JP2004529152A

JP2004529152A - ベンジルエポキシド類を製造するための方法及び中間体

Info

Publication number: JP2004529152A
Application number: JP2002583404A
Authority: JP
Inventors: リーダー、マイケル、アール
Original assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 2001-04-23
Filing date: 2002-04-23
Publication date: 2004-09-24
Also published as: US7638646B2; OA12597A; CO5650163A2; WO2002085877A3; NO20034738L; AP2003002897A0; PE20021068A1; AR035960A1; ZA200308261B; US6849750B2; US20030004360A1; EA007535B1; BR0209163A; EA200301133A1; NZ529169A; PL365058A1; IL158585A; NO20034738D0; WO2002085877A2; KR20040047750A

Abstract

式（式中、Ｒ及びＰＲＯＴは明細書において定義したとおりである）のエポキシド類を製造するための中間体及び方法が開示される。これらのエポキシド類は生物学的に活性な化合物を製造することにおいて、即ち医薬剤の製造において中間体として有用である。

Description

【技術分野】
【０００１】
発明の背景
この出願は、２００１年４月２３日に出願された米国仮出願第６０／２８５，７７２号からの優先権を主張する。
【０００２】
発明の分野
本発明は生物学的に活性な化合物の製造において有用なベンジル置換エポキシド類を製造する方法を提供し、ならびにこれらの方法においての有用な中間体を提供する。
【背景技術】
【０００３】
関連技術の記載
国際公開ＷＯ０２／０２５１２は、アルツハイマー病の治療において有用な種々のヒドロキシエチルアミンを開示している。大部分の生成物において共通の中間体はＮ−保護されたエポキシドである。
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【０００４】
結果としてＮ−保護されたエポキシド類を有効に生成する方法及び中間体の必要性が存在する。
【課題を解決するための手段】
【０００５】
発明の概要
広い面において、本発明は式ＩＩ
【化１】

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれ；そして
Ｒ₃₀は水素又はＰＲＯＴ（但し、ＰＲＯＴは窒素保護基である）を表す）の化合物を提供する。
【０００６】
他の面において、本発明は下記式のアミノアルコールを提供する：
【化２】

（式中、Ｒは上記式ＩＩのために定義したとおりであり；そして
Ｒ₂は
クロロ、ブロモ又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立してＣ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そして
Ｃ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニル、であり、但し、Ｒ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
である）。
他の面において、本発明は下記式Ｖ（保護なし）の保護されていないエポキシドを提供する：
【化３】

（式中、Ｒは式ＩＩのために定義したとおりである）。
【０００７】
本発明はさらに、下記式ＸＩの化合物を提供する：
【化４】

（式中、Ｘ₁クロロ、ブロモ又はイミダゾリルであり、
Ｒ及びＰＲＯＴは式ＩＩのために定義したとおりである）。
他の面において、本発明は下記式ＸＩＶの化合物を提供する：
【化５】

（式中、Ｒ、ＰＲＯＴ及びＲ₁は式ＩＩのために上に定義したとおりである）。
【０００８】
なお他の面において、本発明は式（ＩＩ）：
【化６】

のエステルの製造方法を提供し、その方法は、
（１）塩基の存在下に、式Ｉ：
【化７】

（式中、ＰＲＯＴ及びＲは上に定義したとおりである）の保護されたアミノ酸を、アルキル化剤でエステル化することからなる。
【０００９】
関連する面において、本発明は式ＩＩ：
【化８】

（式中、Ｒ₁は随意的に置換されたフェニルである）のエステルを製造する他の方法を提供し、その方法は、
（ａ）式Ｉの保護されたアミノ酸と活性化剤との混合物を形成し；
（ｂ）（ａ）の混合物を、フェニル環上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェノールと接触させることからなる。
【００１０】
他の関連する面において、本発明は１気圧から１００ｐｓｉまでの圧力で、好ましくは適当な溶媒中で、水素化触媒の存在下に、式ＸＩＶの化合物を水素で処理することからなる、式ＩＩのエステルの製造方法を提供する。
【００１１】
本発明はまた、式ＩＩＩ：
【化９】

（式中、ＰＲＯＴ、Ｒ及びＲ₂は式ＩＶ（保護なし）のために上に定義したとおりである）の化合物を製造する方法を提供し、その方法は、
（ａ）式ＩＩのエステルと、ジハロゲン化メタン，Ｒ₂ＣＨ₂Ｘ²（但し、Ｒ₂は上に定義したとおりであり、Ｘ²は−Ｂｒ又は−Ｉである）との混合物を形成し；
（ｂ）（ａ）からの混合物に、約３０より大きいｐＫ_bを有する強塩基を加え；
（ｃ）（ｂ）の混合物を酸性化する；
ことからなる。
【００１２】
関連する面において、本発明は、ＰＲＯＴ、Ｒ及びＲ₂が上に定義したとおりである式ＩＩＩの化合物を製造するための他の方法を提供する。この方法は、
（ａ）酸Ｒ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨと、塩基、好ましくは約３０より大きいｐＫ_bを有する強塩基との混合物を形成し；
（ｂ）（ａ）の混合物を式ＩＩのエステルで処理し；そして
（ｃ）（ｂ）からの混合物を酸性化する；
ことからなる。
【００１３】
なお、さらに関連する面において本発明は、式ＸＩの化合物をＬｉＣＨ₂Ｃｌ又はＬｉＣＨ₂Ｂｒと接触させることからなる、Ｒ₂がＣｌ又はＢｒである、式ＩＩＩのケトンを製造する方法を提供する。
【００１４】
なお他の面において、本発明は式ＸＩの化合物を製造する方法を提供する。この方法は、式（Ｉ）の保護された（Ｓ）アミノ酸を、塩化チオニル、三塩化燐、塩化オキサリル、三臭化燐、二臭化トリフェニル燐、臭化オキサリル、１，２−フェニレントリクロロホスフェート、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン又はＣＤＩと接触させることからなる。
【００１５】
なお、さらに他の面において、本発明は、
（ａ）式ＩＩＩのケトンを還元して式ＩＶのアルコールを生成し；そして
（ｂ）その式ＩＶのアルコールを塩基で処理してエポキシドを生成する；
ことからなる、下記式（ＸＸ）の化合物を製造する方法を提供する：
【００１６】
【化１０】

