラムのＫＯＨ（アミンに対して約０．７４当量）を２５ミリリットルの脱イオン水に溶解することによりＫＯＨの５０％水溶液を調製した。塩化アクリロイル溶液の約半分をｐＨが７と８の間になるまで３０〜４５分かけた。次いで、ｐＨを８と９との間に維持しながらＫＯＨ溶液および塩化アクリロイル溶液を同時に滴下した。反応を一晩攪拌し、室温まで昇温させた。翌日、水層を有機層から分離し、これを廃棄した。
【０１７１】
回転式エバポレーターを用い、橙／褐色油が残るまで３０℃〜３５℃で水を除去した。この手順の間、ＫＣｌを濾過した。次いで、この油を５００ミリリットルのメタノールに溶解し、２０分間攪拌した。次いで、残留ＫＣｌを濾過した。次いで、メタノールを真空除去すると、橙／褐色油が残った。このモノマー（１６）（１２６．７グラム）をさらに精製せずに直接重合に使用した。
【０１７２】
工程２：ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１７）の合成
１リットル容丸底フラスコ内で、１２６．７グラムの化合物（１６）を７５０ミリリットルの脱イオン水（約１５％ｗ／ｖ）に溶解した。この溶液に０．４９４２グラム（約０．５ｗｔ％）のＶ−５０開始剤を固体で添加した。容器を３０分間窒素でパージし、透明で金色の均一な溶液を得た。混合物を６５℃で加熱した。約１８時間加熱後、第２バッチのＶ５０（０．２７６１グラムを３．０ミリリットルの脱イオン水に溶解）を反応物に添加した。約４２時間の加熱後、第３バッチのＶ５０（０．２６４４グラムを３．０ミリリットルの脱イオン水に溶解）を添加した。さらに７２時間後、熱を除いて反応混合物を室温まで冷却した。
【０１７３】
この物質を２４時間透析（排除分子量３．５Ｋ）、このとき１６時間後に水を交換した。精製されたポリマーを、次いで、５０℃の強制空気炉にて３０分間乾燥した。橙色で粘着性のフィルムが得られ、次いでこれを３００ミリリットルのメタノールに溶解した。溶媒を真空除去して油を得、これを次いで３リットルのエーテル中で沈殿させた。次いで、約３５℃〜４０℃で１６時間ゴム状塊を真空乾燥した。（１７）の最終収量は５０グラムの磨砕可能な黄色固体であった（５０％回収）。
【０１７４】
実施例１２ ボロネートエステル官能化ポリマーの合成
Ａ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー１）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、１７８ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に３９０ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は４８８ミリグラムであった。
【０１７５】
Ｂ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー２）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２７７ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に２５３ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は５１９ミリグラムであった。
【０１７６】
Ｃ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー３）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２０９ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４５０ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は６００ミリグラムであった。
【０１７７】
Ｄ． ４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー４）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、１８７ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に２５３ミリグラムの４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は１７７ミリグラムであった。
【０１７８】
Ｅ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー５）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、６４ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に１１３ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は９０ミリグラムであった。
【０１７９】
Ｆ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー６）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２４３ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４０８ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は４００ミリグラムであった。
【０１８０】
Ｇ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー７）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、４７８ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４０２ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は６００ミリグラムであった。
【０１８１】
Ｈ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルエチレンイミン）（ポリマー８）の合成
１０ミリリットルのメタノールに１９６ｍｇのポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルエチレンイミン）を溶解した溶液に、２０ミリリットルのメタノールに１ｇの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を溶解した溶液を添加した。溶液を４０℃で３０分間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣を１００ミリリットルの温めたテトラヒドロフランで４５分間抽出した。このプロセスを２回繰り返した。濾過後、残渣を減圧下、３５℃で乾燥し、２００ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
【０１８２】
I． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ｛Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジヒドロキシ）プロピルジアリルアミン｝（ポリマー９）の合成
２５ミリリットルのメタノールに３６６ｍｇのポリ｛Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジヒドロキシ）プロピルジアリルアミン｝を溶解した溶液に、２０ミリリットルのメタノールに１ｇの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を溶解した溶液を添加した。溶液を４０℃で３０分間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣を１００ミリリットルの温めたテトラヒドロフランで４５分間抽出した後、１００ミリリットルの温めた酢酸エチルで３０分間抽出した。濾過後、残渣を減圧下、３５℃で乾燥し、２５０ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
【０１８３】
実施例１３ − 本発明のポリマーはインビトロでリパーゼ活性を阻害する
膵臓リパーゼ活性のインビトロアッセイを用いてリパーゼ阻害性化合物の有効性を測定した。ブタ膵臓リパーゼ（２３単位／ミリリットル）を、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０９ｍＭ ＮａＣｌおよび８ｍＭ タウロコレート酸ナトリウムを含有する３００ｍＭ ＢＥＳバッファー（ｐＨ７．０）中の７２ｍＭ トリグリセリド（オリーブ油／アラビアゴムエマルジョンとして）とともに３７℃で４時間インキュベートした。ＨＣｌでの酸性化により反応を停止し、脂質を Folchら, J. Biol. Chem. 226:497 (1957) に開示のようにして抽出した後、ＨＰＬＣにより解析した。クロロホルム層のアリコートをエバポレートし、ヘキサン中で再構築し、YMCPVA Sil 3 x 50 ミリリットルカラムを用い、Sedex 55 Evaporative Light Scattering 検出器を備えたWatersAlliance 2690 HPLC にて試料を解析した。移動層は、０．５ミリリットル／分の流速での直線勾配で移動させるヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルから構成された。トリグリセリド、ジグリセリド、および脂肪酸の定量のために外部標準を使用し、脂質溶解割合を測定した。リパーゼインヒビター有効性の評価のため、化合物をＤＭＳＯまたは別の適切な溶媒に溶解し、インキュベーション前にアッセイ混合物に直接添加した。対照インキュベーションに対する阻害を測定し、阻害％対インヒビター濃度のプロットからＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値を表に示す。表から分かるように、テストしたポリマーはリパーゼの有効なインヒビターである。
【０１８４】
実施例１４ − 本発明のポリマーはインビボで脂質溶解を阻害する
リパーゼ阻害による脂肪吸収の阻害におけるインビボ有効性を測定するため、ラットにおいて化合物を評価した。ラットをワイヤーボトムケージ内で約１週間施設に馴化させ、標準飼料食餌および水を随意に提供した。次いでラットを無作為に４匹の群に割り当てた。１８時間の絶食後、それらに（午前７〜８時）に４ミリリットルのアラビアゴムで乳化したオリーブ油を薬物とともに、またはなしで強制的に与えた。試験化合物をＤＭＳＯまたは脱イオン水に溶解した。投与直前にオリーブ油エマルジョン中で薬物溶液を充分混合した。８時間後、ラットをＣＯ２で安楽死させ、腸を取り出した。小腸の下半分および盲嚢から腸内容物を回収した。すべての試料の最終凍結まで凍結温度を維持するために（ドライアイス／アルコール浴）内で予め重量測定した別の１５ミリリットルのコニカルスクリューキャップチューブ内に内容物を配置した。試料を凍結乾燥するまで−８０℃で保存した。
【０１８５】
試料を凍結乾燥し、粉砕し、トリグリセリドおよび脂肪酸について解析した。
【０１８６】
各試料の２０ミリグラムアリコートを計量し、１５ミリリットル容コニカルチューブに移した。３ミリリットルのヘキサンを各チューブに添加し、これに蓋をし、高速で１５秒間ボルテックスした。３ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌを添加し、手首の運動により１時間振とうした。試料を次いで、３５００ｒｐｍで５分間遠心し、ヘキサ層を回収した。ヘキサン層のアリコートをヘキサンで希釈し、トリグリセリド、ジグリセリドおよび脂肪酸について、上述のようにしてＨＰＣＬで解析した。
【０１８７】
データを以下の通り示す。抽出された腸内容物のミリグラムおよび回収されたミリグラムの合成数を記録した。ＨＰＬＣ解析から得られたミリグラム／ミリリットル値を入力した。個々の脂質成分を計算し、回収された合計ミリグラムとして示した。投与単位を、各ラットに投与したオリーブ油１ｇ当たりの薬物のミリグラムとして示す。アッセイにおいて回収可能なトリグリセリドの得られ得る最大の半分での投与量値を外挿することによりＥＤ５０を測定した。結果を表に示す。表からわかるように、ポリマーは、インビボ脂質溶解の阻害において有効である。
【０１８８】
【表１】
【０１８９】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】図１は、4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-3-フルオロフェニルボロン酸クロライド(6)の合成を示す模式図である。
【図２】図２は、4-(14'-ヒドロキシ-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロン酸(11)の合成を示す模式図である。
【図３】図３は、(ネオペンチルグリコラト)4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトトリデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロネートエステルクロライド(14)の合成を示す模式図である。
【図４】図４は、ポリ-N-(3-ジエタノールアミノプロピル)アクリルアミド(17)の合成を示す模式図である。
【図５】図5A〜5Fは、本発明のボロネート官能基化ポリマーに組込まれうるボロン酸の構造の寄せ集めである。図5D中のＲはC12直鎖アルキル基である。
発明の背景
ヒト肥満症は、合衆国における臨床的に太りすぎであるとみなされる約9700万人が有する健康問題であると認められる。種々の化学的アプローチが肥満症を処置するために使用されている。１つのかかるアプローチでは、リパーゼを阻害する薬物が肥満患者に投与される。リパーゼは、ジグリセリドおよびトリグリセリドをモノグリセリドおよび脂肪酸に分解する消化系における鍵となる酵素である。ジグリセリドおよびトリグリセリドは、高カロリー含量を有するが、リパーゼにより分解されるまで小腸により吸収されない。それゆえ、消化系内のリパーゼの阻害は、脂肪の吸収の減少を生じ、結果的にカロリー摂取を減少させる。XENICALは、肥満症を治療するために使用される市販のリパーゼインヒビターの一例である。
【０００２】
リパーゼインヒビターの投与は、未消化のジグリセリドおよびトリグリセリドに由来する高い脂肪または油含量を有する糞便を生じる。糞便が高い脂肪または油含量を有する場合、糞便からの油の漏出は不快な副作用である。この状態は、「油状便」または「漏出性便」と呼ばれる。脂肪結合ポリマーは、リパーゼインヒビターと同時供与された場合、油と結合するか、または油を「安定化」し、それにより糞便から油の漏出を低減または排除することが米国出願第09/166,453号に報告された。しかし、２つの薬物を投与する必要があることは、患者コンプライアンスを減少しうる。なぜなら、それは煩わしく不便であるからである。リパーゼを阻害し、かつ「漏出性便」を引き起こす脂質を結合させる新規薬物の開発は、患者における肥満症の管理および処置に関して有利である。
【０００３】
発明の要旨
加水分解されるとアリールボロン酸を遊離し得る、アリールボロネートエステル、ボロンアミドおよびボロネートチオエステル基を有するポリマーは、インビボでリパーゼを阻害する（実施例14参照）ことがわかった。これらの切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよびボロネートチオエステル基を有する脂肪結合ポリマーを投与された哺乳動物は、他のリパーゼ阻害化合物と比べて「漏出性便」副作用のレベルが減少する。この発見に基づき、脂肪-結合性ポリマーを含み、切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよび／またはボロネートチオエステル基を有する新規ポリマーならびに肥満症を処置するためのかかるポリマーの使用が本明細書中に開示される。
【０００４】
本発明の１つの態様は、Ar-B-(Z-)2またはAr-B-(ZH)(Z-)、式中、各Ｚは-O-、-NH-または-S-であり、独立して選択される、により表される１つ以上のアリールボロネートエステル、ボロンアミドおよび／またはボロネートチオエステル基を含むポリマーである。好ましくは、各Ｚは-O-である。アリールボロネートエステル、ボロンアミドまたはボロネートチオエステルは、対応するアリールボロン酸を放出するために切断され、加水分解されうる。Arにより表されるアリール基は、置換または非置換である。好ましくは、アリールボロニックエステル基は、構造式（I）または（II）：
【０００５】
【化１】
により表されるフェニルボロニックエステルである。構造式（I）または（II）中のフェニル環Ａは置換または非置換である。
【０００７】
本発明の別の態様は、医薬組成物である。医薬組成物は、上記のポリマーおよび薬学的に許容される担体または希釈剤を含む。
【０００８】
本発明の別の態様は、胃腸管から脂肪を除去する処置（例えば、肥満症のための被験体の処置）を必要とする被験体の胃腸管から脂肪を除去する（または胃腸管における脂肪の摂取を阻害する）方法である。本方法は、被験体に上記ポリマーの有効量を投与することを含む。
【０００９】
本明細書中に開示されるポリマーは、胃腸管でアリールボロン酸を放出すると考えられる。アリールボロン酸は、リパーゼ酵素の強力なインヒビターである。本発明のポリマーは、それゆえ、脂肪吸収の減少が臨床的に有益である被験体の胃腸管から脂肪を除去することに有用である。従って、これらのポリマーは肥満症の処置に有用である。開示されるポリマーの多くは脂質に結合するので、リパーゼインヒビターの投与にしばしば伴う糞便からの油の不快な漏出は、他のリパーゼ阻害薬物と比べて減少または排除される。開示されるポリマー薬物および多くの遊離ボロン酸基は、腸にほとんど吸収されないので、全身の副作用を最小にする利点をも有する。
【００１０】
発明の詳細な説明
本発明のポリマーは、１つ以上の切断可能なアリールボロネートエステル、ボロンアミドまたはボロネートチオエステル基を含有する。本発明は、アリールボロネートエステル、すなわち、各Ｚが-O-である、に関して以下に記載される。これらの記載は、対応するボロンアミドおよびボロネートチオエステル、すなわち、１つまたは両方のＺが-NH-または-S-である、に適用できることが理解されるべきである。
【００１１】
これらのポリマーは、胃腸管中の脂質を結合し、リパーゼ酵素の作用を阻害する。「切断可能な」は、アリールボロネートエステルが加水分解される場合、対応するアリールボロン酸基がポリマーから放出されることを意味する。従って、本発明のポリマーは、ボロネートエステル基がAr（またはフェニル環Ａ）とポリマー骨格との「間」にあり、共有結合のみがボロネートエステル結合によりAr（またはフェニル環Ａ）とポリマーの残りとの間にあるポリマーに限定される。出願人は、いかなる特定の機序にも束縛されることを望まないが、ボロネートエステル官能基がインビボで加水分解され、それによりアリールボロン酸が遊離され、次いでリパーゼを阻害するように作用する。
【００１２】
構造式(I)または(II)のArおよびフェニル環Ａは置換されているか、または非置換である。Arが少なくとも１つの置換基を有し、フェニル環Ａがボロネートエステル基以外の少なくとも１つの置換基を含む場合、Arおよびフェニル環Ａは「置換」されている。適切な置換基は、アリール基について下記に記載されるようなものである。好ましくは、Arおよびフェニル環Ａは、吸引基を有する少なくとも１つの電子で置換される。
【００１３】
電子吸引基は、それが存在しない場合よりも存在する場合に電子密度が低くなるフェニル環を生じる置換基である。電子吸引基は、１よりも大きいHammetシグマ値を有する（例えば、C.Hansch, A.LeoおよびD.Hoeckman, “Exploring QSARHydrophobic, Electronic and Steric Constants”, American Chemical Society(1995), 217-32頁参照）。電子吸引基の例としては、ハロゲン、-NO2、-CNおよび-X-Rが挙げられる。Ｘは、-CHD-、-CD2-、-COO-、-CONH-、-CO-またはSO2-であり；Ｄはハロゲンであり；Ｒは、エーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を有する置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基である。Ｘに関するさらなる値としては、-S(O)-および-S(O)2O-が挙げられる。一局面では、「Ｒ」により表されるヒドロカルビル基は、エーテルまたはチオエーテル結合を有し、および任意にアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。別の局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、アンモニウム結合を有し、任意にアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。さらに別の局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、アミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で末端位を置換された直鎖ヒドロカルビル基である。
【００１４】
あるいは、Ｒは、-CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yまたは-C(O)CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yであり、pは２または３であり、ｍは１〜５の整数であり、Ｙはアンモニウム基である。
【００１５】
「直鎖ヒドロカルビル基」は、ポリアルキレン基、すなわち、-(CH2)x-、式中、ｘは正の整数（例えば、１〜約30）であり、好ましくは約６〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である、である。「結合基(linkagegroup)」は、直鎖ヒドロカルビルのメチレンを置換する官能基をいう。適切な結合基の例としては、アルキン、アルキン、フェニレン、エーテル(-O-)、チオエーテル(-S-)、アミン[-N+(Ra)]-またはアンモニウム[-N+(RaRb)-]が挙げられる。RaおよびRbは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、非芳香族、窒素含有複素環である。好ましくは、RaおよびRbはＨではない。より好ましくは、RaおよびRbは両方ともアルキル基であり、さらにより好ましくは、両方ともメチルである。 RaおよびRbは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは同一である。
【００１６】
用語「末端位」または「末端」は、下記のようにAr、フェニル環Ａまたはフェニル環Ｂから最も遠い直鎖ヒドロカルビル基のメチレン炭素をいう。直鎖ヒドロカルビル基の末端位の置換基は、本明細書中では「末端置換基」と呼ばれる。上記のように、適切な末端置換基としては、アミン(-NRcRd)、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム（-N+RcRdRe）、アルコール（-OH）、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基が挙げられる。アンモニウム基中のRc、RdおよびReは、独立して、-H、アルキル、置換アルキル、フェニル、置換フェニル、またはそれらが結合する窒素原子とともに、窒素含有、非芳香族複素環基である。好ましくは、Rc、RdおよびReは-Hではない。より好ましくは、Rc、RdおよびReは、全てアルキル基（すなわち、トリアルキルアンモニウム基）であり、さらにより好ましくは、全てメチル（すなわち、トリメチルアンモニウム基）である。Rc、RdおよびReは同一であっても異なっていてもよいが、好ましくは全て同一である。
【００１７】
一局面では、Ｒにより表されるヒドロカルビル基は、末端位にて基-Yで置換され、ここで、-Yは、YHが低分子ポリアミンであるように選択される。例えば、YHが低分子ポリアミンである場合、-Yは、-[NH-(CH2)q]r-NH2)により表されうる。ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である。低分子ポリアミンの例としては、スペルミン、スペルミジン、1,2-ジアミノエタン、1,3-ジアミノプロパンまたは1,4-ジアミノブタンが挙げられる。任意に、１つ以上の二級アミンは、N-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されうる；一級アミンは任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化される。
【００１８】
「置換ヒドロカルビル基」は、末端以外の１つ以上の位置で結合した１つ以上の置換基を有する。適切な置換基は、リパーゼ阻害活性またはポリマーの脂肪結合能を有意には低下させない（例えば、約２倍以上はいずれの活性をも低下させない）ものである。適切な置換基の例としては、C1〜C3直鎖または分枝のアルキル、C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O（C1〜C3直鎖または分枝のアルキル）または-O（C1〜C3直鎖または分枝のハロアルキル）が挙げられる。
【００１９】
好ましい態様では、本発明のポリマーは、構造式(III)：
【００２０】
【化２】
により表される１つ以上のフェニルボロネートエステル基を含む。
【００２２】
Ｒは上記のとおりである。
【００２３】
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない。フェニル環Ｂは、-CO-Rおよびボロネートエステル以外の１つ以上の置換基を有する場合、「置換されている」という。フェニル環Ｂの適切な置換基は、アリール基に関して以下に記載されるとおりである。好ましくは、フェニル環Ｂは、１つ以上の電子吸引基で置換される。フッ素は、フェニル環Ｂにとって好ましい電子吸引基である。フェニル環Ｂの適切な置換パターンの例としては、3-フルオロおよび2,5-ジフルオロを含み、１位はホウ素に結合した炭素である。
【００２４】
より好ましい態様では、本発明のポリマー中のフェニルボロネートエステル基は、構造式（IV）：
【００２５】
【化３】
により表される。構造式（IV）において、Ｙはアンモニウム基（好ましくは、トリアルキルアンモニウムおよびより好ましくはトリメチルアンモニウム）であり、ｎは１〜約30の整数であり、好ましくは約３〜約30であり、より好ましくは約６〜約15である。
【００２７】
アリールボロネートエステル基（またはフェニルボロネートエステル基）は、アリールボロネート部（またはフェニルボロネート部）および「エステル部」を含む。アリールボロネート部（またはフェニルボロネート部）は、直接結合するか、または、１つまたは２つのボロネートエステル結合によりポリマーに間接的に「連結」され得、この場合、「エステル部」はポリマー骨格である。このタイプのポリマーの例としては、ボロネート基とポリマー骨格由来のアルコール基との間に形成された１つまたは２つのボロネートエステル結合によりポリマー骨格に直接結合したアリールボロネート基（またはフェニルボロネート基）を有するポリビニルアルコールまたは多糖が挙げられる。あるいは、「エステル部」は、ポリマー骨格から懸垂しており、ポリマー骨格にアリールボロネート基（またはフェニルボロネート基）を連結または結合するように働く側鎖である。この場合、「エステル部」は、典型的には、アリールボロン酸（またはフェニルボロン酸）、例えば、アルキルジオールとともにボロネートエステル結合を形成するのに適切な位置にある少なくとも１つの、より好ましくは少なくとも２つのアルコール官能基を含む。構造式（V）、（VI）および（VII）は、それぞれ、アルキル-1,2-ジオール、アルキル-1,3-ジオールまたはアルキル-1,5-ジオール、およびフェニルボロン酸から形成されたフェニルボロネートエステルの例を各々示す。
【００２８】
【化４】
アルキル-1,2-ジオール基を含む側鎖を有するモノマーの具体例は以下に示される。
【００３０】
【化５】
前記モノマーは重合され、得られるポリマーのアルキル-1,2-ジオール基はアリールボロン酸でエステル化されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのアルキル-1,2-ジオール基は、アリールボロン酸でエステル化され得、得られるボロン-官能基化モノマーは重合されて、本発明のボロン-官能基化ポリマーが形成されうる。上記アルキル-1,2-ジオール官能基化モノマーの各々は、図５に示されるボロン酸のいずれかでエステル化されうる。
【００３２】
アルキル-1,3-ジオール基を含む側鎖を有するモノマーの具体例が以下に示される。
【００３３】
【化６】
上記モノマーが重合され、得られるポリマーのアルキル-1,3-ジオール基がアリールボロン酸でエステル化され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのアルキル-1,3-ジオール基は、アリールボロン酸でエステル化され得、得られるボロン官能基化モノマーは重合されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。上記のモノマーを含有するアルキル-1,3-ジオールの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００３５】
構造式（III）〜（VII）、すなわち、一方または両方のボロネート酸素原子が-S-および/または-NH-で置換されている、により表される構造に対応するフェニルボロンアミドおよび／またはボロネートエステル基を含有するポリマーもまた本発明に含まれる。
【００３６】
任意に、ポリマー側鎖は、脂肪に結合するポリマーの能力を増大する基、例えば、アミン基、またはアンモニウム基等のカチオン基を含む。従って、側鎖は、典型的には、アミノアルキルジオール、すなわち、１つのアミンおよび２つのアルコール基または対応するアンモニウム基；またはジエタノールアミン等のジアルカノールアミンまたは対応するアンモニウム基を有する成分を含有する。「対応するアンモニウム基」は、例えば、アミノアルキルジオールまたはジアルカノールアミンのアルキル化またはベンジル化形態をいう。例としては、構造式（VIII）-（XI）で下記に示されるフェニルボロネートエステルが挙げられ、これは、アミノアルキル-1,2-ジオール、アンモニウムアルキル-1,2-ジオール、ジエタノールアミンおよびジエタノールアンモニウム基ならびにフェニルボロン酸から形成される。
【００３７】
【化７】
R10は、-H、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のベンジル基、好ましくは-Hである。ReおよびRfは独立して、-H、置換もしくは非置換のアルキル基または置換もしくは非置換のベンジル基であり、好ましくは、-Hである。
【００３９】
ジエタノールアミン基を含む側鎖を有するモノマーおよびポリマーの具体例は以下に示される。
【００４０】
【化８】
上記のモノマーが、重合され、得られたポリマーのジエタノールアミン基がアリールボロン酸でエステル化され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。あるいは、モノマーのジエタノールアミン基が、アリールボロン酸でエステル化され、得られるボロン官能基化モノマーが重合されて本発明のボロン官能基化ポリマーが形成されうる。上記のジエタノールアミン含有モノマーの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００４２】
さらに別の局面では、ポリマーの側鎖は、ボロネートエステルを形成しうる４つ以上のアルコール基を有するポリオールである。典型的には、ボロネートエステルは、側鎖の２つのジオールおよびボロン酸から形成される。側鎖は、１つ以上のアリールボロネートエステルを含みうる。ポリオール側鎖を有する適切なモノマーの例は以下に示される。
【００４３】
【化９】
上記に示されたモノマーが、重合され、得られたポリマーのポリオールがアリールボロン酸でエステル化されて、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成されうる。あるいは、モノマーのポリオールが、アリールボロン酸でエステル化され得、得られたボロン官能基化モノマーが重合され、本発明のボロン官能基化ポリマーが形成される。ポリオール含有モノマーの各々は、例えば、図５に示されるボロン酸のいずれか１つでエステル化されうる。
【００４５】
構造式(V)〜(XI)のＲおよびフェニル環Ｂは上記のとおりである。上記に示される構造式のR'は-Hまたはアルキル基である。
【００４６】
構造式(XII)は、フェニルボロン酸およびアルキルジオール成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示し；構造式(XIII)は、フェニルボロン酸およびジエタノールアミン成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示し；構造式(XIV)は、フェニルボロン酸およびジエタノールアンモニウム成分から形成されたフェニルボロネートエステルの好ましい例を示す。
【００４７】
【化１０】
【化１１】