（式中、
Ｒ₅₇はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はベンジルであり；
Ｒ₁は、−（ＣＨ₂）_1-2−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で各々が随意的に置換されているＣ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルキニル、又は
各々の環部分が、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ₇Ｒ’₇（但し、Ｒ₇及びＲ’₇は独立してＨ又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＳＯ₂−アミノ、−ＳＯ₂−モノアルキルアミノ、−ＳＯ₂−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ₂Ｒ’又は
ハロゲンから独立して選ばれている１、２又は３個の基で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びモノ−又はジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及び−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルから独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びモノ−又はジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で、各々が随意的に置換されているＣ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヘテロサイクリル、
であり、そしてヘテロサイクリル基はさらにオキソで随意的に置換されている；
【００１７】
Ｒ₂及びＲ₃は、Ｈ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、それぞれの存在する位置でのＲ₃₀及びＲ₃₁は独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）からなる群から独立して選ばれた、１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；−（ＣＨ₂）_0-4−アリール；−（ＣＨ₂）_0-4ヘテロアリール；−（ＣＨ₂）_0-4−複素環；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；及び
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（このシクロアルキル基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されている）からなる群から独立して選ばれるか、又は
【００１８】
Ｒ₂、Ｒ₃及びそれらが結合している炭素原子は３、４、５、６又は７個の炭素原子の炭素環を形成し；それらにおいて１、２又は３個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−及び−ＮＲ₂₂−からなる群から独立して選ばれたヘテロ原子により随意的に置き換えられており；それらにおいてＲ₂₂は、−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル；−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ；
【００１９】
Ｒ_cは、Ｒ₂₀₅、−ＯＣ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀、−Ｓ（＝Ｏ）_0-2Ｒ₂₃₅、−ＮＲ₂₃₅Ｃ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀、−Ｃ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀及び
−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；
−（ＣＨ₂）_0-3−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル（但し、シクロアルキルは、Ｒ₂₀₅、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されている）；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−ヘテロシルロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシルロアルキル−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシルロアルキル−アリール；
−〔Ｃ（Ｒ₂₅₅）（Ｒ₂₆₀）〕_1-3−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ₂₅₅）₂；
−ＣＨ（アリール）₂；
−ＣＨ（ヘテロアリール）₂；
−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）₂；
−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；
アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルに融合された、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環（これらにおいて、該シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、の１つの炭素はＮＨ、ＮＲ₂₁₅、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_0-2で随意的に置き換えられており、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基は独立してＲ₂₀₅又は＝Ｏである１又は２個の基で随意的に置換されていることができる）；
−ＣＯ−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；
−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル；
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニル；
−（ＣＨ₂）_0-1−ＣＨ（（ＣＨ₂）_0-6−ＯＨ）−（ＣＨ₂）_0-1−アリール；
−（ＣＨ₂）_0-1−ＣＨＲ_C-6−（ＣＨ₂）_0-1ヘテロアリール；
−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；
−ＣＨ（ＣＨ₂−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ₂；
−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＯＨ；
−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂；
−Ｈ；及び
−（ＣＨ₂）_0-6−Ｃ（＝ＮＲ₂₃₅）（ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀）；
からなる群から選ばれ、それらにおいて、各々のアリールは１、２又は３個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており、各々のヘテロアリールは１、２、３又は４個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており、各々のヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
【００２０】
各々存在する位置でのＲ₂₀₀は、
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
−ＯＨ；−ＮＯ₂；ハロゲン；−ＣＯ₂Ｈ；−Ｃ≡Ｎ；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−アリール；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂₁₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂₁₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｒ₂₂₀；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ₂₄₀）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₂₁₅）₂−ＣＯＯＨ；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｓ−（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（１、２、３又は５個の−Ｆで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル）；
Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；
１又は２個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
１又は２個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＳＯ₂−Ｒ₂₂₀；及び
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；
からなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、それぞれ存在する位置での各々のアリール基は、独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀あるいは（独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換されている）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、１、２又は３個の基で随意的に置換されており；それぞれ存在する位置での各々のヘテロシクロアルキル基は独立してＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；それぞれ存在する位置での各々のヘテロアリール基は独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀あるいは（独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換されている）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである１、２又は３個の基で随意的に置換されており；
【００２１】
各々存在する位置でのＲ₂₀₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）及びＮ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から、独立して選ばれ；
【００２２】
各々存在する位置でのＲ₂₁₀は、１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；ハロゲン；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ；−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；−ＳＯ₂−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；−ＣＯ−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；及び＝Ｏからなる群から独立して選ばれ；それらにおいて、
【００２３】
各々存在する位置でのＲ₂₁₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；−（ＣＨ₂）_0-2−（アリール）；Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロアリール）；及び−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立して選ばれ；それらにおいて、
各々存在する位置でのアリール基は、独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々存在する位置でのヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；各々の存在する位置での各々のヘテロアリール基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
【００２４】
各々の存在する位置でのＲ₂₂₀及びＲ₂₂₅は−Ｈ；−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル；アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル；ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル；−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）；−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖；−アリール；−ヘテロアリール；及び−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、各々の存在する位置でのアリール基は独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々の存在する位置でのヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；各々の存在する位置での各々のヘテロアリール基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
【００２５】
各々の存在する位置でのＲ₂₃₅及びＲ₂₄₀は独立してＨ、又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
各々の存在する位置でのＲ₂₄₅及びＲ₂₅₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、−（ＣＨ₂）_O-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル及びフェニルからなる群から独立して選ばれ；あるいは
【００２６】
Ｒ₂₄₅及びＲ₂₅₀は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、随意的にそれらにおいて１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−及び−ＮＲ₂₂₀−からなる群から選ばれたヘテロ原子により置き換えられており；
【００２７】
各々の存在する位置でのＲ₂₅₅及びＲ₂₆₀は、Ｈ；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；−（ＣＨ₂）_1-2−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換された−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アリール；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ヘテロアリール；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−アリール；−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−ヘテロアリール；及び−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、
各々の存在する位置でのＲ₂₆₅は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；各々のアリール又はフェニルは、独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀、あるいは独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルである、１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々のヘテロアリールは１、２、３又は４個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており；各々のヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
【００２８】
Ｒ_Nは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）_0-6Ｒ₁₀₀、Ｒ’₁₀₀、−ＳＯ₂Ｒ’₁₀₀、−（ＣＲＲ’）_1-6Ｒ’₁₀₀、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−Ｏ−Ｒ’₁₀₀、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−Ｓ−Ｒ’₁₀₀又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−ＮＲ₁₀₀−Ｒ’₁₀₀であり；
Ｒ₁₀₀及びＲ’₁₀₀は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｗ−アリール、ヘテロサイクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル−Ｗ−ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−ヘテロサイクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−ヘテロアリールであり、それらにおいて、各々の環部分は、−ＯＲ；−ＮＯ₂；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＳＲ；−ＳＯ₂Ｒ₁₄₅；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ₃；−ＣＦ₃；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）；−Ｎ（Ｒ）（ＣＯＲ’）；−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ₂Ｒ₁₄₅）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯＮＲＲ’；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₁₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₂₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₃₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₁₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₂₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₃₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₄₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₅₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₅₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｒ₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₄₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ₁₁₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₁₅₀）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₁₅₅）−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｓ−（Ｒ₁₅₀）；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（−Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＳＯ₂−Ｒ₇；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されており；又は
【００２９】
Ｒ₁₀₀は、１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、それらにおいて、各々の存在する位置でのＲ₁₁₅は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ₁−Ｃ₆チオアルコキシ、−ＣＯ₂−フェニル、−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₇、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈₀、
Ｒ₁₈₀、−ＣＯＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はＣ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ；であり；又は
【００３０】
Ｒ₁₀₀は、各々が１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されている、
−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又は−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；又は
Ｒ₁₀₀は、１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されている−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）であり；
【００３１】
Ｒ及びＲ’は、独立して水素；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである１、２又は３個の基で随意的に置換されているＣ₁−Ｃ₆アルキル；又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−Ｒ₁₁₀であり；
Ｗは、−（ＣＨ₂）_0-4−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_0-2−、−Ｎ（Ｒ₁₃₅）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ₇及びＲ’₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルからなる群から選ばれ；
【００３２】
Ｒ₁₀₅及びＲ’₁₀₅は同じであるか又は異なり、そして−Ｈ、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、又は１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ₂で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は独立してハロゲンから選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し；
【００３３】
Ｒ₁₃₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_0-2−（アリール）、−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロアリール）又は−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロサイクリル）であり；
【００３４】
Ｒ₁₄₀は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び＝Ｏから、独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に選ばれたヘテロサイクリルであり；
【００３５】
Ｒ₁₄₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣＦ₃であり；
Ｒ₁₅₀は、水素、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ₁₁₀及びハロゲンから独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
【００３６】
Ｒ₁₅₅は、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、又は−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びハロゲンから独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
【００３７】
Ｒ₁₈₀は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル及びピロリジニルから選ばれ、それらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び＝Ｏから、独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されており；
【００３８】
Ｒ₁₁₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたアリールであり、それらにおいて、各々の存在する位置での
Ｒ₁₂₅は独立してハロゲン、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ₂−ＮＨ₂、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂であるか、あるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、及びモノ−及びジアルキルアミノから、独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されている）であるか、又は１、２又は３個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；
Ｒ₁₂₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたヘテロアリールであり；そして
Ｒ₁₃₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたヘテロサイクリルである）。
【００３９】
他の面において、本発明は、さらに該エポキシドを式Ｒ_CＮＨ（Ｒ₅₇）のアミンと接触させて、式ＶＩＩ−１の保護されたアミンを生成し、さらに式（ＶＩＩ−１）の保護されたアミンを脱保護することからなる、式（ＸＸ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００４０】
他の面において、本発明は、さらに式（ＶＩＩ−１）の保護されたアミンを脱保護して、式（ＶＩＩＩ−１）のアミン又はその酸付加塩を生成することからなる、式（ＸＸ）の化合物を製造する方法を提供する。
【００４１】
他の面において本発明は、さらに式ＶＩＩＩ−１の脱保護されたアミンを形成し、そしてそのアミン及び式Ｒ_NＺ（式中、ＺはＣＯ₂Ｈ、ＣＯＣｌ、−ＳＯ₂Ｃｌ、ハロゲン、−Ｏ−メシラート、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−ノシラート（−Ｏ−ｎｏｓｙｌａｔｅ）、−Ｏ−ブロシラート（−Ｏ−ｂｒｏｓｙｌａｔｅ）、−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネート、又はＣＯ−イミダゾリルである）の化合物を用いてアミドを形成することからなる、式（ＸＸ）の化合物を製造する方法を提供する。さらに好ましい態様において、ＺはＣＯ₂Ｈである。等しく好ましい態様において、ＺはＣＯＣｌである。なお他の等しく好ましい態様において、ＺはＣＯ−イミダゾリルである。なお他の等しく好ましい態様において、Ｚは−ＳＯ₂Ｃｌ₂である。なお他の等しく好ましい態様において、Ｚは−Ｏ−メシラート、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−ノシラート、−Ｏ−ブロシラート、又は−Ｏ−トリフルオロメタンスルホネートである。
【発明を実施するための形態】
【００４２】
発明の詳細な記載
式ＩＩの好ましい化合物は、Ｒ₃₀がＰＲＯＴであり、そしてＲが２個までの基Ｒ_p及びＲ_qで置換されたフェニルであり、それらにおいてＲ_p及びＲ_qは独立して、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから、独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、水素またはアルキルを表す）
を表す、化合物を包含する。
【００４３】
式ＩＩのさらに好ましい化合物は式ＩＩ−Ａ
【化１１】

（式中：ＰＲＯＴ及びＲ₁は上に定義したとおりである）の化合物である。そのような化合物、即ち式ＩＩ−Ａの化合物はそのエステルを使用する本発明の方法において好ましい。
【００４４】
式ＩＩ−Ａにおいて好ましいＲ₁基は、ブロモ又はクロロの１個で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル基である。さらに好ましくはブロモ又はクロロ、最も好ましくはクロロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄基である。
【００４５】
式ＩＩＩの好ましい化合物は、式ＩＩＩ−Ａ
【化１２】

（式中、Ｒ、ＰＲＯＴ及びＲ₂は、式ＩＩに関して上に定義したとおりである）の化合物を包含する。
そのような化合物、即ち式ＩＩＩ−Ａの化合物は、式ＩＩＩの化合物を使用する本発明の方法において好ましい。
【００４６】
式ＩＩＩ−Ａのさらに好ましい化合物は、Ｒが２個までの基Ｒ_p及びＲ_qで置換されたフェニルであって、それらにおいて、Ｒ_p及びＲ_qは独立して
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして水素又はアルキルを表す）；
を表す、化合物を包含する。
【００４７】
式ＩＩＩ−Ａの特に好ましい化合物は、Ｒ_p及びＲ_qが独立してＣ₁−Ｃ₂アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ又はＣ₁−Ｃ₂アルコキシを表す化合物である。式ＩＩＩ−Ａのなお他の特に好ましい化合物はＲ_p及びＲ_qが独立してハロゲンを表す化合物を包含する。式ＩＩＩ−Ａにより表される化合物の特に好ましいグループは、式ＩＩＩ−Ｂ
【化１３】

のグループである。
【００４８】
好ましいＰＲＯＴ基は、ｔ−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル、トリチル、フタルイミド、トリクロロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル、４−フェニルベンジルオキシカルボニル、２−メチルベンジルオキシカルボニル、４−エトキシベンジルオキシカルボニル、４−フルオロベンジルオキシカルボニル、４−クロロベンジルオキシカルボニル、３−クロロベンジルオキシカルボニル、２−クロロベンジルオキシカルボニル、２，４−ジクロロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、３−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−シアノベンジルオキシカルボニル、２−（４−キセニル）イソプロポキシカルボニル、１，１−ジフェニルエタ−１−イルオキシカルボニル、１，１−ジフェニルプロパ−１−イルオキシカルボニル、２−フェニルプロパ−２−イルオキシカルボニル、２−（ｐ−トルイル）プロパ−２−イルオキシカルボニル、シクロペンタニルオキシカルボニル、１−メチルシクロペンタニルオキシカルボニル、シクロヘキサニルオキシカルボニル、１−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−メチルシクロヘキサニルオキシカルボニル、２−（４−トルイルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（メチルスルホニル）エトキシカルボニル、２−（トリフェニルホスフィノ）エトキシカルボニル、（トリメチルシリルメチル）プロパ−１−エニルオキシカルボニル、５−ベンズイソキサリルメトキシカルボニル、４−アセトキシベンジルオキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−エチニル−２−プロポキシカルボニル、シクロプロピルメトキシカルボニル、４−（デシルオキシ）ベンジルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、１−ピペリジルオキシカルボニル、９−フルオロエニルメチルカーボネート、−ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ₂及び（−Ｎ＝）ＣＨ−フェニルである。
【００４９】
窒素保護基（ＰＲＯＴ）は、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）又はベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）が好ましく、ＰＲＯＴはｔ−ブトキシカルボニルがさらに好ましい。当業者は、ｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル基を導入する好ましい方法を理解しているだろう、そして手引きのために、１９９９年ニューヨーク州、ニューヨークのジョンワイリーアンドサンズ社発行の“有機化学における保護基，第３版”においてのＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの記載をさらに参考にすることができる。
【００５０】
式ＩＶ（保護なし）の好ましい化合物は式ＩＶ−Ａ（保護なし）
【化１４】