R3〜R6は、独立して、-Hまたは-Fであり；ＲおよびReは上記のとおりである。好ましくは、Ｒは-CH2S-(CH2)nYであり、式中Ｙおよびｎは上記のとおりである。好ましい例では、R3およびR5は-Fであり、R4およびR6は-Hであり；R3、R5およびR6は-Hであり、R4は-Fである。
【００５０】
本発明はまた、フェニルボロン酸およびアルキルジオール、ジエタノールアミン、またはアミノアルキルジオール（aminoalkydiol）基から形成された１つ以上のフェニルボロネートエステル基を含むポリマー、例えば、構造式(V)〜(XIV)により示される１つ以上の基を含むポリマーを含む。
【００５１】
用語「モノマー」は、（a）重合の前に１つ以上の重合可能官能基を含む単一分子、または（b）ポリマーの反復単位の両方をいう。付加重合が可能な非重合モノマーは、例えば、重合の際に失われるオレフィン結合を含みうる。「ボロネート官能基化モノマー」は、エステルが加水分解された場合、対応するボロン酸を放出する側鎖中のボロネートエステル基を有するモノマーである。「ボロネート官能基化ポリマー」は、エステルが加水分解された場合、対応するボロン酸を放出するボロネート官能基化モノマーを有するか、またはそれから形成されるポリマーである。
【００５２】
より好ましい態様では、本発明は、構造式（XV）：
【００５３】
【化１２】
により表されるボロネート官能基化モノマーを含むポリマーである。
【００５５】
Ｍは共有結合、-CH2-、1,3-フェニレン、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-C(O)-、-O-、-NR1-、-CH2NR1-または-CH2O-である。好ましくは、Ｍは-C(O)NHである。Ｍの他の可能な値としては-N+(R1R1)-および-CH2N+(R1R1)-が挙げられる。
【００５６】
Ｑは、共有結合または不活性スペーサー基である。スペーサー基は、ポリマーからフェニルボロネートエステルを分岐するために役立つ。スペーサー基は、ポリマーの脂肪結合能力と実質的に相互作用する機能性を含まない場合、「不活性」である。不活性スペーサー基は、好ましくは、１つ以上の結合基を任意に含むヒドロカルビル基であり、好ましくはアルキレン基であり、好ましくはC1〜C30であり、より好ましくはC1〜C15であり、さらにより好ましくはC1〜C8である。典型的には、不活性スペーサー基は疎水性である。
【００５７】
R1は、-H、脂肪族基または置換脂肪族基である。
【００５８】
R2は、-HまたはC1〜C6アルキル基である。
【００５９】
Ｗは、フェニルボロン酸およびジエタノールアミン、アルキルジオールまたはアミノアルキルジオール基から形成されるフェニルボロネートエステルを含む基、例えば、構造式（Ｖ）〜（XIV）から選ばれる構造式により表される基である。
【００６０】
構造式（XV）により表されるボロネート官能基化モノマーの具体例において、-MQWは、
【００６１】
【化１３】
【化１４】
および図５に示されるボロン酸のいずれか１つから形成されるボロネートエステルを含む。好ましいボロン酸は、アルキレン基が５〜15の炭素原子を有する実施例１〜10で調製されるものおよびそのバリアントである。構造式（XV）により表されるボロネート官能基化モノマーの他の具体例において、-MQWは、
【００６４】
【化１５】
および図５に示されるボロン酸のいずれか１つから形成されるボロネートエステルを含む。好ましいボロン酸は、アルキレン基が５〜15の炭素原子を有する実施例１〜10で調製されるものおよびそのバリアントである。
【００６６】
本発明のポリマーは、ホモポリマーであり得、これは共通の重合可能単位に由来するボロネート官能基化モノマー、例えば、ボロネート官能基化アクリルアミドからなる均一な骨格を有する。また、コポリマーおよびターポリマー、すなわち、２つまたは３つの異なるモノマー単位の混合骨格を含むポリマー（それぞれ、その内の１つ以上は、ボロネート官能基化されている）が挙げられる。
【００６７】
「ポリマー骨格」または「骨格」は、重合の際にモノマー間で形成される結合を含む連続鎖であるポリマーの部分をいう。ポリマー骨格の組成は、ポリマー骨格以外の分枝、または側鎖の組成には関わらずに、それが形成されるモノマーの同一性の点から記載されうる。従って、ポリ（アクリルアミド）ポリマーは、ポリマー側鎖の成分であるアクリルアミド窒素原子上の置換基とはかかわりなく、ポリ（アクリルアミド）骨格を有すると言える。ポリ（アクリルアミド-コ-スチレン）コポリマーは、例えば、混合アクリルアミド/スチレン骨格を有すると言える。
【００６８】
「側鎖」はポリマー骨格以外の分枝をいう。
【００６９】
好ましいポリマーは、「脂肪結合」ポリマーである。「脂肪結合性ポリマー」は、吸収、結合、またはそうでなければ脂肪と会合し、それにより胃腸管での脂肪消化（部分的または完全）、加水分解、または吸収を阻害するか、および／または消化の前に身体からの脂肪の除去を促進する。脂肪結合性ポリマーは、１つ以上の脂肪結合領域を含む。「脂肪結合領域」としては、正に荷電した領域、および任意に、疎水性領域、または正に荷電し、かつ疎水性である領域が挙げられる。脂肪結合領域は、イオン性基、例えば、四級アミンまたは胃腸管に存在する条件化で正の電荷を有する原子、例えば、アミンの窒素を含む場合、正電荷を有する。適切な脂肪ポリマーを調製または選択するためのガイダンスは、例えば、米国特許第5,487,888号、5496,545号、5,607,669号、5,618,530、5,624,963、5,667,775号、および5,679,717号ならびに同時継続中の米国出願第08/353,329号、08/166,453号、08/471,747号、08/482,969号、08/567,933号、08/659,264号、08/823,699号、08/835,857号、08/470,940号、08/461,298号、08/826,197号、08/777,408号、08/927,247号、08/964,956号、08/964,498号、および08/964,536号に見出され得、これらの全ての全体の内容が本明細書中に参照として援用される。
【００７０】
本発明のポリマーは、ボロネート官能基化ポリアクリレート、アルキルポリアクリレート、ポリアクリルアミド、アルキルポリアクリルアミド、ポリ（アリルアルコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルアミン）、ポリ（アリルアミン）、ポリ（ジアリルアミン）骨格または置換されたポリスチレン骨格のような付加重合体が含まれる。典型的には、これらの付加ポリマーは、アルキルジオール、ジエタノールアミン、またはアミノアルキルジオールおよびアリールボロン酸から形成されたアリールボロネート基を有する。ポリアクリレートのカルボキシレート基へのエステル結合により、ポリアクリルアミドのアミド窒素への共有結合により、ポリ（ビニルアルコール）またはポリ（アリルアルコール）のアルコールへのエーテル結合により、ポリ（ビニルアミン）またはポリ（アリルアミン）またはポリ（ジアリルアミン）のアミンへの共有結合により、またはポリスチレンのフェニル環上の置換基への共有結合により側鎖が付加される。ポリアクリルアミドは、好ましいポリマーである。適切な付加ポリマーは以下に記載される。
【００７１】
一局面において、ポリマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含む。例えば、側鎖が疎水性基を含む場合（例えば、構造式（XV）が疎水性基である場合）、このタイプの脂肪結合ポリマーは、構造式（VIII）、（Ｘ）および（XII）（または構造式（IX）、（XI）および（XIV）の対応するアンモニウム基）のように、ポリマー側鎖にジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールを有するボロネート官能基化モノマーを含むホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーでありうる。用語「疎水性基」は以下に規定される。ジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールは、インビトロでプロトン化され、カチオン性基を形成する。このタイプの脂肪結合ポリマーの別の例は、ボロネート官能基化モノマーならびにカチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを含むコポリマーまたはターポリマーである。アミンが、約４〜30の炭素を有するアルキル基等の少なくとも１つの疎水性アルキル置換基を有する脂肪族アミンモノマーは、疎水性領域および正に荷電された領域の両方を組み合わせて有する。さらなる脂肪族アミンモノマーが以下に記載される。
【００７２】
別の局面では、脂肪結合ポリマーは、各々がカチオン性または疎水性官能基のいずれかを有する別々のモノマーの組み合わせとともにボロネート官能基化モノマーを含む。カチオン性基を有するモノマーおよび疎水性基を有するモノマーの例は以下に提供される。
【００７３】
別の局面では、脂肪結合ポリマーは、カチオン性官能基および中性官能基（例えば、ヒドロキシ基またはカルボキサミド基）の両方を有するモノマーを含む。この型の脂肪結合ポリマーとしては、構造式（VIII）、（XI）および（XIII）（または構造式（IX）、（XI）または（XIV）の対応するアンモニウム基）のように、ポリマー側鎖にジエタノールアミンまたはアミノアルキルジオールを有するボロネート官能基化モノマーを含むホモポリマー、コポリマーまたはターポリマーが挙げられる。アミノアルキルジオールは、インビボでプロトン化されうるアミンおよびボロネートエステルが加水分解されるときに放出されるジオールを含む。あるいは、このタイプの脂肪結合ポリマーは、ボロネート官能基化モノマーならびに中性官能基およびカチオン性官能基の両方を有するモノマーを含むコポリマーまたはターポリマーである。このタイプのモノマーの例としては、アミン基がヒドロキシアルキル基（例えばN-（ω-ヒドロキシアルキル）アリルアミンおよびN-（ω-ヒドロキシアルキル）ビニルアミンで誘導体化される脂肪族アミンモノマーが挙げられる。
【００７４】
あるいは、脂肪結合ポリマーは、それぞれがカチオン性官能基または中性官能基のいずれかを有する別々のモノマーの組み合わせを含有する。上記のように、ボロネート官能基化モノマーのフェニルボロネートエステルの胃腸管における加水分解は、ジオール官能基を「放出」する。従って、このタイプの脂肪結合ポリマーとしては、ボロネート官能基化モノマーおよび脂肪族アミンモノマー等のカチオン性モノマーを含むコポリマーが挙げられる。別の例では、脂肪結合ポリマーは、ボロネート官能基化モノマー、カチオン性モノマー（例えば、脂肪族アミンモノマー）および中性コモノマー（例えば、ビニルアルコール、アリルアルコールおよびアクリルアミド）を含有するターポリマーである。
【００７５】
カチオン性モノマーとしては、アミン基を含有するモノマー、すなわち「アミンモノマー」が挙げられる。付加ポリマーに見出される他のアミンモノマーの具体例としては、アリルアミン、ジアリルアミン、ジアリルメチルアミンおよびビニルアミンが挙げられる。他のアミンモノマーとしては、アミノスチレン、ビニルイミダゾリル、ビニルピリジニル、ジメチルアミノメチルスチレンおよび塩化ジアリルメチルアンモニウムが挙げられる。アミンモノマーのさらに他の例としては、アクリレートまたはアクリルアミドポリマーと組み合わせて用いられるアミンまたは四級アミン含有成分が挙げられる。例としては、アクリレートモノマーのアミノアルキルエステルまたはアンモニウムアルキル（例えば、トリアルキルアンモニウムアルキル）エステル（例えば、トリメチルアンモニウムエチルメタクリレートおよびトリメチルアンモニウムエチルアクリレート）またはアクリルアミドのＮ−アミノアルキルアミドもしくはＮ−アンモニウムアルキルアミド（例えば、Ｎ−トリアルキルアンモニウムアルキル）（例えば、Ｎ−トリメチルアンモニウムエチルメタクリルアミド(methacryamide)およびＮ−トリメチルアンモニウムエチルアクリルアミド）が挙げられる。
【００７６】
上述のように、アミンモノマーは、カチオン性基および疎水性基の両方を有するモノマーを形成するための、該アミンモノマーのアミン窒素に結合した１つ以上の疎水性領域を含有しうる。例としては、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルビニルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルジアリルアミン、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアミノスチレンおよびＮ，Ｎ−（Ｃ１〜Ｃ３０）ジアルキルアミノスチレンが挙げられる。
【００７７】
疎水性モノマーは、カチオン性基を欠くが、疎水性基を含有するモノマーである。例としては、スチレン、（Ｃ６〜Ｃ３０）オレフィン性モノマー（例えば、ヘキセン、ペプテン、オクテン）、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリレート、（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリレート、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルアクリルアミド、Ｎ−（Ｃ４〜Ｃ３０）アルキルメタクリルアミド、スチレン（例えば、フルオロスチレンおよびペンタフルオロスチレン）、ビニルナフタレン、エチルビニルベンゼン、ビニルビフェニルおよびビニルアニソールが挙げられる。
【００７８】
任意に、脂肪結合ポリマーは、親水性モノマーを含有する。例としては、アクリル酸、メタクリル酸、アリールアミドおよびメタクリルアミドが挙げられる。
【００７９】
本発明はまた、縮合ポリマーを含み、これは、水などの低分子が放出される反応から形成される。例としては、ポリアミド、ポリアルキレンイミンまたはポリエステルが挙げられる。ポリアルキレンイミンにおけるカチオン性基は、骨格のアミンまたはアンモニウム窒素、あるいはポリマー骨格の窒素またはボロネートエステルを骨格の窒素に連結する側鎖のアミン基に結合したアンモニウムアルキル（例えば、トリアルキルアンモニウムアルキル基）または水酸化アルキル（例えば、ヒドロキシエチル）でありうる。疎水性基は、ポリマー骨格のＣ４〜Ｃ３０アルキレン基、骨格窒素原子に結合した疎水性アルキル基または骨格の窒素間の疎水性スペーサー基ＱおよびＷであり得、ここでＱおよびＷは上記のとおりである。ポリアミドに関して、基-Ｑ-Ｗは、ポリマー骨格のアミド窒素に結合し得、ここでＱおよびＷは上記のとおりであり、構造式（Ｖ）-（XIV）に示されるように、Ｑが疎水性であり、Ｗがジエタノールアミンもしくはアミノアルキルジオールまたは対応するアンモニウム化合物を含むように選ばれる。
【００８０】
ポリマーは直鎖であっても架橋していてもよい。架橋は、コポリマーと２つ以上の官能基（例えば、求電子性基、これは例えばアミン基と反応し、共有結合を形成する）を有する１つ以上の架橋剤とを反応させることにより実施されうる。この場合、架橋は、例えば、求電子性基上のポリマーアミノ基の求核性攻撃により起こりうる。これは、種々のポリマー鎖から２つ以上のアミノ窒素原子を連結する架橋単位の形成を生じる。このタイプの適切な架橋剤は、塩化アシル、エポキシド、およびアルキル-Xから選ばれる２つ以上の基を有する化合物を含み、Ｘは、ハロ、トシルまたはメシル基等の適切な脱離基である。かかる化合物の例は、エピクロロヒドリン、二塩化スクシニル、塩化アシロイル、ブタンジオールジグリシジルエーテル、エタンジオールジグリシジルエーテル、ピロメリティックジアンヒドリド、およびジハロアルカンが含まれるが、これらに限定されない。これらの架橋剤は、本明細書中では多官能性架橋剤とよばれる。
【００８１】
ポリマー組成物はまた、重合反応混合物に架橋剤として多官能性コモノマーを含ませることにより架橋されうる。多官能性コモノマーは、２つ以上の成長するポリマー鎖に取り込まれ得、それによって鎖を架橋する。適切な多官能性コモノマーとしては、ジアクリレート、トリアクリレート、およびテトラアクリレート、ジメタクリレート、ジアクリルアミド、およびジメタクリルアミドが挙げられるがこれらに限定されない。具体例としては、エチレングリコールジアクリレート、プロピレングリコールジアクリレート、ブチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、ブチレングリコールジメタクリレート、メチレンビス（メタクリルアミド）、エチレンビス（アクリルアミド）、エチレンビス（メタクリルアミド）、エチリジンビス（アクリルアミド）、エチリジンビス（メタクリルアミド）、ペンタエリスリトールテトラアクリレート、トリメチルオールプロパントリアクリレート、ビスフェノールＡジメタクリレート、およびビスフェノールＡジアクリレートが挙げられる。他の適切な多官能基性モノマーとしては、ジビニルベンゼン等のポリビニラレンが挙げられる。