（式中、Ｒ及びＲ₂は式ＩＶ（保護なし）のために定義したとおりである）の化合物を包含する。そのような化合物、即ち式ＩＶ−Ａ（保護なし）の化合物は式ＩＶ（保護なし）の化合物を使用する本発明の方法において使用するために好ましい。
【００５１】
式ＩＶ−Ａ（保護なし）の好ましい化合物は式ＩＶ−Ｂ（保護なし）
【化１５】

（式中、Ｒ_p及びＲ_qは独立して、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから、独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、水素又はアルキルを表す）を表す）の化合物を包含する。
【００５２】
式ＩＶ−Ｂ（保護なし）における好ましいＲ_p及びＲ_qは、独立して選ばれたハロゲンである。さらに好ましくはＲ_p及びＲ_qは、フッ素原子である。ＩＶ−Ｂ（保護なし）の特に好ましい化合物は、Ｒ_p及びＲ_qが親のメチレンへのフェニル環の結合の点に関して３−及び５−位置においてフッ素原子である化合物である。
【００５３】
式Ｖ（保護なし）の好ましい化合物は式Ｖ−Ａ（保護なし）
【化１６】

（式中、Ｒは式Ｖ（保護なし）のために上に定義したとおりである）の化合物を包含する。そのような化合物、即ち式Ｖ−Ａ（保護なし）の化合物は式Ｖ（保護なし）の化合物を使用する本発明の方法において好ましい。
【００５４】
式Ｖ−Ａ（保護なし）の好ましい化合物は、Ｒが２個までの基Ｒ_p及びＲ_qで置換されたフェニルであり、それらにおいて、Ｒ_p及びＲ_qは独立して
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシから、独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして水素又はアルキルを表す）を表す化合物を包含する。
【００５５】
式Ｖ−Ａ（保護なし）における好ましいＲ_p及びＲ_q基は、独立して選ばれたハロゲンである。さらに好ましくはＲ_p及びＲ_qは、フッ素原子である。式Ｖ−Ａ（保護なし）の特に好ましい化合物は、Ｒ_p及びＲ_qが親のメチレンへのフェニル環の結合の点に関して３−及び５−位置においてフッ素原子である化合物である。
【００５６】
式ＸＩの好ましい化合物は、式ＸＩ−Ａ
【化１７】

（式中、Ｒ及びＸ₁は式ＸＩのために定義したとおりである）の化合物を包含する。そのような化合物、即ち式ＸＩ−Ａの化合物は式ＸＩの化合物を使用する本発明の方法において好ましい。
【００５７】
式ＸＩ−Ａの好ましい化合物は、Ｒが２個までの基Ｒ_p及びＲ_qで置換されたフェニルであり、それらにおいてＲ_p及びＲ_qは独立して、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから、独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、水素又はアルキルを表す）；
を表す化合物を包含する。
【００５８】
式ＸＩ−Ａにおける好ましいＲ_p及びＲ_qは、独立して選ばれたハロゲンである。さらに好ましくはＲ_p及びＲ_qはフッ素原子である。ＸＩ−Ａの特に好ましい化合物は、Ｒ_p及びＲ_qが親のメチレンへのフェニル環の結合の点に関して３−及び５−位置においてフッ素原子である化合物である。
【００５９】
式ＸＩＶの好ましい化合物は、Ｒが２個までの基Ｒ_p及びＲ_qで置換されたフェニルであり、それらにおいてＲ_p及びＲ_qが独立して、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから、独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（Ｂ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、又は１、２又は３個のフルオロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシ；あるいは
（Ｃ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し、各々の存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、水素又はアルキルを表す）；
を表す化合物を包含する。
【００６０】
式ＸＩＶにおける好ましいＲ_p及びＲ_q基は、独立して選ばれたハロゲンである。さらに好ましくはＲ_p及びＲ_qはフッ素原子である。ＸＩＶの特に好ましい化合物は、Ｒ_p及びＲ_qが親のメチレンへのフェニル環の結合の点に関して３−及び５−位置においてフッ素原子である化合物である。
【００６１】
式ＩＩの他の好ましい化合物は、式ＸＶ
【化１８】

の化合物、即ちＲ₃₀が水素である式ＩＩの化合物である。式ＸＶの化合物において、Ｒ₁は式ＩＩに関して上に定義したとおりである。
【００６２】
ＩＩへのＩのエステル化のための好ましいアルキル化剤は、
（ａ）ヨード、ブロモ又はクロロの１個、好ましくはクロロで随意的に置換されたＸ₄−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；
（ａ’）硫酸ジメチル；
（ｂ）Ｘ₄−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ｃ）Ｘ₄−ＣＨ₂−フェニル（但し、そのフェニル環は、ニトロ、ハロゲン、シアノで随意的に置換されている）；
を包含し、それらにおいて、Ｘ₄はヨード、ブロモ、クロロ、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−メシラート又は−Ｏ−トリフラートである。
【００６３】
式Ｉの好ましい化合物は（Ｓ）立体化学を有し、そして式ＩにおけるＲが２個のハロゲン原子、好ましくはフッ素原子で置換されたフェニルである化合物である。好ましくは該フェニルは、３−及び５−位置において置換されており、さらに好ましくは３−及び５−位置においてフッ素原子で置換されている。
【００６４】
下記の代表的な化合物は、本発明を用いて造られることができる式Ｘの化合物の理解を、読者に提供するために挙げられる。他のように示されない限り、本明細書中の全ての名称は、ＡｄｖａｎｃｅｄＣｈｅｍｉｓｔｒｙＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔＩｎｃ．（ＡＣＤ）命名プログラム、ＩＵＰＡＣ名称区分版４．５又は版５．０９を用いて命名される。
【００６５】
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛〔４−（トリフルオロメチル）ベンジル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−〔（２，３−ジクロロベンジル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−〔（３，５−ジクロロベンジル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−３−〔（３，５−ジフルオロベンジル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル｝−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００６６】
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−ベンジル−２−ヒドロキシ−３−｛〔４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔（１Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００６７】
Ｎ³−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔（１Ｓ）−２−（イソブチルアミノ）−１−メチル−２−オキソエチル〕アミノ｝プロピル）−Ｎ⁵，Ｎ⁵−ジプロピル−３，５−ピリジンジカルボキサミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛〔２−（イソブチルアミノ）−１，１−ジメチル−２−オキソエチル〕アミノ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００６８】
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｓ）−１−〔（イソブチルアミノ）カルボニル〕プロピル｝アミノ）プロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−〔（イソブチルアミノ）カルボニル〕プロピル｝アミノ）プロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−（エチルアミノ）−２−ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００６９】
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（イソブチルアミノ）プロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔３−（イソブチルアミノ）−２−メチル−３−オキソプロピル〕アミノ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛〔４−（ジメチルアミノ）ベンジル〕アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００７０】
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛〔（１Ｓ）−１−ベンジル−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｓ）−１−〔（イソブチルアミノ）カルボニル〕−２−メチルプロピル｝アミノ）プロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−｛〔２−（ジメチルアミノ）エチル〕アミノ｝−２−ヒドロキシプロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００７１】
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（３−ピリジニルメチル）アミノ〕プロピル｝−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−３−｛〔（１Ｓ）−１−〔（ベンジルオキシ）メチル〕−２−（イソブチルアミノ）−２−オキソエチル〕アミノ｝−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（１−メチル−１−フェニルエチル）アミノ〕プロピル｝−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
【００７２】
Ｎ¹−〔（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−（｛（１Ｒ）−１−〔（イソブチルアミノ）カルボニル〕−２−メチルプロピル｝アミノ）プロピル〕−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−｛〔３−（トリフルオロメトキシ）ベンジル〕アミノ｝プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−３−〔（３−フルオロベンジル）アミノ〕−２−ヒドロキシプロピル｝−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド；
Ｎ¹−｛（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（３−イソプロポキシベンジル）アミノ〕プロピル｝−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド。
【００７３】
説明図式１〜７は、本発明の方法を一般的に表す；これらの説明図式は、中間体及び出発物質として本発明の種々の好ましい化合物を使用しているけれども、本方法は、説明図式に描かれている特定の立体化学及び置換基パターンを有していない、化合物にまた適用できることが理解されるべきである。要するに：
【００７４】
説明図式１は、既知のアミノ酸（０）からＮ−保護されたエポキシドＶの製造のための方法を説明している。式Ｖのエポキシドは、生物学的に活性な化合物、例えばアルツハイマー病の治療のための医薬剤の製造における中間体として有用である。
説明図式２は、式Ｘの所望の化合物へのエポキシドＶの変換のための方法を開示する。
説明図式３は、対応するケトン（ＩＩＩ）への、保護されたアミノ酸（Ｉ）の転換のための別の方法を開示する。
【００７５】
説明図式４は、エステル（ＩＩ）を造るための別の方法を開示する。
説明図式５は、エステル（ＩＩ）のための保護基を変化させるための方法を開示する。
説明図式６は、保護されていないアルコール（ＩＶ（保護なし））及び保護されていないエポキシド（Ｖ（保護なし））を造るための方法を開示する。
【００７６】
説明図式７は、式Ｘ−１の所望の化合物へのエポキシドＶ−１の変換のための方法を開示する。
本発明の化合物を造るための方法の代表的な例が以下に示される：
【００７７】
【化１９】