【００８２】
架橋剤の量は、典型的には、架橋剤およびモノマーの合わせた重量に基づいて約0.01〜約10重量％であり、0.1〜３％が好ましい。典型的には、ポリマーと反応する架橋剤の量は、多官能性薬剤である場合、モノマーに存在する求核試薬（例えば、架橋剤と反応するアミン）の約0.1〜６パーセントを引き起こすのに十分である。
【００８３】
さらに、ポリマーは、置換および非置換の飽和または不飽和アルキル、および置換または非置換アリール基等の１つ以上の置換基によってさらに特徴づけられうる。使用するのに適切な基としては、カチオン性または中性基、例えば、アルコキシ、アリール、アリールオキシ、アラルキル、ハロゲン、アミン、アンモニウム基、置換または非置換のオキシポリエチレンオキシド、およびモノ、ジまたはより高級のヒドロキシアルキル基が挙げられる。
【００８４】
本明細書中で使用される用語「疎水性成分（基）」は、個別の実体として、水よりもオクタノールに可溶である成分である。例えば、オクチル基（C8H17）は疎水性である。なぜならば、その親のアルカン、オクタンが、水よりもオクタノールに大きな溶解性を有するからである。疎水性成分は、飽和または不飽和の置換または非置換の炭化水素基でありうる。かかる基としては、少なくとも４つの炭素原子、置換もしくは非置換のアリールアルキルまたはヘテロアリールアルキル基および置換もしくは非置換のアリールまたはヘテロアリール基を有する、置換および非置換の、通常の、分岐した、または環状のアルキル基が挙げられる。好ましくは、疎水性成分としては、約４〜30炭素のアルキル基を含む。適切な疎水性成分の具体例としては、以下のアルキル基n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、n-デシル、n-ウンデシル、n-ドデシル、n-テトラデシル、n-オクタデシル、2-エチルヘキシル、3-プロピル-6-メチルデシル、フェニルおよびその組み合わせが挙げられる。適切な疎水性成分の他の例としては、少なくとも６炭素のハロアルキル基（例えば、10-ハロデシル）、少なくとも６の炭素数のヒドロキシアルキル基（例えば、11-ヒドロキシウンデシル）、およびアラルキル基（例えば、ベンジル）が挙げられる。
【００８５】
本明細書中で使用される用語「疎水性アルキル基」は、４〜約30炭素を有し、先に規定されたように疎水性である置換または非置換のアルキル基を含む。疎水性アルキル基は、例えば、ノルマルであっても分岐していてもよい。
【００８６】
本明細書中で使用される場合、脂肪族基は、完全に飽和しているか、または不飽和の１つ以上の単位を含む直鎖、分岐鎖または環状のC1〜C30（好ましくはC5〜C22）炭化水素を含む。好ましい脂肪族基は、完全に飽和された、非環状、すなわち、直鎖または分枝アルキル基である。脂肪基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害活性または脂肪結合活性を有意には低下させない、例えば、２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、=O、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立してアルキル基またはアリール基である。置換脂肪族基は、１つより多くの置換基を有しうる。
【００８７】
アリール基としては、フェニルおよびナフチル等の炭素環式芳香族基、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、ピリミジ、ピラニル、ピラゾリル、ピラジニル、チアゾール、オキサゾリル等のヘテロアリール基、および炭素環式芳香族環またはヘテロアリール環が１つ以上の他のヘテロアリール環に融合されている融合多環式芳香族環系（例えば、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、インドリル、キノリニル、ベンゾチアゾール、ベンゾオキサゾール、ベンズイミダゾールおよびキノリニル）が挙げられる。アリール基の適切な置換基は、ポリマーのリパーゼ阻害能力または脂肪結合能力を有意には低下させないもの、例えば、おおよそ２倍以上はいずれの活性も低下させないものである。例としては、アルキル、ハロゲン化アルキル、-OH、ハロゲン（-Br、-Cl、-Iおよび-F）、-O'(R')、-O-CO-(R')、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(R')、-N(R')2、-COO(R')、-CONH2、-CONH(R')、-CON(R')2、-SHおよび-S(R')が挙げられる。各R'は、独立して、アルキル基またはアリール基である。置換アリール基は１つ以上の置換基を有しうる。
【００８８】
非芳香族窒素含有複素環は、環内に少なくとも１つの窒素原子、および任意に１つ以上の他のヘテロ原子、例えば、酸素または硫黄を含む非芳香族炭素環である。前記環は、５、６、７または８員環でありうる。例としては、モルホリノ、チオモルホリノ、ピロリジニル、ピペラジニルおよびピペリジニルが挙げられる。
【００８９】
本明細書中に示される構造式において、化学基または成分が分子または化合物の残りに連結される単結合または二重結合は以下の記号：
【００９０】
【化１６】
で示される。
【００９２】
例えば、構造式（I）および（II）の対応する記号は、フェニルボロネート基がポリマーに連結されるボロネートエステル結合である。
【００９３】
開示されるポリマーの薬学的に許容されうる塩もまた本発明に含まれる。例えば、酸官能基がアニオン性、または共役塩基に存在するポリマーは、カチオンと組み合わせて形成される。適切なカチオンとしては、ナトリウムおよびカリウムイオンなどのアルカリ土類金属イオン、カルシウムおよびマグネシウムイオンなどのアルカリ土類イオン、ならびに非置換および置換（１級、２級、３級および４級）のアンモニウムイオンが挙げられる。アミン等の塩基性基を有するポリマーはまた、塩素、臭素、酢酸塩、ギ酸塩、クエン酸塩、アスコルビン酸塩、硫酸塩またはリン酸塩等の薬学的に許容されうる対アニオンでプロトン化されうる。同様に、アンモニウム基は、類似的に、薬学的に許容されうる対アニオンを含む。ボロン酸基は、水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウム、アルコキシドまたはカルボン酸塩等のアニオンと反応し、-B-(OH)3Na+、-B-(OH)3K+、-B-(OH)2(OCH3)Na+、-B-(OH)2(OCH3)K+、-B-(OH)2(OCOCH3)Na+、-B-(OH)2(OCOCH3)K+等のような塩が形成されうる。
【００９４】
開示されるポリマーのアンモニウム基の正電荷は、Cl-、Br-、I-、NO3 -、HSO4 -、CO3 -2、HCO3 -またはSO4 -2等の適切な対アニオンで相殺される。ポリマー上の対アニオンは、同一でも異なっていてもよい。１より大きい電荷を有するアニオンは、１つより多いアンモニウム基の正電荷を相殺する。
【００９５】
「被験体」は、好ましくは、ヒトなどの哺乳動物であるが、肥満の処置を必要とする、コンパニオン動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜動物（例えば、ウシ、ヒツジ、ブタ、ウマなど）または実験用動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）でもあり得る。
【００９６】
本発明のポリマーは、哺乳動物において減量を促進すための医薬として好適である。なぜなら、これらは、胃腸管においてリパーゼを阻害し、ジグリセリドおよびトリグリセリド等の脂肪分子に結合するからである。そのため、これらは、消化中に胃腸管に達するのに適した様式で投与される。したがって、これらは、好ましくは、食事の約１時間前から食後約１時間後までに経口投与される。好ましくは、ポリマーは、胃腸管から体の他の部分に部分的にまたは完全に吸収を阻止するために十分高分子量である。ポリマーは、約５００ダルトンから約５００，０００ダルトン、好ましくは約２，０００ダルトンから約１５０，０００ダルトンの範囲の分子量を有し得る。例えば、構造式（XV）により本明細書中に示されるポリマーにおいて、「ｎ」は、ポリマーが所望の分子量を有するように選ばれる整数を表す。
【００９７】
本発明のポリマーは、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害するため（または胃腸管からの脂肪の除去を促進するため）に投与される。したがって、これらはまた、１つ以上の以下の症状：肥満、II型（インスリン非依存性）糖尿病、グルコース寛容減損、高血圧症、環状動脈血栓症、心臓発作、脂質症候群、高血糖症、高トリグリセリド血症、高脂血症、睡眠時無呼吸、裂孔ヘルニア、逆流性食道炎、変形性関節炎、通風、体重増加に関連する癌、胆石、腎臓結石、肺高血圧症、不妊、心臓血管疾患、正常体重超過、および正常脂質レベル超過の処置において；または被験体が血小板粘着性の低下、妊娠後の体重減少、脂質レベルの低下、尿酸レベルの低下またはシュウ酸レベルの低下から恩恵を被る場合に有利に使用されうる。これらの症状の１つ以上を有する患者は、胃腸管からの脂肪の吸収を阻害する薬剤で「処置を必要とする」と言われる。
【００９８】
「有効量」は、被験体がポリマー薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下で相当する期間と比べて、胃腸管からの脂肪の排泄量の増大を生じるポリマーの量である。被験体が肥満症を処置される場合、「有効量」は、被験体がポリマー薬物で処置される期間にわたり、かかる処置の非存在下での相当する時間と比べて、減量の増大を生じるポリマーの量である。典型的な用量は、約５ミリグラム／日〜約１０グラム／日、好ましくは約５０ミリグラム／日〜約５グラム／日の範囲である。ポリマーは、単独で、または該ポリマー、許容され得る担体もしくは希釈剤および、任意に１つ以上のさらなる薬物、典型的には減量のために使用される１つ以上のさらなる薬物（例えば、XENICALまたはMERIDIA）を含有する医薬組成物で投与されうる。典型的には、医薬組成物は、有効濃度のポリマーを含有し、有効量のポリマーを投与し得る濃度を有する。
【００９９】
被験体に投与されるポリマーの正確な量は、個体に基づいて決定され、少なくとも部分的に、一般健康状態、年齢、性別、体重および薬物に対する耐容性、被験体の肥満度および目標とする体重減量、被験体に投与されたリパーゼインヒビターの量、ならびに消費および／または排出される脂肪の量などの被験体の個々の特徴に依存する。
【０１００】
開示されるポリマーは、薬学的に許容され得る担体または希釈剤と組み合わせて、肥満を処置するための医薬組成物の一部として被験体に投与され得る。製剤は、選択される投与経路によって変わるが、経口投与には典型的にはカプセルである。溶液およびエマルジョンも可能である。好適な医薬用担体は、該化合物と相互作用しない不活性な成分を含み得る。Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company,Easton, PA に記載のような標準的な医薬製剤技術を用いることができる。組成物を（硬質ゼラチンまたはシクロデキストランの皮膜などに）カプセル化するためのｓは当該技術分野で公知である（Bakerら、「生物学的活性剤の制御放出」、John Wiley and Sons, 1986）。
【０１０１】
本発明のポリマーは、例えば、実施例１１に記載し、図４に概略的に示したような、側鎖にジエタノールアミンアルキルジオールまたはアミノアルキルジオール基を有するモノマーを合成し、次いで、重合することにより調製され得る。適切なアリールボロン酸を調製し、次いで、ポリマー生成物内のジオール基に連結する。あるいはまた、ホウ素官能化モノマーを調製し、次いで標準的手段に従って重合する。
【０１０２】
重合としては、ジエタノールアミンアルキルジオールまたはアミノアルキルジオール官能化（またはホウ素官能化）モノマー、あるいは１つがジエタノールアミン、アルキルジオールもしくはアミノアルキルジオール官能化（またはホウ素官能化）されている１組のモノマーの直接重合が挙げられる。これは、当該技術分野で周知の標準のフリーラジカル重合、カチオン重合またはアニオン重合の標準的なｓにより達成され得る。２つのモノマー間の反応性の違いにより、このようにして生成されるコポリマーの組成は出発混合物の組成とは異なり得る。この反応性の違いはまた、ポリマー鎖に沿ったモノマーの非ランダム分布をもたらし得る。
【０１０３】
代表的なフェニルボロン酸化合物の調製を、実施例１〜１０に記載し、図１〜３に概略的に示す。当業者であれば、これらの反応を、必要であれば異なる出発物質を用いて反応条件を変更し、通常の実験手法を用いて行なう際に、所望のアリールボロン酸を得るための適切な出発物質を選択することができよう。例えば、図２の４−ブロモアセトフェノン（化合物７）は、臭素またはヨウ素およびアセチルで置換された任意の適当なアリール化合物と置き換えることができる。例えば、２−アセチル−５−ブロモチオフェンは、Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI から市販されている。アリールホウ素内の炭化水素基の長さは、1, ω−アルカンチオアルコールの長さによって変わり得る。
【０１０４】
実施例に記載のｓに従って調製された本発明の代表的なボロン酸を図５に示す。
【０１０５】
ジエタノールアミノ官能化ポリマーの調製を実施例１１に記載し、図４に概略的に示す。
【０１０６】
ジオール基のアリールボロン酸でのエステル化は、当該技術分野で公知のｓにより、例えば、適当な溶媒、例えばアルコール、トルエン、塩化メチレン、テトラヒドロフランまたはジメチルスルホキシド中での反応によって行なうことができる。具体的な条件を実施例１２に示す。類似の条件を用いて、ジエタノールアミン側鎖、アルキルジオール側鎖またはアミノアルキル側鎖を含有するモノマーにおけるジオール基をエステル化することができる。あるいはまた、例えば、D. H. Kinder および M. M. Ames., Journal of Organic Chemistry 52:2452(1987) ならびに D. S. Matteson および R. Rat, Journal of American Chemical Society102:7590 (1980) に開示されているようにして、エステル交換反応を用い、ボロン酸と、ジエタノールアミン側鎖、アルキルジオール側鎖またはアミノアルキル側鎖を含有するポリマーとからボロネートエステルを調製することができる（これらの文献の全教示は参照により本明細書に取りこまれる）。
【０１０７】
何ら限定することを意図しない以下の実施例により、本発明をさらに説明する。
【実施例】
【０１０８】
実施例１ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸塩化物（６）
化合物（６）の合成を図１に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１０９】
工程１． ４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸（１）の合成
オーブン乾燥した３リットル容３ツ口丸底フラスコ（窒素導入管、滴下漏斗およびオーバーヘッドスターラーを備える）に５０グラム（０．２５モル）の臭素化４−シアノ−３−フルオロフェニルを入れた。無水テトラヒドロフラン（２００ミリリットル）をフラスコに添加すると、透明な溶液となった。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この温度で、１２５ミリリットルの３．０Ｍ ＣＨ３ＭｇＢｒエーテル溶液（１．５当量、０．３７５モル）を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応フラスコに添加した。反応混合物をゆっくりと室温まで昇温させ、４８時間攪拌した。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により出発物質が消費されたことが示された。４８時間後、イソプロパノール／ドライアイス浴を用いて反応を−７８℃まで冷却した。−７８℃では、攪拌を継続しながら、ブチルリチウムの１０．０Ｍヘキサン溶液（２．０当量、０．５モル）５０ミリリットルを反応混合物に添加した。さらに４００ミリリットルのＴＨＦを添加して確実に反応混合物を均一にし、充分に攪拌した。反応混合物を−７８℃で３時間攪拌した。この反応混合物に、滴下漏斗を用いて１７０ミリリットルのトリメチルボレート（６．０当量、１．５モル）をゆっくりと添加し、温度を−７８℃に維持した。攪拌しながら、一晩、反応混合物を室温まで昇温させた。反応の進行をＴＬＣによりモニターした。反応混合物を０℃まで（氷浴を用いて）冷却した後、内容物を５リットル容ビーカーに移した。フラスコを１００ミリリットルのメタノールでリンスし、洗浄液を反応混合物と合わせた。反応混合物に５００ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと添加した。続いて、濃ＨＣｌの添加により、混合物のｐＨを４にした。反応混合物を３時間攪拌した。有機溶媒を回転式エバポレーターにて除去した。濃縮された水性内容物をエーテル（２５０ミリリットル×６）で抽出した。合わせた有機層をブライン溶液で（２００ミリリットル×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。濾過後、エーテルを回転式エバポレーターにて除去した。残渣を熱水で再結晶させ、オフホワイト固形物を得た。収量：２２グラム（５０％）。
【０１１０】
工程２． ４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５グラム（２７．４ミリモル）の４−アセチル−３−フルオロフェニルボロン酸および２５ミリリットルのメタノールを入れた。氷浴を用いて溶液を０℃に冷却した。この溶液に０．２ミリリットル（０．５５当量）の氷酢酸を添加した。１００ミリリットル容の三角フラスコに、４ミリリットルの低温メタノールにヨウ素元素を溶解したもの１．２７ミリリットル（３．９５グラム、２４ミリモル、０．９当量）を入れた。このヨウ素溶液を、滴下漏斗を用いて上述の溶液に０℃で添加した。Ｂｒ２を添加すると、溶液はゆっくりと淡橙色に変化し、滴下の終了時、最終的に濃橙色になった。約５〜６時間後、反応の進行をＮＭＲによりモニターした。溶液を０℃に冷却した後、反応の進行に応じてさらに１０〜２０モル％のヨウ素を添加した。全反応時間は約２４時間であった。
【０１１１】
反応の終了後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解した。これを脱イオン水（５０ミリリットル×３）およびブライン（５０ミリリットル×２）で洗浄した。有機層を回収し、無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。溶液を濾過し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：７グラム（９７％）。
【０１１２】
工程３． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（３）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、５グラム（１９．１５ミリモル）の４−（２’−ブロモアセチル）−３−フルオロフェニルボロン酸（２）および５０ミリリットルの無水ＴＨＦを入れた。溶液にＮ２を少なくとも３０分間吹き付けた(flash)。この溶液に３．９グラム（１９．１５ミリモル、１当量）の１１−メルカプトウンデカノールを添加した。Ｎ２下で攪拌しながら、６．６２ミリリットル（３８．３ミリモル、２当量）のジイソプロピルエチルアミンをゆっくりと添加した。反応混合物を、窒素雰囲気下、２４時間室温で攪拌した。（１Ｎ ＨＣｌでアリコートを洗浄した後）反応の進行をＴＬＣおよびＮＭＲによりモニターした。反応が完了していない場合は、さらに（所望により）１１−メルカプトウンデカノールを添加し、さらに２４時間反応を進行させた。反応の終了後、溶媒をエバポレートした。残渣を２００ミリリットルの酢酸エチルに溶解し、水（５０ミリリットル×３）および１Ｎ ＨＣｌ（５０ミリリットル×３）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。濾過後、溶媒を回転式エバポレーターにより除去した。残渣を高温酢酸エチルで再結晶させた。収量：５グラム（７２％）。
【０１１３】
工程４． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）の合成
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、上記のようにして調製した３を５グラム（１５ミリモル）入れた。１００ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加し、分散液を作製した。攪拌しながら、この分散液に１．４２グラム（１３．６５ミリモル、１．０５当量）のネオペンチルグリコールを添加した。数分後、透明な溶液を得た。攪拌反応混合物を加熱還流した。冷却器および共沸脱水装置を用いてジクロロメタン−水共沸混合物を除去した。加熱を約３時間継続した。
【０１１４】
還流の終了時、反応混合物を室温まで冷却し、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ミリリットル）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。数時間後、生成物が結晶化し、濾過により単離した。収量：５．１３グラム（８７％）。
【０１１５】
工程５． ネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（５）の合成
反応をＮ２雰囲気下で行なった。
【０１１６】
オーブン乾燥した５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、窒素雰囲気下で、５．１３グラム（１１．３３ミリモル）のネオペンチルグリコール保護４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（４）および５０ミリリットルの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラム（２２．６７ミリモル、２当量）の四臭化炭素を添加した。得られた溶液を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ミリリットルの無水ジクロロメタンに５．９５グラム（２２．６７ミリモル、２当量）のトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。全反応時間は約２４時間であった。反応の終了後、２０ミリリットルのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ミリリットルのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を、上記のようにしてさらにエーテル処理し、溶媒を除去した。溶媒系としてヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した。収量：４．３グラム（７４％）。
【０１１７】
工程６． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸（６）の合成
１００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、４．３グラム（８．３ミリモル）のボロン酸誘導体（５）および４０ミリリットルのエタノールを添加した。この溶液に４０ミリリットルのトリメチルアミン水溶液（４０％、アルドリッチ）を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、回転式エバポレーターによりエタノールを除去した。残留した水溶液を０℃まで冷却し、１８０ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌをゆっくりと攪拌溶液に添加した。沈殿が生じた場合、透明な溶液が形成されるまで、いくらかのメタノールを添加した。５時間攪拌した後、溶液（混濁）をクロロホルム（３×２００ミリリットル）で抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。クロロホルムをエバポレートし、残渣をメタノール（２０ミリリットル）に溶解した。塩化ナトリウム溶液（１０％ ｗ／ｗ、２００ミリリットル）をメタノール溶液に添加し、１時間攪拌した。この時点で、回転式エバポレーターを用いて有機溶媒を除去し、クロロホルム（３×２００ミリリットル）で水溶液から化合物を抽出した。有機層を回収し、硫酸ナトリウムで乾燥した。濾過後、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去し、残渣を６００ミリリットルエーテルに添加し、混合物を３時間フリーザー内で維持した。溶媒をデカントして生成物を単離した。収量：２グラム。
【０１１８】
実施例２ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）の合成を図２に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１１９】
工程１ − ４−ブロモ−２，５−ジフルオロアセトフェノン（７）の合成
窒素で覆い、濃縮器を備えた乾燥丸底フラスコ内で、無水塩化アルミニウム（５グラム、３７．５ミリモル、２．４当量）を、１−ブロモ−２，５−ジフルオロベンゼンと混合した。混合物を６０℃まで加熱し、塩化アセチル（１．７ミリリットル、２３．３ミリモル、１．５当量）をシリンジで添加した。黄色湿潤固体は、次いで朱色溶液に変わり、これを９０℃で１時間加熱した。反応混合物を３８グラムの氷の上に注ぎ、ＨＣｌ（３ミリリットル、３７％濃度）を添加し、混合物をエーテルで抽出した。粗製物質を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。粗製物質をカラムクロマトグラフィーにより精製するか、または蒸留した。生成物（１．２グラム、３１％）を黄色油として得た。
【０１２０】
工程２ − ネオペンチルグリコール保護４−アセチル−２，５−ジフルオロフルオロフェニルボロン酸（８）の合成
ジクロロ［（１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセネ）］パラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン付加物（１．７グラム、２．３ミリモル、５モル％）を、４−ブロモ−２，５ジフルオロアセトフェノン（７）（１０．５グラム、４６．３８ミリモル、１当量）、ビス（ネオペンチルグリコラト）ジボロン（１２．５７グラム、５５．６５ミリモル、１．２当量）および酢酸カリウム（１３．６６グラム、１３９．１３ミリモル、３当量）を無水ＤＭＳＯ（１００ミリリットル）に懸濁した液に添加した。懸濁液を窒素下で１時間８０℃まで加熱した（J. Org. Chem. 60:7508 (1995)）。１時間後、ＴＬＣは、出発物質の完全な変換を示し、反応混合物を室温まで冷却し、トルエンで抽出し、水で３回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製した（４．２グラム、３２％）。
【０１２１】
工程３ − ネオペンチルグリコール保護４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（９）の合成
ボロネートエステル（８）（４．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を塩化メチレン（５０ミリリットル）に溶解し、−１０℃に冷却した。酢酸（０．８２ミリリットル、１４．３２ミリモル、１当量）の後、臭素（０．７ミリリットル、１３．４ミリモル、０．９当量）を添加し、反応物を室温まで昇温させた。２時間攪拌した後、反応混合物を塩化メチレンでさらに希釈し、水で１回ブラインで１回洗浄した。粗生成物を硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートし、さらに精製せずに次の工程で使用した。
【０１２２】
工程４ − ネオペンチルグリコール保護２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１０）の合成
粗化合物（９）（１４．９３ミリモル）を無水メタノール（５０ミリリットル）に溶解し、溶液中で窒素ガスを２０分間起泡させ、混合物を脱気した。１１−メルカプトウンデカノール（３．１グラム、１４．９３ミリモル、１当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間攪拌した後、無水ジイソプロピルアミン（５．２ミリリットル、２９．９ミリモル、２当量）を添加した。反応物を一晩窒素下で攪拌し、反応混合物をエバポレートして乾燥し、酢酸エチル（１００ミリリットル）中ＴＨＦ１０％混合物を再溶解することにより粗生成物を調製した。次いで、この有機層を２００ミリリットルの水で洗浄し、水層を分離し、同じＴＨＦ／酢酸エチル混合物の新しい画分（各１００ミリリットル）で３回洗浄した。粗製有機層を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、エバポレートした。フラッシュカラムクロマトグラフィーを用いて粗生成物を精製し、オフホワイト固体を得た（３．５グラム、５０％）。
【０１２３】
工程５ − ２，５−ジフルオロ−４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（１１）の合成
化合物（１１）を得るための化合物（１０）のネオペンチル基の脱保護を、化合物（１０）をメタノールに溶解し、ＨＣｌを数滴添加することにより行なった。約１時間撹拌した後、粗生成物を回転式エバポレーターにて濃縮し、最終化合物を高温酢酸エチルで再結晶した。
【０１２４】
実施例３ − ２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素塩化物（１４）の合成
化合物（１４）の合成を図３に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１２５】
工程１．臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウムの合成
１，１０−ジブロモデカン（２０グラム、６６．７ミリモル）およびＴＨＦ（１００ミリリットル）を５００ｍＬ容３ツ口フラスコに入れた。氷水浴にて溶液を０℃に冷却した。トリメチルアミンガスを約１５分間ゆっくりと起泡させることにより、無水トリメチルアミン（３グラム、５０．８ミリモル）を混合物に添加した。次いで、反応混合物を室温まで昇温させ、室温で一晩撹拌した。固形物質を濾過し、ＴＨＦ（５×３０ミリリットル）で洗浄した。一晩真空乾燥させた後、１２．５グラム（３４．８２ミリモル、使用したアミンの６９％）の生成物を白色個体として得た。
【０１２６】
工程２．臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウムの合成
５０ｍＬのメタノールに加えた臭化１０−ブロモデシルトリメチルアンモニウム（１０グラム、２７．９ミリモル）を２５０ミリリットル容３ツ口フラスコに入れた。３０分間窒素を起泡させることにより混合物を激しく脱気した。チオ酢酸カリウム（３．８グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を反応混合物に添加した。混合物を５０℃にて１２時間窒素下で加熱した。反応混合物を氷水欲で０℃まで冷却し、脱気した水酸化ナトリウム（５０％、２．７グラム、３３．５ミリモル、１．２当量）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ｐＨが２になるまで脱気した濃塩酸を滴加した。脱気したメタノール（１００ミリリットル）を反応混合物に添加した後、４０グラムの硫酸マグネシウムを添加した。硫酸マグネシウムを濾別し、メタノールで洗浄した。メタノール溶液を約２０ミリリットルまで濃縮し、エーテル（３００ミリリットル）を混合物に添加した。フラスコを密封し、フリーザー内に入れた。生成物を白色固体の結晶として得た。生成物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空乾燥した。生成物（７．５グラム、２４．０ミリモル、８６％）を白色吸湿性(hydroscopic)固体として得た。
【０１２７】
工程３．２，５−ジフルオロ−４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フルオロフェニルボロン酸臭化物
４−（２’−ブロモアセチル）−２，５−ジフルオロフェニル（ネオペンチルグリコラト）ホウ素（化合物９）（１ミリモル）を無水メタノール（１０ミリリットル）に溶解し、溶液内で窒素ガスを２０分間起泡させて混合物を脱気した。臭化１０−メルカプトデシルトリメチルアンモニウム（０．１９グラム、０．８ミリモル、０．８当量）を反応物に添加し、溶液を窒素下で５分間撹拌した後、無水ジイソプロピルアミン（０．１４ミリリットル、１ミリモル、１当量）を添加した。反応物を窒素下で一晩撹拌し、回転式エバポレーターにで濃縮した後、調製用逆相ＰＬＣにより精製した。
【０１２８】
実施例４ − ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
【０１２９】
【化１７】