【００７８】
【化２０】

【００７９】
【化２１】

【００８０】
【化２２】

【００８１】
【化２３】

【００８２】
【化２４】

【００８３】
【化２５】

【００８４】
式Ｖのエポキシドは、２つのキラル中心を有している；従って、式Ｖの化合物は４種の立体異性体、即ち２つの対のジアステオ異性体、のいずれかとして存在することができる。生物学的に活性な最終生成物はすべての立体異性体から生ずるけれども、（Ｓ，Ｓ）立体配置が特に好ましい。エポキシド（Ｖ）におけるこれらのキラル中心の１つは、出発アミノ酸（０）から誘導される。それ故に、アミノ酸（０）の所望の（Ｓ）−鏡像異性体を得るために、混合物を用いて出発し、そして分割を行わなければならないよりも、むしろ所望の鏡像異性体中心を含有するアミノ酸（０）を用いて出発することが好ましい。
【００８５】
説明図式１はＮ−保護されたアミノエポキシド（Ｖ）へのアミノ酸（０）の変換を描いている。窒素保護基（ＰＲＯＴ）を用いての好ましくは（Ｓ）−アミノ酸（０）の遊離のアミノ基の保護は、同じ立体化学を有する保護されたアミノ酸（Ｉ）を生ずる。窒素保護基は当業者に周知であり、例えば１９８１年ニューヨーク州ニューヨークのジョンワイリーアンドサンズ社の“有機合成における窒素保護基”第７章；１９７３年ニューヨーク州ニューヨークのプレナムプレスの“有機化学における窒素保護基”第２章を参照。また、１９９９年ニューヨーク州ニューヨークのジョンワイリーアンドサンズ社の“有機化学における保護基，第３版”におけるＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎ及びＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓの記載を参照。窒素保護がもはや必要とされないとき、それは除去されることができる。適当な方法は当業者に知られている。読者の注意は上記文献にまた、向けられる。
【００８６】
（好ましくは（Ｓ）立体化学の）保護されたアミノ酸（Ｉ）は次に、（好ましい（Ｓ）立体化学を維持している）対応する保護されたエステル（ＩＩ）に変換される。この変換は種々の方法で行うことができる。
【００８７】
Ｒ₁が（ａ）１個の−Ｃｌで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、（ｂ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、又は（ｃ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニルである場合、ＩＩへのＩの変換は：
（１）塩基の存在下に式Ｉの保護されたアミノ酸をアルキル化剤でエステル化することからなる。
適当なアルキル化剤は、
（ａ）１個の−Ｃｌで随意的に置換された式Ｘ₄−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル（但し、Ｘ₄はヨード、ブロモ、クロロ、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−メシラート、又は−Ｏ−トリフラートである）により表されるもの；
（ｂ）硫酸ジメチル；
（ｃ）Ｘ₄−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂（但し、Ｘ₄は上に定義したとおりである）；
（ｄ）メチル基上でＸ₄（但し、Ｘ₄は上に定義したとおりである）で置換されたベンジル（但し、そのフェニル環はニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されている）；
を包含する。
【００８８】
このエステル化のために、種々の塩基が適当であるけれども、その塩基は好ましくは、水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、ＬＤＡ、ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳである。さらに好ましくは塩基は水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩である。なおさらに好ましい塩基は炭酸塩である。
【００８９】
好ましいアルキル化剤は、硫酸ジメチル、沃化メチル及びメチルトリフラートである。さらに好ましくはアルキル化剤は硫酸ジメチルである。塩基がＬＤＡ、ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳである場合、塩基の添加の前に、エステルの溶液は約−７８℃〜、さらに好ましくは約−２０℃〜約２５℃に冷却されるのが好ましい。アルキル化剤の添加後に、その混合物は約２０℃〜約５０℃に加熱されるのが好ましい。アルキル化剤が硫酸ジメチルである場合、加熱は特に有用である。
【００９０】
別法として、Ｒ₁が随意的に置換されたベンジル基である場合、エステル化は、
（ａ）式（Ｉ）の保護されたアミノ酸を活性化剤と接触させ、即ちアミノ酸を活性化し、又は活性化されたアミノ酸を形成し；そして
（ｂ）フェニル環上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニルを、（ａ）の混合物に加える；
ことにより行われることができる。
【００９１】
アルコールを用いての酸のエステル化において、例えばクロロ蟻酸イソブチルのようなクロロ蟻酸アルキル、ＣＤＩ及びＤＣＣのような活性化剤の使用は当業者に周知である。本発明において好ましい活性化剤はＣＤＩ及びＤＣＣである。この方法において好ましいエステルは、Ｒ₁がメチル又はエチル、さらに好ましくはメチルであるエステルである。特に好ましいエステルは、（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステルである。
【００９２】
説明図式４はエステル（ＩＩ）への別の経路を示す。また例９及び例１０を参照。説明図式４の方法において例えば米国ウイスコンシン州ミルウォーキーのＡｌｄｒｉｃｈから市販されている好ましい３，５−ジフルオロベンゾアルデヒド（ＸＩＩ）は、Ｘ₃が適当な脱離性基である燐化合物（ＸＩＩＩ）と反応してオレフイン（ＸＩＶ）を生成する。適当な脱離性基は当業者に知られている。特に好ましいオレフイン（ＸＩＶ）は、メチル（２Ｚ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−プロペノネートである。
【００９３】
燐化合物（ＸＩＩＩ）は当業者に知られている。Ｘ₃は好ましくはＣ₁−Ｃ₃アルキル基、さらに好ましくはメチルである。アルデヒド（ＸＩＩ）と燐化合物（ＸＩＩＩ）とは、ＴＨＦ、ＭＴＢＥ、ジオキサン、エーテル又はＤＭＥのような極性非プロトン溶媒中で一緒にされ、そして得られた混合物、好ましくは溶液は、次に約０°に冷却される。ＤＢＵ又はＴＭＧのような塩基が加えられ、その混合物の内容物は約２０〜２５℃に温められ、そして反応が完了、即ち好ましくは約９０％より大、さらに好ましくは約９５％より大、最も好ましくは約９９％に、変換するまでかき混ぜられる。いったん反応が完了したならば、Ｚ異性体が所望の生成物を生成するために好ましい且つ或る情況において必要であるオレフイン立体化学を有するので、Ｅ−及びＺ−オレフイン異性体（ＸＩＶ）は分離されるのが好ましい。その分離は、例えばシリカゲルクロマトグラフイによるような、当業者に知られている方法により行われる。
【００９４】
次にオレフイン（ＸＩＶ）は、適当な水素化触媒で水素化されて所望のエステル（ＩＩ）を得る。その反応は約１〜１００ｐｓｉの圧力で行われることができる。種々の適当な触媒は当業者に認識されているだろう。或るクラスの適当な触媒の例は式
〔Ｒｈ（ジエン）Ｌ〕⁺Ｘ^-
（式中、Ｒｈはロジウムであり；
ジエンはシクロオクタジエン及びノルボルナジエンであり；
Ｌは、ＤＩＰＭＡＰ、ＭｅＤｕＰｈｏｓ、ＥｔＤｕＰｈｏｓ、ビナフェン（Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）、ｆ−ビナフェン（ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）、Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、Ｅｔ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＯＰ、ＢＰＰＦＡ、ＢＰＰＭ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＣＹＣＬＯＰＨＯＳ、ＢＤＰＰ、ＤＥＧＰＨＯＳ、ＰＮＮＰからなる群から選ばれた配位子であり；
Ｘ^-は、ＣｌＯ₄ ^-、ＢＦ₄ ^-、ＣＦ₃−ＳＯ₃ ^-、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＰＦ₆ ^-及びＳｂＦ₆ ^-である）により表される。
【００９５】
このクラスは、特にＬがＤＩＰＭＡＰ又はＥｔＤｕＰｈｏｓである場合に本発明のこの方法の面において使用するために好ましい。
当業者は、この還元、即ち水素化のための適当な特定の方法を認識しているだろう。一般に、オレフインＸＩＶはまず、何れかの反応器中の溶媒中に溶解されるかまたは溶液が後で容器に移される。水素及び所望の触媒は次に容器に導入される。水素は典型的には加圧下、例えば水素の約２５〜７５ｐｓｉの圧力下に加えられる。触媒は正味そのままで加えられるか、又は例えばメタノール中の触媒の溶液として加えられることができる。
【００９６】
幾種かの水素化反応は、ラセミエステル（ＩＩ）を提供するだろう。エステル（ＩＩ）の好ましい立体化学は（Ｓ）−であるので、適当な水素化触媒と共に、Ｚ−オレフイン（ＸＩＶ）を使用することが好ましい。水素添加のために適当な溶媒は、ＴＨＦ及び種々のアルコール類、好ましくはＣ₁−Ｃ₅アルコール、最も好ましくはメタノール、エタノール、イソプロパノールのような極性溶媒を包含する。他の好ましい溶媒はＴＨＦである。溶媒は好ましくは脱ガスされる。さらに、溶媒中にオレフイン（ＸＩＶ）を溶解した後に、触媒を導入する前に、反応容器をパージすることが好ましい。
【００９７】
水素化は、キラル水素化が好ましく、そして約０°から約還流までの温度範囲で行われ；その反応は約０℃から約室温（２０〜２５℃）までの温度範囲で行われるのが好ましい。キラル水素化は約１気圧から約１００ｐｓｉｇまでの圧力下に行われる。キラル水素化は約１気圧から約７０ｐｓｉｇまでの圧力下に行われるのが好ましく；キラル水素化は約１０ｐｓｉｇ〜約４０ｐｓｉｇの圧力下で行われるのがさらに好ましい。エステル（ＩＩ）は、９０％より大の鏡像異性体純度、好ましくは９５％より大の鏡像異性体純度で得られる。水素化は例えば回分様式における又は連続様式におけるような種々の様式で行われることができる。
【００９８】
説明図式５、例１１及び例１２はエステルＩＩを造るための他の別の方法を開示している。説明図式５の方法は一方の窒素保護基を他方の保護基と取り換えることを可能にし、また、遊離アミンＸＶを提供する。例えばもし“ＢＯＣ”保護されたエステル（ＩＩ）を有し、そして“ＣＢＺ”−保護されたエステル（ＩＩ）を所望するならば、該“ＢＯＣ”−保護されたエステル（ＩＩ）は、典型的には、約−２０°から還流までの温度で、メタノールのような適当な溶媒中で塩酸のような酸と反応して、遊離アミン（ＸＶ）を提供する。好ましくはアミンＸＶは（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロピオン酸メチルである。次に遊離アミン（ＸＶ）は、“ＣＢＺ”のような異なる窒素保護基で保護されて対応する所望の“ＣＢＺ”−保護されたエステル（ＩＩ）を生成する。
【００９９】
好ましくは（Ｓ）−立体化学の、保護されたエステル（ＩＩ）は、次に多くの方法の任意の１つにより対応する好ましくは（Ｓ）−保護されたケトン（ＩＩＩ）に変換される。
【０１００】
Ｒ₂は、好ましくは−Ｃｌ又は−Ｂｒであり、さらに好ましくはＲ₂は−Ｃｌである。対応する（Ｓ）−保護されたケトン（ＩＩＩ）への（Ｓ）−保護されたエステル（ＩＩ）の変換のための方法の１つは、例１６において例示される。
【０１０１】
一般に、好ましくは（Ｓ）−立体化学の保護されたエステル（ＩＩ）は、ジハロゲン化メタン試薬と一緒にされ、次にこの混合物に適当な塩基が加えられる。他の方法を迂回するよりもむしろ、エステルとジハロゲン化メタンとの混合物に塩基を加えることが好ましい。次に、得られた塩基／エステル／ジハロゲン化メタン混合物に塩基の第２部分が加えられる。現存する混合物に塩基の第２部分を加えることが好ましい。最後に塩基／エステル／ジハロゲン化メタンは酸で処理される。Ｘ²は−Ｉであるのが好ましい。Ｒ₂ＣＨ₂Ｘ²の約１〜約１．５当量が用いられるのが好ましい。
【０１０２】
強塩基は、約３０より大きいｐＫ_bを有すべきである。強塩基はＬＤＡ、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ及びＫＨＭＤＳからなる群から選ばれるのが好ましく；強塩基はＬＤＡであるのがさらに好ましい。強塩基は、約２〜約２．５当量の量で存在するのが好ましい。
【０１０３】
第２塩基の例は（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルリチウム、フェニルリチウム、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−グリニャール及びフェニル−グリニャールからなる群から選ばれた化合物を包含する。第２塩基はフェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネシウム又は塩化フェニルマグネシウムからなる群から選ばれるのが好ましく；第２塩基は、ｎ−ブチルリチウムであるのがさらに好ましい。第２塩基は約１〜約１．５当量の量で存在するのが好ましい。
【０１０４】
適当な酸は、約１０未満のｐＫａを有する酸である。酸は、酢酸、硫酸、塩酸、くえん酸、燐酸、安息香酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれるのが好ましい；酸は塩酸又は酢酸であるのがさらに好ましい。
【０１０５】
種々の溶媒が本方法のために使用でき；本方法のために好ましい溶媒はＴＨＦである。反応は約−８０℃〜約−５０°の温度範囲で行われ；約−７５°〜約−６５°の温度範囲で反応を行うのが好ましい。ケトン（ＩＩＩ）は（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルであるのが好ましい。