工程１ − ４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸の合成
オーブン乾燥した２リットル容３ツ口丸底フラスコに４−アセチル−フェニルボロン酸（５０グラム、０．１５２モル）を入れた。撹拌しながら、１７５ｍｌのＴＨＦを反応混合物に添加した後、７００ｍｌのクロロホルムを添加した。得られた溶液に５ｍｌの氷酢酸を添加した。ヨウ素のクロロホルム溶液（７ｍｌのヨウ素を３０ｍｌのクロロホルムに溶解することにより調製）を約５℃でゆっくりと反応混合物に添加した。ヨウ素の添加終了後、反応混合物を室温まで昇温し、室温で１６時間撹拌した。溶媒を回転式エバポレーターにより除去し、残渣を１リットルの酢酸エチルに溶解した。得られた溶液を脱イオン水（３×２００ｍｌ）およびブライン（２×１００ｍｌ）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで１時間乾燥した。次いで、溶液を濾過し、約３分の１の容積まで濃縮した。得られた溶液をフリーザー内に維持して生成物を結晶化させた。固体を濾過してオフホワイト固体を得た。収量＝１６グラム。
【０１３１】
工程２ − ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸の合成
５００ミリリットル容３ツ口丸底フラスコに、１５グラムの４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸および３００ｍｌの無水ＴＨＦを入れた。窒素雰囲気下で撹拌しながら、１２．２６グラムの１１−メルカプトウンデカノール、続いて３２．３５ｍｌのジイソプロピルエチルアミンを反応混合物に添加した。反応混合物を窒素雰囲気下で４８時間撹拌した。回転式エバポレーションにより溶媒を除去した後、残渣を５００ｍｌの酢酸エチルに溶解した。有機相を脱イオン水（２×２００ｍｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（３×２００ｍｌ）、脱イオン水（２００ｍｌ）、およびブライン（２００ｍｌ）で洗浄した。次いで、洗浄した有機層を無水硫酸ナトリウムで１５分間乾燥した。溶液を濾過し、約４分の１の容積まで濃縮した。撹拌しながら、持続的に曇りが現れるまで、この溶液にヘキサンをゆっくりと添加した。溶液をフリーザー内に維持し、生成物を結晶化させた。濾過後、残渣を室温で真空乾燥し、１７グラムの生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１３２】
工程３ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１−ケト）テトラデシルフェニルボロン酸および１００ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。攪拌しながら、１グラムのネオペンチルグリコールを添加し、反応混合物を攪拌下に加熱還流した。水を共沸蒸留しながら加熱を３時間継続した。反応混合物を室温まで冷却させ、回転式エバポレーターを用いて溶媒を除去した。無水トルエン（５０ｍｌ）を残渣に添加し、回転式エバポレーターを用いてトルエンを除去した。このトルエン処理プロセスをもう１度繰り返した。残渣を５ミリリットルのジクロロメタンに溶解し、この溶液にヘキサンを（攪拌しながら）、曇りが生じるまで（約１５０ミリリットル）添加した。再結晶化のため、溶液をフリーザー内で維持した。生成物を濾過により単離し、乾燥させると、４．８グラムの化合物がオフホワイト固体として得られた。
【０１３３】
工程４ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
オーブン乾燥した５００ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、５．１３グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５０ｍｌの無水ジクロロメタンを添加した。この溶液に７．５２グラムの四臭化炭素を添加し、得られた反応混合物を、氷浴を用いて０℃で攪拌した。１０ｍｌの無水ジクロロメタンに５．９５グラムのトリフェニルホスフィンを溶解した溶液を、滴下漏斗を用いてゆっくりと反応混合物に添加した。反応混合物を０℃で攪拌し、室温までゆっくりと昇温させた。１６時間後、２０ｍｌのメタノールを反応混合物に添加した。１時間攪拌後、回転式エバポレーターにより溶媒を除去した。残渣を２００ｍｌのジエチルエーテルで処理し、３０分間攪拌した。混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去した。残渣を再度エーテルで処理し、溶媒を除去した。ヘキサン／酢酸エチル（９８／２）を用い、得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーに供した。溶媒の除去後、生成物をオフホワイト固体として単離した（収量：４．５グラム）。
【０１３４】
工程５． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケト−テトラデシル）フェニルボロン酸塩化物の合成
１００ｍｌ容丸底フラスコに、５００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルおよび５ｍｌのエタノールを入れた。この溶液に５ｍｌの４０％トリメチルアミン水溶液を添加した。反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび２０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。水溶液をクロロホルム（３×５０ｍｌ）で抽出した。クロロホルム抽出物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させた。濾過後、減圧下で溶媒を除去し、残渣を真空乾燥させ、３００ｍｇのゴム状固体を得た。
【０１３５】
実施例５ − （ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステルの合成
【０１３６】
【化１８】
オーブン乾燥した２５０ｍｌ容３ツ口丸底フラスコに、２．５グラムの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ブロモ−３’−チア−１’−ケト）テトラデシルフェニルボロネートエステル（実施例４、工程４に記載のようにして調製）および２５ｍｌの無水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）を入れた。この混合物に８ｍｌの２Ｍ ジメチルアミンＴＨＦ溶液を添加した。室温で４８時間攪拌後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を１００ｍｌの５％重炭酸ナトリウム水溶液とともに１時間攪拌し、次いで酢酸エチル（２×２００ｍｌ）で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で溶媒を除去し、１．７ｇの化合物をゴム状固体として得た。
【０１３８】
実施例６ ４−｛１４’（３’’−クロロトリメチルアンモニウム）ジメチルプロピルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル｝フェニルボロン酸塩化物の合成
【０１３９】
【化１９】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、７００ｍｇの（ネオペンチルグリコラト）４−（１４’−ジメチルアミノ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロネートエステル（実施例５に記載のようにして調製）、４００ｍｇの臭化３−ブロモプロピルトリメチルアンモニウムおよび１０ｍｌのエタノールを入れた。この反応混合物を７０℃で２４時間攪拌した。室温まで冷却後、減圧下で溶媒を除去した。残渣を５ｍｌのメタノールおよび４０ｍｌの２Ｎ ＨＣｌに溶解した。２４時間攪拌後、溶液を酢酸エチル（２×１００ｍｌ）で抽出してネオペンチルグリコールを除去した。酸性化水溶液をフリーザー内に維持した。次いで、溶媒を除去して真空乾燥することにより、沈殿した固体を単離し、４００ｍｇの低融点固体を得た。
【０１４１】
実施例７ ４−（１４’−スルファト−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸ナトリウム塩の合成
【０１４２】
【化２０】
１００ｍｌ容丸底フラスコに、３グラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸（実施例４、工程２に記載のようにして調製）および２５ｍｌのＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）を入れた。この溶液に１．６グラムの三酸化硫黄：ＤＭＦ複合体を添加し、得られた反応混合物を室温で２４時間攪拌した。この反応混合物に、２グラムのＮａＯＨを水：メタノール混合物（１：１）に溶解した溶液１００ｍｌを添加し、１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣を１００ｍｌのメタノールで処理した。1時間攪拌した後、反応混合物を濾過した。濾液を回転式エバポレーターに供して乾燥させ、１．５グラムのオフホワイト固体を得た。
【０１４４】
実施例８ ４−（１１’−ヒドロキシウンデシル）カルボキシフェニルホウ酸の調製
【０１４５】
【化２１】
４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）、炭酸水素カリウム（２．０１ｇ）、１１−ブロモ−１−ウンデカノール、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、６０℃で１８時間加熱した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させた。次いで、混合物を濾過し、濾液を回転式エバポレーターにて濃縮した。濃縮した濾液を酢酸エチル（５００ｍＬ）で希釈し、この酢酸エチルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００ｍＬ）、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で逐次洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥した後、酢酸エチル抽出物を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、２．２グラムの所望の生成物を淡黄色粘性油（放置すると白色粉末に固化）を得た。
【０１４７】
以下の化合物を同様の手順を用いて合成した。
【０１４８】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびヨードオクタデカンから
【０１４９】
【化２２】
４−カルボキシフェニルボロン酸およびドコシルメタンスルホネートから
【０１５１】
【化２３】
ブロモオクタデカンおよび（３−カルボキシ−５−ニトロフェニル）ボロン酸から
【０１５３】
【化２４】
１−ブロモデカンおよび（３−カルボキシフェニル）ボロン酸から
【０１５５】
【化２５】
４−カルボキシフェニルボロン酸および臭化（４−クロロプロピル）ジメチルオクタデシルアンモニウムから
【０１５７】
【化２６】
および
４−カルボキシフェニルボロン酸およびペンテチレングリコールモノトシレートから
【０１５９】
【化２７】
実施例９ − ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ホウ酸の合成
【０１６１】
【化２８】
工程１． ２−（４−カルボキシフェニル）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
４−カルボキシフェニルボロン酸（５．０グラム）および１，３−プロパンジオール（２．５グラム）を含むトルエン（３００ｍＬ）の混合物を共沸脱水装置で６時間還流した。加熱時間後、反応溶液を回転式エバポレーターにて濃縮し、減圧下で乾燥させ、６．３９グラムの所望の生成物を白色固体として得た。
【０１６３】
工程２． ２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナンの合成
上記のプロパンジオール保護４−カルボキシフェニルボロン酸（１．０グラム）のクロロホルム（５ｍＬ）溶液に、塩化チオニル（３．０ｍＬ）およびジメチルホルムアミド（１００マイクロリットル）を添加した。溶液を２時間加熱還流した。加熱時間後、混合物を室温まで冷却させ、減圧下で回転式エバポレーターにて濃縮した。残渣にクロロホルム（８ｍＬ）を添加し、得られた溶液を回転式エバポレーターにて濃縮した。クロロホルム（８ｍＬ）の添加および溶液の濃縮をもう２回繰り返した。粗製物質を真空下で乾燥させ、１．０９グラムの所望の生成物をオフホワイト固体として得た。
【０１６４】
工程３． ［４−（Ｎ，Ｎ−ジオクタデシルカルバモイル）フェニル］ボロン酸の合成
２−（４−カルボニルクロリド）−１，３−ジオキサ−２−ボリナン（０．８グラム）のクロロホルム（３０ｍＬ）溶液に、窒素下で、ジオクタデシルアミン（１．９３グラム）、トリエチルアミン（１．０ｍＬ）およびクロロホルム（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を一晩攪拌し、その後、クロロホルム（２００ｍＬ）で希釈した。クロロホルム溶液を分離漏斗内で、以下の水溶液：１０％ＨＣｌ（３×１００ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム（３×１００ｍＬ）および飽和塩化ナトリウム（１００ｍＬ）で逐次洗浄した。クロロホルム抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過および減圧下での回転式エバポレーターにおける濃縮の後、２．４１グラムの粗製物質を単離した。溶離液として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を用い、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより所望の生成物を精製した。
【０１６５】
実施例１０ ４−（１３’−カルボキシ−３’−チア−１’−ケトトリデシル）フェニルボロン酸の合成
【０１６６】
【化２９】
１００ｍＬ容３ツ口フラスコに、４−（２’−ブロモアセチル）フェニルボロン酸（０．９５ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および２０ｍＬ ＴＨＦを入れた。反応混合物中で窒素を２０分間起泡させることにより混合物を脱気した。窒素下で攪拌しながら１１−メルカプトウンデカン酸（０．９ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を反応物に添加した。次いで、ジイソプロピルエチルアミン（１．５２ｇ、２．０５ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）をシリンジにより５分かけて添加した。反応混合物を室温で窒素下にて７２時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）との間に分配した。有機抽出物を１Ｎ 塩酸（３×１００ｍＬ）、水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄した。有機抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濾過した。次いで濾液を真空下で濃縮した。残渣を約２５ｍＬの高温酢酸エチルに溶解した。混合物を室温まで冷却し、フリーザー内に入れた。生成物が溶液から結晶化した。白色の結晶性物質を濾過し、低温酢酸エチルで洗浄し、真空乾燥した。０．９３ｇ（２．４５ｍｍｏｌ）の純生成物を得た。収率：６２．５％。
【０１６８】
実施例１１ − ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１７）の合成
ポリマー（１７）の合成を図４に概略的に示す。手順を以下に詳細に記載する。
【０１６９】
工程１：（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１６）の合成
オーバーヘッドスターラーを備えた２リットル容３ツ口丸底フラスコに８０．０８グラムのＮ−（３−アミノプロピル）ジエタノールアミンおよび２００ミリリットルの脱イオン水を入れた。この混合物に３．１８グラムのＫ２ＣＯ３を添加し、得られた溶液を氷浴にて５℃未満に冷却した。激しく攪拌しながら１３０ミリリットルのジクロロメタンの後、ジクロロメタン５０ミリリットル中の塩化アクリロイル４５．０ミリリットル（アミンに対して約１．１当量）を添加した。