【０１０６】
対応する（Ｓ）−保護されたケトン（ＩＩＩ）に、（Ｓ）−保護されたエステル（ＩＩ）を変換する方法はまた、第２塩基の添加なしに行われることができ、例２を参照。この方法は過剰のＣＨ₂（Ｒ₂）Ｘ²及び約３０より大きいｐＫ_bを有する強塩基の３又はそれ以上の当量の存在、次に酸の添加を必要とする。
【０１０７】
さらに、（Ｓ）−保護されたエステル（ＩＩ）は、
（１）Ｒ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨを、約３０より大きいｐＫ_bを有する強塩基と接触させ；
（２）工程（１）の混合物を式（ＩＩ）のエステルと接触させ；そして
（３）工程（２）の混合物を酸と接触させる；
ことからなる方法で、対応するケトン（ＩＩＩ）に変換されることができる。
【０１０８】
この方法において、強塩基は、ＬＤＡ、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ及びＫＨＭＤＳからなる群から選ばれるのが好ましく；その塩基がＬＤＡであることがさらに好ましい。強塩基の約２〜約２．５当量が用いられるのが好ましい。上に記載された酸と同じ酸がまた、本発明において使用できる。
【０１０９】
説明図式３及び例１５は、アミノ酸（Ｉ）からケトン（ＩＩＩ）を造る別の方法を記載している。この方法は、まずアミノ酸（Ｉ）を中間体（ＸＩ）に変換し、次に中間体（ＸＩ）を所望のケトン（ＩＩＩ）に変換する。中間体（ＸＩ）へのアミノ酸（Ｉ）の変換は：
（１）式（Ｉ）の保護されたアミノ酸（Ｉ）を塩化チオニル、ＳＯ₂Ｃｌ₂、三塩化燐、塩化オキサリル、三臭化燐、二臭化トリフェニル燐、臭化オキサリル、１，２−フェニレントリクロロホスフェート及び２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンからなる群から選ばれた試薬と接触させることからなる。該試薬は塩化チオニル又は塩化オキサリルが好ましい。中間体（ＸＩ）は単離されない。中間体（ＸＩ）はｔ−ブチル−（１Ｓ）−２−クロロ−１−〔３，５−ジフルオロベンジル〕−２−オキソエチルカルバメートであるのが好ましい。次に中間体（ＸＩ）は：
（１）Ｘ₁が−Ｃｌ、−Ｂｒ又はイミダゾリルである式（ＸＩ）のカルボニル化合物をＬｉＣＨ₂Ｃｌ又はＬｉＣＨ₂Ｂｒと接触させる；
ことからなる方法において所望のケトン（ＩＩＩ）に変換される。この化合物は次にＣＨ₂Ｒ₂Ｘ²試薬から由来するアニオンと反応される。種々の溶媒が当業者に知られているように使用することができ；好ましい溶媒はＴＨＦである。反応は約−７８°〜約−５０°の温度範囲における冷温で行われるべきである。
【０１１０】
（Ｓ）−保護されたケトン（ＩＩＩ）は次に、対応する第二級アルコールへのケトンの還元のために当業者に知られている手段により、対応する（Ｓ）−アルコール（ＩＶ）又は（ＩＶ−ａ）に還元される（例３参照）。また、ヨーロッパ特許出願ＥＰ０９６３９７２Ａ２及びＰＣＴ／ＵＳ０１／２１０１２の国際公開ＷＯ０２／０２５１２は、還元において使用できかつ十分に働く別の試薬を開示している。還元は、約−７８°から使用溶媒の還流点までの高められた温度までの温度範囲で約１時間〜約３日間の時間期間にわたって行われる。約−７８°〜約０°で還元を行うのが好ましい。ボランが使用される場合、それは、複合体、例えばボラン−硫化メチル複合体、ボラン−ピペリジン複合体又はボラン−テトラヒドロフラン複合体として使用されることができる。還元剤と必要とされる反応条件との好ましい組み合わせは当業者に知られており、例えば、１９８９年ＶＣＨＰｕｂｌｉｓｈｅｒ発行のＣｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅＯｒｇａｎｉｃＴｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎのＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．の記載を参照。
【０１１１】
対応アルコール（ＩＶ）への（Ｓ）−保護された化合物（ＩＩＩ）の還元は、第２キラル中心を形成し、そして第２中心でジアステレオ異性体、（Ｓ、Ｒ／Ｓ）−アルコール（ＩＶ）の混合物を生成する。次にこのジアステレオ異性体混合物は選択的低温再結晶化又はクロマトグラフィ分離のような当業者に知られている手段、最も好ましくは再結晶化、カラムクロマトグラフィにより、又は市販のキラルカラムを使用することにより分離される。
【０１１２】
他の態様において、（Ｓ）−保護された化合物（ＩＩＩ）の非選択的還元により生成されたジアステレオ異性体混合物は分離されないが、しかしエポキシドに直接変換される。次に、エポキシドジアステレオ異性体は当業界に周知の手段により分離されることができる。又は、エポキシドジアステレオ異性体は、アミンＲ_CＮＨ（Ｒ₅₇）と反応して、構造（ＶＩＩ−１（但しＲ_Cは３−メトキシベンジルであり、Ｒ₅₇はＨである））に類似の化合物を形成する。ジアステレオ異性体は、この時点で分離されることができるか、又は追加の変換はジアステレオ異性体が分離される前に行われることができる。例えば、ジアステレオ異性体の分離は、アルコール（ＶＩＩ）を脱保護して遊離のアミン（ＶＩＩＩ）を形成した後に行われることができるか、又は分離はアミン（ＶＩＩＩ）が構造（Ｘ）に変換された後に行われることができる。
【０１１３】
別法として、（Ｓ）−保護された化合物（ＩＩＩ）は、Ｓアルコールが選択的に形成される説明図式１において例示されるように、還元されてＳ又はＲアルコールを選択的に形成することができる。選択的な還元は上に記載されたとおりにしてジアステレオ異性体の分離のための必要性を減少させ、そして形成される所望の異性体の量を増大させるだろう。理想的には、単一のジアステレオ異性体は、アルコールへのケトンの還元中に形成され、そして分離は必要ではない。
【０１１４】
アルコール（ＩＶ）は、当業者に知られている手段により対応するエポキシド（Ｖ）に変換される（（上記）説明図式６及び例４を参照）。（Ｓ）−（ＩＶ）中心の立体化学は、エポキシド（Ｖ）の形成において維持される。好ましい手段は、塩基、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム、等から生成される水酸化物イオンであるが、しかしそれらに限定されない塩基との反応による。反応条件は、Ｃ₁−Ｃ₆アルコール溶媒の使用を包含し；エタノールが好ましい。反応は約−４５°から使用するアルコールの還流温度までの範囲の温度で行われ；好ましい温度範囲は約−２０°〜約４０°である。
【０１１５】
アミノ酸の保護されたエポキシド（Ｖ）はレニン及びＨＩＶ抑制因子として有用である医薬剤の製造における中間体として当業者に知られており、例えば米国特許第５，４８２，９４７号、同第５，５０８，２９４号、同第５，５１０，３４９号、同第５，５１０，３８８号、同第５，５２１，２１９号、同第５，５８３，２３８号、同第５，６１０，１９０号、同５，６３９，７６９号、同第５，７６０，０６４号及び同第５，９６５，５８８号を参照。また、保護されたエポキシド（Ｖ）は、アルツハイマー病を治療するための医薬剤を製造するために有用である中間体である。エポキシド（Ｖ）は説明図式２及び３、例５〜例８の方法により有用な化合物に変換される。好ましい化合物は例８の化合物である。
【０１１６】
保護されていないエポキシド（Ｖ（保護なし））は同じ方法において有用である。それは、エポキシド（Ｖ）を形成するために容易に保護されることができるか、又はそれは保護されずに反応されることができる。或る場合において、遊離のアミノ基は、次の反応において妨げとなる可能性があるが、しかし他の場合においてそれは全く十分に働くだろう。或る場合において、まずエポキシド上にＮ−末端を置き、次にそのエポキシドを開いて所望の化合物（Ｘ）を生成することが可能であろう。
【０１１７】
化合物（Ｘ）はアミンであり、酸と反応した場合にそのままで塩を形成する。医薬的に許容できる塩は、それがしばしば、より水溶性であり、安定であり、そして／又はより結晶性である化合物を形成するので、対応する化合物（Ｘ）に関して好ましい。医薬的に許容できる塩は、親化合物の活性を維持し、そしてそれが投与される患者に及びそれが投与される場所に何らかの有害な又は望ましくない作用を与えない任意の塩である。医薬的に許容できる塩は、無機酸及び有機酸の両方の塩を包含する。好ましい医薬的に許容できる塩は以下の酸、塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸、クエン酸、メタンスルホン酸、ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n1−ＣＯＯＨ（但し、ｎ１は０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n1−ＣＯＯＨ（但し、ｎ１は上に定義したとおりである）、ＨＯＯＣ−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＯＯＨ、φ−ＣＯＯＨ、の塩を包含する。他の許容できる塩について、Ｉｎｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍ．，３３，２０１−２１７（１９８６）を参照。
【０１１８】
化合物（Ｘ）及びその医薬的に許容できる塩は、アルツハイマー病（ＡＤ）を有するヒトを治療するために、アルツハイマー病の発症を防止するか又は遅延化するのを助けるために、軽い認識障害（ＭＣＩ）を有する患者を治療するために、ＭＣＩからＡＤに進行する患者におけるアルツハイマー病の発症を防止するか又は遅延化するために、ダウン症候群を治療するために、オランダタイプのアミロイド症と共に遺伝性大脳出血を有するヒトを治療するために、脳アミロイド血管症を治療し、その潜在的成り行き、即ち一回の及び繰り返しての葉状出血を防止するために、混合血管性及び退行性由来の痴呆、パーキンソン病に伴う痴呆、進行性核上麻痺を伴う痴呆、脳皮質基底退行に伴う痴呆を包含する他の退行性痴呆を治療するために、びまん性Ｌｅｗｙ小体タイプのアルツハイマー病を治療するために、有用である。その化合物は好ましくは、アルツハイマー病の治療、防止及び／又は緩和において用いられる。
【０１１９】
定義及び取り決め
以下の定義及び説明は、本明細書及び特許請求の範囲の両方を包含するこの全体の文書を通じて用いられるものとしての用語に関してのものである。
【０１２０】
本発明において“アルキル”及び“Ｃ₁−Ｃ₆アルキル”は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル及び３−メチルペンチルのような１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。（例えばアルキル、アルコキシ又はアルケニル基の）置換基のアルキル鎖が６個の炭素より短いか又は長い場合に、例えば“Ｃ₁−Ｃ₁₀”が１０個の炭素の最大を示すように、第２番目の“Ｃ”においてそのように示される。
【０１２１】
本発明において、“アルコキシ”及び“Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ”は、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、ヘキソキシ及び３−メチルペントキシのような少なくとも１つの二価の酸素原子を介して結合された１〜６個の炭素原子を有する直鎖又は分枝鎖アルキル基を意味する。
【０１２２】
本発明において“ハロゲン”と言う用語は、フッ素、臭素、塩素及び沃素を意味する。
【０１２３】
“アルケニル”及び“Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル”は、２〜６個の炭素原子及び１〜３個の二重結合を有する直鎖及び分枝鎖炭化水素基を意味し、例えばエテニル、プロペニル、１−ブタ−３−エニル、１−ペンタ−３−エニル、１−ヘキサ−５−エニル、等を包含する。
【０１２４】
“アルキニル”及び“Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル”は２〜６個の炭素原子及び１個又は２個の三重結合を有する直鎖又は分枝鎖炭化水素基を意味し、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチン−２−イル、等を包含する。
【０１２５】
本明細書において用いられるものとして、“シクロアルキル”という用語は、３〜１２個の炭素原子を有する飽和炭素環式基を言う。シクロアルキルは、単環式又は多環式縮合システムであることができる。そのような基の例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包含する。好ましいシクロアルキル基は、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルである。本発明においてシクロアルキル基は置換されていないか、又は特定化されたものとして、１つ又はそれ以上の置換可能な位置において、種々の基で置換されている。例えばそのようなシクロアルキル基は、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで随意的に置換されていることができる。
【０１２６】
“アリール”は、単環（例えばフェニル）、多環（例えばビフェニル）、又は少なくとも１つが芳香族である多縮合環（例えば、１，２，３，４−テトラヒドロナフチル、ナフチル）（但し、随意的にモノ、ジ−又はトリ置換されている）を有する芳香族炭素環式基を意味する。本発明の好ましいアリール基は、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、インダニル、インデニル、ジヒドロナフチル、テトラリニル又は６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾ〔ａ〕シクロヘプテニルである。本発明においてアリール基は置換されていないか、又は特定化されたものとして、１又はそれ以上の置換可能な位置において種々の置換基で置換されている。例えばそのようなアリール基は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル基で随意的に置換されていることができる。
【０１２７】
“ヘテロアリール”は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれた少なくとも１個であって、４個までのヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の、縮合環システムを包含する、５−、６−又は７−員環の１つ又はそれ以上の芳香族環システムを意味する。
【０１２８】
本発明の好ましいヘテロアリール基は、ピリジニル、ピリミジニル、キノリニル、ベンゾチエニル、インドリル、インドリニル、ピリダジニル、ピラジニル、イソインドリル、イソキノリル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリジニル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、イソチアゾリル、ナフチリジニル、シンノリニル、カルバゾリル、ベータ−カルボリニル、イソクロマニル、クロマニル、テトラヒドロイソキノリニル、イソインドリニル、イソベンドゾテトラヒドロフラニル、イソベンゾテトラヒドロチエニル、イソベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ピリドピリジニル、ベンゾテトラヒドロフラニル、ベンゾテトラヒドロチエニル、プリニル、ベンゾオキソリル、トリアジニル、フェノキサジニル、フェノチアジニル、プテリジニル、ベンゾチアゾリル、イミダゾピリジニル、イミダゾチアゾリル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾイソオキサジニル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾイソチアジニル、ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニル、クマリニル、イソクマリニル、グロモニル、クロマノニル（ｃｈｒｏｍａｎｏｎｙｌ）、ピリジニル−Ｎ−オキシド、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロキノリニル、ジヒドロキノリノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロイソキノリノニル（ｄｉｈｙｄｒｏｉｓｏｑｕｉｎｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ジヒドロクマリニル、ジヒドロイソクマリニル、イソインドリノニル、ベンゾジオキサニル、ベンゾオキサゾリノニル（ｂｅｎｚｏｘａｚｏｌｉｎｏｎｙｌ）、ピロリルＮ−オキシド、ピリミジニルＮ−オキシド、ピリダジニルＮ−オキシド、ピラジニルＮ−オキシド、キノリニルＮ−オキシド、インドリルＮ−オキシド、インドリニルＮ−オキシド、イソキノリルＮ−オキシド、キリゾリニルＮ−オキシド、キノキサリニルＮ−オキシド、フタラジニルＮ−オキシド、イミダゾリルＮ−オキシド、イソオキサゾリルＮ−オキシド、オキサゾリルＮ−オキシド、チアゾリルＮ−オキシド、インドリジニルＮ−オキシド、インダゾリルＮ−オキシド、ベンゾチアゾリルＮ−オキシド、ベンゾイミダゾリルＮ−オキシド、ピロリルＮ−オキシド、オキサジアゾリルＮ−オキシド、チアジアゾリルＮ−オキシド、トリアゾリルＮ−オキシド、テトラゾリルＮ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ−オキシド、ベンゾチオピラニルＳ，Ｓ−ジオキシドを包含する。
【０１２９】
本発明において、ヘテロアリール基は置換されていないか、又は特定化されたものとして、１つ又はそれ以上の置換可能な位置で種々の基で置換されている。例えばそのようなヘテロアリール基は、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又はジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルで随意的に置換されていることができる。
【０１３０】
“複素環”、“ヘテロシクロアルキル”又は“ヘテロサイクリル”は、窒素、酸素又は硫黄から選ばれた少なくとも１個であって、４個までのヘテロ原子を含有する９〜１１個の原子の縮合環システムを包含する、４−、５−、６−又は７−員環の１つ又はそれ以上の炭素環式環システムを意味する。
【０１３１】
本発明の好ましい複素環類は、モルホリニル、チオモルホリニル、チオモルホリニルＳ−オキシド、チオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピロリジニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、ホモピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、オキサゾリジノニル、ジヒドロピラゾリル、ジヒドロピロリル、ジヒドロピラジニル、ジヒドロピリジニル、ジヒドロピリミジニル、ジヒドロフリル、ジヒドロピラニル、テトラヒドロチエニルＳ−オキシド、テトラヒドロチエニルＳ，Ｓ−ジオキシド及びホモチオモルホリニルＳ−オキシドを包含する。
【０１３２】
本明細書において複素環基は、置換されていないか、又は特定化されたものとして、１つ又はそれ以上の置換可能な位置において種々の基で置換されている。例えばそのような複素環基は、例えばＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニドロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル又は＝Ｏで随意的に置換されている。
【０１３３】
すべての温度は、摂氏の度である。
ＴＬＣは、薄層クロマトグラフイを言う。
ＨＰＬＣは、高速液体グロマトグラフイを言う。
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを言う。
ｐｓｉｇは、平方インチ当たりの圧力のポンドを言う。
ＣＤＩは、１，１’−カルボニルジイミダゾールを言う。
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを言う。
ＴＭＧは、１，１，３，３−テトラメチルグァニジンを言う。
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを言う。
ＤＢＵは１，８−ジアザビシクロ〔５．４．０〕ウンデカ−７−エンを言う。
ＤＢＮは、１，５−ジアザビシクロ〔４．３．０〕ノナ−５−エンを言う。
ＬＤＡは、リチウムジイソプロピルアミドを言う。
ＬｉＨＭＤＳは、リチウムビス（トリメチルシリル）アミドを言う。
ＮａＨＭＤＳは、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドを言う。
ＫＨＭＤＳは、カリウムビス（トリメチルシリル）アミドを言う。
【０１３４】
ＢＯＣは、ｔ−ブトキシカルボニル：１，１−ジメチルエトキシカルボニル：
（ＣＨ₃）₃Ｃ−Ｏ−ＣＯ−を言う。
ハニグ（Ｈｕｎｉｇ）の塩基は、ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン：
〔（ＣＨ₃）₂ＣＨ〕₂−Ｎ−ＣＨ₂ＣＨ₃を言う。
ＤＭＡＰは、ジメチルアミノピリジン：（ＣＨ₃）₂Ｎ−ピリジン−１−イルを言う。
【０１３５】
塩水は、飽和塩化ナトリウム水溶液を言う。
クロマトグラフイ（カラム及びフラッシュクロマトグラフイ）は、（支持体：溶離剤）として表現される、化合物の精製／分離を言う。適当な画分が貯められ、そして濃縮されて所望の化合物（１種又は複数種）を提供する。
【０１３６】
ＣＭＲは、Ｃ−１３磁気共鳴分光分析を言い、化学シフトはＴＭＳからのずれ（ダウンフィールド）がｐｐｍ（δ）で報告される。
ＮＭＲは、核（プロトン）磁気共鳴分光分析を言い、化学シフトはＴＭＳからのずれ（ダウンフィールド）がｐｐｍ（ｄ）で報告される。
【０１３７】
ＴＭＳは、トリメチルシリルを言う。
−φは、フェニル（Ｃ₆Ｈ₅）を言う。
ＭＳは、ｍ／ｅ、ｍ／ｚ又は質量／電荷単位として表される質量分光分析を言う。〔Ｍ＋Ｈ〕⁺は親プラス水素原子の陽イオンを言う。ＥＩは電子衝撃を言う。ＣＩは化学イオン化を言う。ＦＡＢは高速原子衝撃を言う。
ＥＳＭＳは、エレクトロスプレイ（ｅｌｃｔｒｏｓｐｒａｙ）質量分光分析を言う。
ＨＲＭＳは、高分解能質量分光分析を言う。
【０１３８】
医薬的に許容できるとは、薬理学的／毒性学的観点から患者に許容できる性質及び／又は物質を言い、そして組成、配合、安定性及び患者の受容性且つ生体内利用性に関する物理学的／化学的観点から、製造している製薬化学者に許容できる性質及び／又は物質を言う。
【０１３９】
医薬的に許容できる陰イオン塩は、以下の酸、メタンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、燐酸、硝酸、安息香酸、くえん酸、酒石酸、フマル酸、マレイン酸、ＣＨ₃−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（但し、ｎは０〜４である）、ＨＯＯＣ−（ＣＨ₂）_n−ＣＯＯＨ（但し、ｎは上に定義したとおりである）の塩を包含する。
【０１４０】
−Ｏ−メシラートは、−Ｏ−メタンスルホン酸を言う。
−Ｏ−トシラートは、−Ｏ−トルエンスルホン酸を言う。
−Ｏ−トリフラートは、−Ｏ−トリフルオロ酢酸を言う。
【０１４１】
溶媒対が用いられる場合、用いられる溶媒の比は、体積／体積（ｖ／ｖ）である。
溶媒中の固体の溶解度が使用される場合、固体の、溶媒に対する比は重量／体積（ｗｔ／ｖ）である。
【０１４２】
ＤＩＰＭＡＰは、（Ｒ，Ｒ）−１，２−ビス〔（ｏ−メトキシフェニル）−フェニルホスフィン〕エタンを言う。
ＭｅＤｕＰｈｏｓは、１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチルホスホラノ）ベンゼンを言う。
ＥｔＤｕＰｈｏｓは、１，２−ビス（（２Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチルホスホラノ）ベンゼンを言う。
【０１４３】
ビナフェン（Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）は、（Ｓ，Ｓ）−１，２−ビス｛（Ｓ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト〔２，１−ｃ：１’，２’−ｅ〕ホスフェピノ｝ベンゼンを言う。
ｆ−ビナフェン（ｆ−Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）は、（Ｒ，Ｒ）−１，１’−ビス｛（Ｒ）−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ジナフト〔２，１−ｃ：１’，２’−ｅ〕ホスフェピノ｝フェロセンを言い；“ｆ”はフェロセニルを言う。
【０１４４】
Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓは、１，２−ビス〔（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシ−２，５−ジメチル〕ベンゼンを言う。
Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓは、１，１’−ビス−〔（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジメチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル〕フェロセンを言う。
Ｅｔ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓは、１，１’−ビス−〔（２Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，５Ｓ）−２，５−ジエチル−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−３，４−ジヒドロキシホスホラニル〕フェロセンを言う。
【０１４５】
ＢＩＮＡＰは、Ｒ−２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルを言う。
ＤＩＯＰは、（Ｒ，Ｒ）−２，３−Ｏ−イソプロピリデン−２，３−ジヒドロキシ−１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ブタンを言う。
ＢＰＰＦＡは、Ｒ−１−〔（Ｓ）−１’，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセニル〕−エチルジメチルアミンを言う。
【０１４６】
ＢＰＰＭは、（２Ｓ，４Ｓ）−Ｎ−ブトキシカルボニル−４−ジフェニルホスフィノ−２−ジフェニルホスフィノメチルピロリジンを言う。
ＣＨＩＲＡＰＨＯＳは、（Ｓ，Ｓ）−２，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタンを言う。
ＰＲＯＰＨＯＳは、（Ｓ）−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンを言う。
ＮＯＲＰＨＯＳは、（Ｒ，Ｒ）−５，６−ビス（ジフェニルホスフィノ）−２−ノルボルネンを言う。
【０１４７】
ＣＹＣＬＯＰＨＯＳは、Ｒ−１−シクロヘキシル−１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタンを言う。
ＢＤＰＰは（２Ｓ，４Ｓ）−ビス（ジフェニルホスフィノ）ペンタンを言う。
ＤＥＧＰＨＯＳは、１−置換された（Ｓ，Ｓ）−３，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）−ピロリジンを言う。
ＰＮＮＰは、Ｎ，Ｎ’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−Ｎ，Ｎ’−ビス〔（Ｒ）−１−フェニル〕エチレンジアミンを言う。
【０１４８】
塩化チオニルは、ＳＯＣｌ₂を言う。
三塩化燐は、ＰＣｌ₃を言う。
塩化オキサリルは、（ＣＯＣｌ）₂を言う。
三臭化燐は、ＰＢｒ₃を言う。
二臭化トリフェニル燐は、φ₃ＰＢｒ₂を言う。
臭化オキサリルは、（ＣＯＢｒ）₂を言う。
エーテルは、ジエチルエーテルを言う。
【０１４９】
１，２−フェニレントリクロロホスフェートは、
【化２６】