【０１７０】
２０．５８グラムのＫＯＨ（アミンに対して約０．７４当量）を２５ミリリットルの脱イオン水に溶解することによりＫＯＨの５０％水溶液を調製した。塩化アクリロイル溶液の約半分をｐＨが７と８の間になるまで３０〜４５分かけた。次いで、ｐＨを８と９との間に維持しながらＫＯＨ溶液および塩化アクリロイル溶液を同時に滴下した。反応を一晩攪拌し、室温まで昇温させた。翌日、水層を有機層から分離し、これを廃棄した。
【０１７１】
回転式エバポレーターを用い、橙／褐色油が残るまで３０℃〜３５℃で水を除去した。この手順の間、ＫＣｌを濾過した。次いで、この油を５００ミリリットルのメタノールに溶解し、２０分間攪拌した。次いで、残留ＫＣｌを濾過した。次いで、メタノールを真空除去すると、橙／褐色油が残った。このモノマー（１６）（１２６．７グラム）をさらに精製せずに直接重合に使用した。
【０１７２】
工程２：ポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（１７）の合成
１リットル容丸底フラスコ内で、１２６．７グラムの化合物（１６）を７５０ミリリットルの脱イオン水（約１５％ｗ／ｖ）に溶解した。この溶液に０．４９４２グラム（約０．５ｗｔ％）のＶ−５０開始剤を固体で添加した。容器を３０分間窒素でパージし、透明で金色の均一な溶液を得た。混合物を６５℃で加熱した。約１８時間加熱後、第２バッチのＶ５０（０．２７６１グラムを３．０ミリリットルの脱イオン水に溶解）を反応物に添加した。約４２時間の加熱後、第３バッチのＶ５０（０．２６４４グラムを３．０ミリリットルの脱イオン水に溶解）を添加した。さらに７２時間後、熱を除いて反応混合物を室温まで冷却した。
【０１７３】
この物質を２４時間透析（排除分子量３．５Ｋ）、このとき１６時間後に水を交換した。精製されたポリマーを、次いで、５０℃の強制空気炉にて３０分間乾燥した。橙色で粘着性のフィルムが得られ、次いでこれを３００ミリリットルのメタノールに溶解した。溶媒を真空除去して油を得、これを次いで３リットルのエーテル中で沈殿させた。次いで、約３５℃〜４０℃で１６時間ゴム状塊を真空乾燥した。（１７）の最終収量は５０グラムの磨砕可能な黄色固体であった（５０％回収）。
【０１７４】
実施例１２ ボロネートエステル官能化ポリマーの合成
Ａ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー１）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、１７８ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に３９０ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は４８８ミリグラムであった。
【０１７５】
Ｂ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー２）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２７７ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に２５３ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は５１９ミリグラムであった。
【０１７６】
Ｃ． ４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー３）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２０９ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４５０ミリグラムの４−（１４’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は６００ミリグラムであった。
【０１７７】
Ｄ． ４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー４）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、１８７ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に２５３ミリグラムの４−（１３’−トリメチルアンモニウム−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸臭化物を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は１７７ミリグラムであった。
【０１７８】
Ｅ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー５）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、６４ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に１１３ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）−３−フルオロフェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は９０ミリグラムであった。
【０１７９】
Ｆ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：１）（ポリマー６）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、２４３ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４０８ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は４００ミリグラムであった。
【０１８０】
Ｇ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミド（ポリマー：ボロン酸 １：０．５）（ポリマー７）の合成
５０ミリリットル容丸底フラスコ内で、４７８ミリグラムのポリ（Ｎ−ジエタノールアミノプロピル）アクリルアミドおよび５ミリリットルの無水メタノールを合わせた。透明な溶液が得られるまで反応混合物を攪拌した。この溶液に４０２ミリグラムの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を添加した。均一な溶液を４０℃で１時間攪拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を５ミリリットルの無水ジメチルスルホキシドに溶解し、得られた溶液を無水クロロホルムで沈殿させた。この溶解および沈殿手順を繰り返し、残渣を３５℃で真空乾燥し、オフホワイト固体を得た。収量は６００ミリグラムであった。
【０１８１】
Ｈ． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルエチレンイミン）（ポリマー８）の合成
１０ミリリットルのメタノールに１９６ｍｇのポリ｛Ｎ−（２−ヒドロキシ）エチルエチレンイミン）を溶解した溶液に、２０ミリリットルのメタノールに１ｇの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を溶解した溶液を添加した。溶液を４０℃で３０分間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣を１００ミリリットルの温めたテトラヒドロフランで４５分間抽出した。このプロセスを２回繰り返した。濾過後、残渣を減圧下、３５℃で乾燥し、２００ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
【０１８２】
I． ４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸と連結したポリ｛Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジヒドロキシ）プロピルジアリルアミン｝（ポリマー９）の合成
２５ミリリットルのメタノールに３６６ｍｇのポリ｛Ｎ，Ｎ−ジ（１，２−ジヒドロキシ）プロピルジアリルアミン｝を溶解した溶液に、２０ミリリットルのメタノールに１ｇの４−（１４’−ヒドロキシ−３’−チア−１’−ケトテトラデシル）フェニルボロン酸を溶解した溶液を添加した。溶液を４０℃で３０分間攪拌した。減圧下でメタノールを除去した後、残渣を１００ミリリットルの温めたテトラヒドロフランで４５分間抽出した後、１００ミリリットルの温めた酢酸エチルで３０分間抽出した。濾過後、残渣を減圧下、３５℃で乾燥し、２５０ｍｇの生成物を淡黄色固体として得た。
【０１８３】
実施例１３ − 本発明のポリマーはインビトロでリパーゼ活性を阻害する
膵臓リパーゼ活性のインビトロアッセイを用いてリパーゼ阻害性化合物の有効性を測定した。ブタ膵臓リパーゼ（２３単位／ミリリットル）を、１０ｍＭ ＣａＣｌ２、１０９ｍＭ ＮａＣｌおよび８ｍＭ タウロコレート酸ナトリウムを含有する３００ｍＭ ＢＥＳバッファー（ｐＨ７．０）中の７２ｍＭ トリグリセリド（オリーブ油／アラビアゴムエマルジョンとして）とともに３７℃で４時間インキュベートした。ＨＣｌでの酸性化により反応を停止し、脂質を Folchら, J. Biol. Chem. 226:497 (1957) に開示のようにして抽出した後、ＨＰＬＣにより解析した。クロロホルム層のアリコートをエバポレートし、ヘキサン中で再構築し、YMCPVA Sil 3 x 50 ミリリットルカラムを用い、Sedex 55 Evaporative Light Scattering 検出器を備えたWatersAlliance 2690 HPLC にて試料を解析した。移動層は、０．５ミリリットル／分の流速での直線勾配で移動させるヘキサンおよびメチルｔ−ブチルエーテルから構成された。トリグリセリド、ジグリセリド、および脂肪酸の定量のために外部標準を使用し、脂質溶解割合を測定した。リパーゼインヒビター有効性の評価のため、化合物をＤＭＳＯまたは別の適切な溶媒に溶解し、インキュベーション前にアッセイ混合物に直接添加した。対照インキュベーションに対する阻害を測定し、阻害％対インヒビター濃度のプロットからＩＣ５０値を計算した。ＩＣ５０値を表に示す。表から分かるように、テストしたポリマーはリパーゼの有効なインヒビターである。
【０１８４】
実施例１４ − 本発明のポリマーはインビボで脂質溶解を阻害する
リパーゼ阻害による脂肪吸収の阻害におけるインビボ有効性を測定するため、ラットにおいて化合物を評価した。ラットをワイヤーボトムケージ内で約１週間施設に馴化させ、標準飼料食餌および水を随意に提供した。次いでラットを無作為に４匹の群に割り当てた。１８時間の絶食後、それらに（午前７〜８時）に４ミリリットルのアラビアゴムで乳化したオリーブ油を薬物とともに、またはなしで強制的に与えた。試験化合物をＤＭＳＯまたは脱イオン水に溶解した。投与直前にオリーブ油エマルジョン中で薬物溶液を充分混合した。８時間後、ラットをＣＯ２で安楽死させ、腸を取り出した。小腸の下半分および盲嚢から腸内容物を回収した。すべての試料の最終凍結まで凍結温度を維持するために（ドライアイス／アルコール浴）内で予め重量測定した別の１５ミリリットルのコニカルスクリューキャップチューブ内に内容物を配置した。試料を凍結乾燥するまで−８０℃で保存した。
【０１８５】
試料を凍結乾燥し、粉砕し、トリグリセリドおよび脂肪酸について解析した。
【０１８６】
各試料の２０ミリグラムアリコートを計量し、１５ミリリットル容コニカルチューブに移した。３ミリリットルのヘキサンを各チューブに添加し、これに蓋をし、高速で１５秒間ボルテックスした。３ミリリットルの１Ｎ ＨＣｌを添加し、手首の運動により１時間振とうした。試料を次いで、３５００ｒｐｍで５分間遠心し、ヘキサ層を回収した。ヘキサン層のアリコートをヘキサンで希釈し、トリグリセリド、ジグリセリドおよび脂肪酸について、上述のようにしてＨＰＣＬで解析した。
【０１８７】
データを以下の通り示す。抽出された腸内容物のミリグラムおよび回収されたミリグラムの合成数を記録した。ＨＰＬＣ解析から得られたミリグラム／ミリリットル値を入力した。個々の脂質成分を計算し、回収された合計ミリグラムとして示した。投与単位を、各ラットに投与したオリーブ油１ｇ当たりの薬物のミリグラムとして示す。アッセイにおいて回収可能なトリグリセリドの得られ得る最大の半分での投与量値を外挿することによりＥＤ５０を測定した。結果を表に示す。表からわかるように、ポリマーは、インビボ脂質溶解の阻害において有効である。
【０１８８】
【表１】
本発明は、その好ましい態様を参照して、詳細に示され、そして記載されているが、形態および詳細における種々の変化が、添付の特許請求の範囲によって包含される本発明の範囲から逸脱せずに、その中でなされ得ることは、当業者によって理解される。
【図面の簡単な説明】
【０１９０】
【図１】図１は、4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-3-フルオロフェニルボロン酸クロライド(6)の合成を示す模式図である。
【図２】図２は、4-(14'-ヒドロキシ-3'-チア-1'-ケトテトラデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロン酸(11)の合成を示す模式図である。
【図３】図３は、(ネオペンチルグリコラト)4-(14'-トリメチルアンモニウム-3'-チア-1'-ケトトリデシル)-2,5-ジフルオロフェニルボロネートエステルクロライド(14)の合成を示す模式図である。
【図４】図４は、ポリ-N-(3-ジエタノールアミノプロピル)アクリルアミド(17)の合成を示す模式図である。
【図５】図5A〜5Fは、本発明のボロネート官能基化ポリマーに組込まれうるボロン酸の構造の寄せ集めである。図5D中のＲはC12直鎖アルキル基である。
Claims (100)
- 以下：
から選ばれる構造式により表される１つ以上の懸垂アリールボロネートエステル基を含有してなるポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - 各Ｚが-O-である請求項１記載のポリマー。
- 以下：
から選ばれる構造式により表される１つ以上の懸垂フェニルボロネートエステル基を含有してなるポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - フェニル環Ａが１つ以上の電子吸引基で置換されている請求項３記載のポリマー。
- 懸垂フェニルボロネートエステル基が、
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される請求項４記載のポリマー。 - Ｘが-CHD-、CD2-、-COO-、-CONH-、-CO-、-S(O)-、-S(O)2O-または-SO2-であり；フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｄがハロゲンであり；Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、任意に末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項４記載のポリマー。
- Ｘが-CHD-、-CD2-、-COO-、-CONH-、-CO-または-SO2-である請求項６記載のポリマー。
- Ｘが-CHD-、-CD2-、-COO-、-CONH-、-CO-または-SO2-であり；フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｄがハロゲンであり；Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位において-[NH-(CH2)q]r-NH2)、式中、ｑは２〜約10の整数であり、ｒは１〜約５の整数である、で置換されており、ただし、-[NH-(CH2)q]r-NH2)の１つ以上の２級アミンが任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(CH2)q]r-NH2)の１級アミンが任意にN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている請求項４記載のポリマー。
- 以下の構造式：
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
により表される１つ以上の懸垂フェニルボロネートエステル基を含むポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｒが任意にエーテルまたはチオエーテル結合を含む、直鎖ヒドロカルビル基であり；Ｒが末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項９記載のポリマー。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアンモニウム基で置換されている請求項１０記載のポリマー。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換されている請求項１０記載のポリマー。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリメチルアンモニウム基で置換されている請求項１０記載のポリマー。
- フェニル環Ｂが１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｒがアンモニウム結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、任意に末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項９記載のポリマー。
- フェニル環Ｂが、任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｒがアンモニウム結合を有する直鎖ヒドロカルビル基である請求項９記載のポリマー。
- フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｒが末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OCO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項９記載のポリマー。
- Ｒが末端位においてアンモニウム基で置換された直鎖ヒドロカルビル基である請求項１６記載のポリマー。
- Ｒが末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換された直鎖ヒドロカルビル基である請求項１６記載のポリマー。
- -XRが-C(O)CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yまたは-C(O)CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yであり、ｐが２または３であり、ｍが１〜５の整数であり、Ｙがアンモニウム基である請求項５記載のポリマー。
- フェニルボロネートエステル基が以下の構造式：
により表される請求項９記載のポリマー。 - Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項２０記載のポリマー。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項２１記載のポリマー。
- フェニルボロネート基がポリマー骨格に直接連結されている請求項９記載のポリマー。
- ポリマーがポリビニルアルコールまたは多糖である請求項２３記載のポリマー。
- ポリマーが脂肪結合ポリマーである請求項９記載のポリマー。
- ポリマーがカチオン性である請求項２５記載のポリマー。
- ポリマーが合成ポリアミンである請求項２５記載のポリマー。
- フェニルボロネート官能基化モノマーを含んでなるポリマーであって、該モノマーが：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される成分Ｗを含んでなる、ポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - フェニルボロネート官能基化モノマーを含んでなるポリマーであって、該モノマーが：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む、置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される成分Ｗを含んでなる、ポリマーおよび該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - R10が-Hである請求項２９記載のポリマー。
- フェニル環Ｂが任意に１つ以上のさらなる電子吸引基で置換されており、Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項３０記載のポリマー。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアンモニウム基で置換されている請求項３１記載のポリマー。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換されている請求項３１記載のポリマー。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリメチルアンモニウム基で置換されている請求項３１記載のポリマー。
- Ｒがアンモニウム結合を含む直鎖ヒドロカルビル基である請求項３０記載のポリマー。
- ボロン官能基化モノマーが以下の構造式：
Ｍは共有結合、-CH2-、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-C(O)-、-O-、-NR1-、-CH2NR1-、-CH2O-、-N+R1R1-または-CH2N+R1R1-であり、
Ｑは共有結合または不活性スペーサー基であり；
各R1は独立して、-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基である、
により表される請求項３０記載のポリマー。 - Ｍが、共有結合、-CH2-、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR1-、-C(O)-、-O-、-NR1-、-CH2NR1-または-CH2O-である請求項３６記載のポリマー。
- モノマーが、以下の構造式：
により表される請求項３６記載のポリマー。 - ＱがC1〜C30アルキレン基である請求項３８記載のポリマー。
- Ｒが-CH2-S-(CH2)n-Yであり、ｎが約６〜約30の整数であり、Ｙがアンモニウム基である請求項３９記載のポリマー。
- Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項４０記載のポリマー。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項４０記載のポリマー。
- ポリマーが架橋されている請求項９記載のポリマー。
- ポリマーが疎水性基を含んでなる請求項９記載のポリマー。
- ポリマーが疎水性コモノマーを含むコポリマーである請求項９記載のポリマー。
- 以下の構造式：
により表される、
により表されるモノマー単位を含んでなるポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩。 - Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項４３記載のポリマー。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項４３記載のポリマー。
- R3およびR5が-Hであり、R4が-Fである請求項４８記載のポリマー。
- 以下：
から選ばれる構造式により表される１つ以上の懸垂アリールボロネートエステル基を含むポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害する処置を必要とする被験体の胃腸管における脂肪の取り込みを阻害する方法。 - 被験体が肥満症について処置される請求項５０記載の方法。
- 各Ｚが-O-である請求項５１記載の方法。
- 以下：
から選ばれる構造式により表される１つ以上の懸垂フェニルボロネートエステル基を含むポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、胃腸管における脂肪の取り込みを阻害する処置を必要する被験体の胃腸管における脂肪の取り込みを阻害する方法。 - 被験体が肥満症について処置される請求項５３記載の方法。
- フェニル環Ａが１つ以上の電子吸引基で置換されている請求項５４記載の方法。
- 懸垂フェニルボロネートエステル基が：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される請求項５５記載の方法。 - Ｘが-CHD-、-CD2-、-CO-、-CONH-、-COO-、-S(O)-、-S(O2)O-または-SO2であり；フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｄがハロゲンであり；Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項５６記載の方法。
- Ｘが-CHD-、CD2-、-CO-、-CONH-、COO-または-SO2-である請求項５７記載の方法。
- Ｘが-CHD-、CD2-、-COO-、-CONH-、CO-または-SO2-であり；フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており；Ｄがハロゲンであり；Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位において-[NH-(CH2)q]r-NH2)、式中、ｑが２〜約10の整数であり、ｒが１〜約５の整数である、で置換されており、ただし、-[NH-(CH2)q]r-NH2)の１つ以上の２級アミンが任意にN-アルキル化またはN,N-ジアルキル化されており、-[NH-(CH2)q]r-NH2)の１級アミンがN-アルキル化、N,N-ジアルキル化またはN,N,N-トリアルキル化されている請求項５６記載の方法。
- 以下：
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される１つ以上の懸垂フェニルボロネートエステル基を含むポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、肥満症について被験体を処置する方法。 - フェニル環Ｂが、任意に１つ以上の電子吸引基で置換され；Ｒが、任意にエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり；Ｒが、末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項６０記載の方法。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアンモニウム基で置換されている請求項６１記載の方法。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換されている請求項６１記載の方法。
- Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリメチルアンモニウム基で置換されている請求項６１記載の方法。
- フェニル環Ｂが１つ以上の電子吸引基で任意に置換されており；Ｒがアンモニウム結合を有する直鎖ヒドロカルビル基であり、任意に末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項６０記載の方法。
- フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており、Ｒがアンモニウム結合を有する直鎖ヒドロカルビル基である請求項６０記載の方法。
- フェニル環Ｂが任意に１つ以上の電子吸引基で置換されており、Ｒが末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換された直鎖ヒドロカルビル基である請求項６０記載の方法。
- Ｒが、末端位においてアンモニウム基で置換された直鎖ヒドロカルビル基である請求項６７記載の方法。
- Ｒが、末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換された直鎖ヒドロカルビル基である請求項６７記載の方法。
- -XRが-C(O)CH2-O[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yまたは-C(O)CH2-S[-(CH2)pO]m-(CH2)p-Yであり、ｐが２または３であり、ｍが１〜５の整数であり、Ｙがアンモニウム基である請求項５６記載の方法。
- フェニルボロネートエステル基が、以下の構造式：
により表される請求項６０記載の方法。 - Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項７１記載の方法。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項７２記載の方法。
- フェニルボロネート基がポリマー骨格に直接連結される請求項６０記載の方法。
- ポリマーがポリビニルアルコールまたは多糖である請求項７４記載の方法。
- ポリマーが脂肪結合ポリマーである請求項６０記載の方法。
- ポリマーがカチオン性である請求項７６記載の方法。
- ポリマーが合成ポリアミンである請求項７６記載の方法。
- 以下：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり、
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される成分Ｗを含むフェニルボロネート官能基化モノマーを含有するポリマーおよび該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、肥満症について被験体を処置する方法。 - 以下：
Ｒは、任意に１つ以上のエーテル、チオエーテル、フェニレン、アミンまたはアンモニウム結合を含む置換または非置換の直鎖ヒドロカルビル基であり；
フェニル環Ｂは置換されているか、または置換されていない、
から選ばれる構造式により表される成分Ｗを含むフェニルボロネート官能基化モノマーを含有するポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の治療有効量を被験体に投与することを含む、肥満症について被験体を処置する方法。 - R10が-Hである請求項８０記載の方法。
- フェニル環Ｂが、任意に１つ以上のさらなる電子吸引基で置換されており、Ｒがエーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアミン、ハロゲン、-CF3、チオール、アンモニウム基、アルコール、-COOH、-SO3H、-OSO3Hまたはホスホニウム基で置換されている請求項８１記載の方法。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてアンモニウム基で置換されている請求項８２記載の方法。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端位においてトリアルキルアンモニウム基で置換されている請求項８２記載の方法。
- Ｒが、エーテルまたはチオエーテル結合を含む直鎖ヒドロカルビル基であり、末端においてトリメチルアンモニウム基で置換されている請求項８２記載の方法。
- Ｒがアンモニウム結合を含む直鎖ヒドロカルビル基である請求項８１記載の方法。
- ボロン官能基化モノマーが、以下の構造式：
Ｑは不活性スペーサー基であり；
R1は-H、脂肪族基または置換脂肪族基であり；
R2は-HまたはC1〜C6アルキル基である、
により表される請求項８１記載の方法。 - Ｍが、-CH2-、1,4-フェニレン、-C(O)O-、-C(O)NR1、-C(O)-、-O-、-NR1-、-CH2NR1-または-CH2O-である請求項８７記載の方法。
- モノマーが、以下の構造式：
により表される請求項８７記載の方法。 - ＱがC1〜C30アルキレン基である請求項８９記載の方法。
- Ｒが-CH2-S-(CH2)n-Yであり、ｎが約６〜約30の整数であり、Ｙがアンモニウム基である請求項９０記載の方法。
- Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項９１記載の方法。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項９１記載の方法。
- ポリマーが架橋されている請求項５６記載の方法。
- ポリマーが疎水性基を含む請求項５６記載の方法。
- ポリマーが疎水性コモノマーを含むコポリマーである請求項５６記載の方法。
- 以下の構造式：
により表される、
により表されるモノマー単位を含有するポリマーまたは該ポリマーの薬学的に許容されうる塩の有効量を被験体に投与することを含む、肥満症について被験体を処置する方法。 - Ｙがトリアルキルアンモニウム基である請求項９７記載の方法。
- Ｙがトリメチルアンモニウム基である請求項９７記載の方法。
- R3およびR5が-Hであり、R4が-Fである請求項９９記載の方法。
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