を言う。
【０１５０】
２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジンは、
【化２７】

を言う。
【０１５１】
ＭＴＢＥは、メチルｔ−ブチルエーテルを言う。
ＤＭＥは、ジメトキシエタンを言う。
【０１５２】
特許を包含するすべての論説及び文献の、この出願における開示は参照することにより本明細書に組み入れる。
【０１５３】
本発明は以下の例によってさらに例示され、それらの例は、これらにおいて記載された特定の方法に、範囲及び精神において本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。
【０１５４】
出発物質及び種々の中間体は市販源から得ることができるか、市販の有機化合物から造ることができるか、又は周知の合成方法を用いて造ることができる。
【実施例】
【０１５５】
以下の詳細な例は、如何にして本発明の種々の化合物を造り、そして／又は本発明の種々の方法を行うかのやり方を記載し、そして単なる例示として解釈されるべきで、前の方に記載された開示の限定として解釈されるべきではない。当業者は、反応体に関しての、そして反応条件及び技術に関しての両方の方法から適当な変形を認識するだろう。
【０１５６】
例１
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ）
【化２８】

【０１５７】
磁気かき混ぜ機、窒素入口及び熱電対を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに、（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（Ｉ、４０ｇ、０．１３３モル、１当量）を加え、次にＴＨＦ（２４０ｍＬ）を加える。水酸化リチウム一水和物（５．６ｇ、０．１３３モル、１当量）を一回で加え、そして３０分間かき混ぜながら放置し、この３０分間経った時点で内容物を０°に冷却する。いったん冷却されたならば、硫酸ジメチル（１２．６ｍＬ、０．１３３モル、１当量）を、シリンジを介して加え、次に３０分間かき混ぜる。
【０１５８】
次に、その混合物を約５０°に加熱し、９０％変換が達成されてしまうまで（ＨＰＬＣにより）監視する。その時点で、混合物を２０°以下に冷却する（固体形成）。次に混合物を重炭酸ナトリウム（２００ｍＬ）中に注入し、１５分間かき混ぜ、次にメチルｔ−ブチルエーテル（２００ｍＬ）で抽出する。相を分離し、水性層をメチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出する。
【０１５９】
合併した有機相を水（４００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して固体を得る。この物質を次にヘキサンから再結晶化して表題の化合物を得る。

【０１６０】
例２
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）
【化２９】

【０１６１】
磁気かき混ぜ機、窒素入口、熱電対及び添加漏斗を備えた１Ｌの３つ首丸底フラスコに（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ、例１、１０．０ｇ、０．０３１７モル、１当量）を加え、次にＴＨＦ（１７５ｍＬ）を加え、次に−７８°冷却する。いったん混合物が冷却したならばヨードクロロメタン（９．２５ｍＬ、０．１２７モル、４当量）を、シリンジを介して１回で加える。添加漏斗にＬＤＡ（７９ｍＬ、０．１５８モル、５当量、ヘプタン／ＴＨＦ中の２．０Ｍ）を装入し、次に内部温度を−７０°以下に維持している混合物に滴下して加える。
【０１６２】
いったん添加が完了したならば、内容物を１５分間かき混ぜ、その１５分が経った時点で、内部温度を−６５°以下に維持しながら添加漏斗を介して酢酸（４７．２ｍＬ、０．８２４モル、２６当量）を滴下して加える。いったんこの添加が完了したならば混合物を１５分間かき混ぜ、次に０°に温め、そして水（５００ｍＬ）、塩水（５００ｍＬ）及びメチルｔ−ブチルエーテル（５００ｍＬ）注入し、次に分液漏斗に移す。相を分離し、水性相をメチルｔ−ブチルエーテル（２ｘ２５０ｍＬ）で抽出する。合併した有機相を飽和重炭酸ナトリウム（５００ｍＬ）、亜硫酸ナトリウム（５００ｍＬ）及び水（５００ｍＬ）で洗浄する。
【０１６３】
次に有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下濃縮して固体を得る。その固体をヘプタン／ｉ−プロピルアルコール（１０／１）から再結晶化して表題の化合物を得る。

【０１６４】
例３
（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ）
【化３０】

【０１６５】
磁気かき混ぜ棒、窒素入口及び熱電対を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ、例２、４．４ｇ、０．０１３２モル、１当量）を加え、次にＴＨＦ（２０ｍＬ）及びエタノール（３０ｍＬ）を加え、次に−７８°に冷却する。いったん混合物が冷却したならば−７０°以下に内部温度を維持しながら、３０分間にわたって硼水素化ナトリウム（２．０ｇ、０．０５２７モル、４当量）を固体として少しずつ加える。いったんこの添加が完了したならばその内容物を−７８°で２時間かき混ぜ、次に０°に温め、そしてさらに１時間かき混ぜる。飽和重炭酸カリウム（１５ｍＬ）及び水（１５ｍＬ）の添加によりその混合物をクエンチする。このスラリーを２０〜２５°で３０分間かき混ぜ、次に減圧下その体積の半分に濃縮する。
【０１６６】
次に混合物を０°に冷却し、３０分間かき混ぜる。この時間の後に得られた固体を濾過により集め、水（２ｘ５０ｍＬ）で洗浄し、次に減圧下５０°で乾燥して粗製の生成物を得る。４〜９：１のシン／アンチ比が観察された。
【０１６７】
所望の生成物をヘキサン／エタノール（２５／１）から再結晶化して表題の化合物を得る。

【０１６８】
例４
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−オキシラニル〕エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖ）
【化３１】

【０１６９】
磁気かき混ぜ棒、窒素入口及び熱電対を備えた２５０ｍＬの３つ首丸底フラスコに、（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ、例３、３．５ｇ、０．０１０モル、１当量）を加え、次に無水エタノール（６０ｍＬ）を加え、そして０°に冷却する。この混合物に、無水エタノール（１０ｍＬ）中に溶解された水酸化カリウム（０．７３ｇ、０．０１３モル、１．２５当量）を１時間にわたって加え、得られた懸濁液を１５〜２０°に温め、そして１時間にわたってかき混ぜる。
【０１７０】
この１時間が経過した時点で水（１００ｍＬ）を加え、反応内容物を−５°に冷却し、そして３０分間にわたってかき混ぜる。固体を濾過により集め、冷水（２ｘ２５ｍＬ）で洗浄し、次に４５°で減圧下に乾燥させて表題の化合物を得る。

アンチ−ジアステレオ異性体ｍｐ＝１０１°。
【０１７１】
例５
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
（ＶＩＩ）
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−オキシラニル〕エチルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（Ｖ、例４、２４５ｍｇ、０．８２ミリモル）をイソプロピルアルコール（６ｍＬ）中に懸濁させ、２０〜２５°でかき混ぜながら３−メトキシベンジルアミン（１６０μＬ、１．２２ミリモル）を加える。この混合物を２時間窒素下におだやかに還流加熱（浴温度８５°）し、その２時間が経った際、得られた混合物を減圧下に濃縮して表題の化合物を得る。表題の化合物をフラッシュクロマトグラフイ（２〜５％メタノール／塩化メチレン：勾配溶離）により精製して、精製された表題化合物を得る。
【０１７２】
例６
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕−２−ブタノール（ＶＩＩＩ）
（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕プロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＶＩＩ、例５、２５８ｍｇ、０．５９ミリモル）を２０〜２５°で塩化メチレン（１ｍＬ）に溶解し、窒素下にかき混ぜながらトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加える。その混合物を２０〜２５°で１時間かきまぜ、その１時間が経った際に、その混合物を減圧下に濃縮して、表題の化合物を得る。その表題の化合物はさらに精製することなしに、次の反応において用いられる。
【０１７３】
例７
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
（２Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔（３−メトキシベンジル）アミノ〕−２−ブタノール（ＶＩＩＩ、例６）を無水ＤＭＦ（３ｍＬ）に溶解し、０°に冷却する。トリエチルアミン（５００μＬ、３．６ミリモル）及び５−メチル−Ｎ，Ｎ−ジプロピルイソフタルアミド酸（ＩＸ、１５６ｍｇ、０．５９ミリモル）をかき混ぜながら加える。その混合物を、０°に再冷却するまえに、そのカルボン酸の完全な溶解を可能にするために２０〜２５°にしばらくの間温める。
【０１７４】
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（１５７ｍｇ、１．２ミリモル）をかき混ぜながら加え、次に１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（２２９ｍｇ、１．２ミリモル）を加える。得られた混合物を５分間０°でかき混ぜ、次に１５時間２０〜２５°に温める。次にその混合物を水性クエン酸（１０％）でクエンチし、その混合物を酢酸エチルで３回抽出する。合併した有機抽出液を、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して粗製形で表題の化合物を得る。この物質を、フラッシュクロマトグラフイ（２〜１０％メタノール／塩化メチレン勾配溶離）により精製して精製された表題の化合物を得る。
ＭＳ（ＥＳ）ＭＨ⁺＝５８２．３。
【０１７５】
例８
Ｎ¹−（（１Ｓ，２Ｒ）−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシ−３−
〔（３−ヨードベンジル）アミノ〕プロピル）−５−メチル−Ｎ³，Ｎ³−ジプロピルイソフタルアミド（Ｘ）
例５、６及び７の一般的な方法に従って、重大な変更を行わず、しかし３−ヨードベンジルアミンを用いて、表題の化合物が得られる。
【０１７６】
例９
メチル（２Ｚ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノネート（ＸＩＶ）
【化３２】

【０１７７】
３，５−ジフルオロベンジルアルデヒド（ＸＩＩ、２．８７ｇ、０．０２モル、１当量）及びＴＨＦ（１００ｍＬ）を混合し、約０°に冷却する。Ｎ−（ベンジルオキシカルボニル）ホスホニル−グリシントリメチルエステル（ＸＩＩＩ、８．７ｇ、０．０２６モル、１．３当量）を該３，５−ジフルオロベンゾアルデヒド（ＸＩＩ）／ＴＨＦ混合物に加える。次にこれに、１，１，３，３−テトラメチルグアニジン（４．０ｍＬ、０．０３２モル、１．５６当量）を滴下して加える。反応混合物を０°で５分間かき混ぜ、次に、放置して２０〜２５°に温める。
【０１７８】
２時間後に（ＴＬＣ分析により）反応が完了し、この時点で水（１００ｍＬ）及び酢酸エチル（１００ｍＬ）を加える。相を分離し、水性相を酢酸エチル（１００ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して粗製固体を得る。
【０１７９】
その固体をシリカゲルクロマトグラフイ（酢酸エチル／ヘキサン；１５／８５）により精製して表題の化合物を得る。

ＥオレフインとＺオレフインとの混合物である追加の物質を回収する。
【０１８０】
例１０
（２Ｓ）−２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＩＩ）
【化３３】

【０１８１】
１００ｍＬのハステロイボンベ中において、メチル（２Ｚ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノネート（ＸＩＶ、ＸＩＶ、例９、０．１００ｇ、０．２２８ミリモル）及び脱ガスされたメタノール（１０ｍＬ）を混合する。その混合物を水素（６０ｐｓｉｇ）で３回パージし、次に２０〜２５°で６０分間６０ｐｓｉｇ水素でかき混ぜる。次にメタノール（１ｍＬ、脱ガスされている）中に溶解された（（Ｒ，Ｒ，）−ＤＩＰＡＰ）Ｒｈ（５．２ｍｇ、３モル％）を加え、そしてそのシステムを水素（３ｘ６０ｐｓｉｇ）でパージする。
【０１８２】
次にその内容物を２５°で一夜２０ｐｓｉｇ水素でかき混ぜ、その一夜が経ったとき、ＨＰＬＣにより決定されたものとして反応が完了する。次にそのシステムをパージし、濾過して触媒を除去し、そして減圧下に溶媒を除去して表題の化合物を得る。
【０１８３】
例１１
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＸＶ）
【化３４】

【０１８４】
（Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ、例１、０．６０ｇ、０．００２モル、１当量）、メタノール（２０ｍＬ）及び塩酸（３Ｎ、２０ｍＬ）を混合する。次にその混合物を５０°に加熱し、そしてＨＰＬＣにより測定されて完了までかき混ぜる。反応が完了したときに、内容物を２０〜２５°に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを用いて混合物のｐＨを８に調節し、次に減圧下に濃縮する。
【０１８５】
この混合物を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。ＨＰＬＣ（保持時間＝２．８９分；ＺｏｒｂａｘＲＸ−Ｃ８アセトリトリル／０．０５Ｍ燐酸二水素カリウム，６０／４０；１．０ｍＬ／分）にかける。λ＝２１０ｎｍ。
【０１８６】
この材料を、さらに精製することなしに、次の工程において続行させる。
【０１８７】
例１２
（２Ｓ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＩＩ）
【化３５】

【０１８８】
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチル（ＸＶ、例１１、０．３００ｇ、１．４０ミリモル、１当量）及び水（１０ｍＬ）を混合する。炭酸ナトリウム（０．１５ｇ、１．４０ミリモル、１当量）を加え、次に、クロロ蟻酸ベンジル（０．２ｍＬ、０．２４ｇ、１．４ミリモル、１当量）を加え、ＨＰＬＣにより測定されて完了するまで、その混合物を２０〜２５°でかき混ぜる。
【０１８９】
いったん反応が完了したならば、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、そして相を分離する。水性相を酢酸エチル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出し、合併した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮する。その濃縮液をヘキサン／酢酸エチルから結晶化して表題の化合物を得る。ｍｐ＝５４°。

及び２．８８。
【０１９０】
例１３
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ）
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（Ｉ、５．０ｇ、０．０１７モル、１．０当量）及び炭酸カリウム（２．５ｇ、０．０１８モル、１．１当量）を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中で混合する。次にこの不均一混合物に、硫酸ジメチル（１．６ｍＬ、２．１ｇ、０．０１７モル、１当量）を加え、次にその内容物を一夜２０〜２５°でかき混ぜる。
【０１９１】
ＨＰＬＣにより測定されていったん反応が完了したならば、水酸化アンモニウム（１０％、２０ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜながら放置し、この１時間が経った時点で内容物を酢酸エチル（３ｘ５０ｍＬ）抽出する。合併した有機相を水（５０ｍＬ）及び塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して表題の化合物を得る。
【０１９２】
例１４
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ）
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（Ｉ、５．０ｇ、０．０１７モル、１．０当量）及び炭酸カリウム（２．５ｇ、０．０１８モル、１．１当量）及びＤＭＦ（１００ｍＬ）を混合する。次にこの不均一混合物に、硫酸ジメチル（１．６ｍＬ、２．１ｇ、０．０１７モル、１．０当量）を加え、次に、その内容物を一夜２０〜２５°でかき混ぜる。ＨＰＬＣにより測定されていったん反応が完了したならば、水酸化アンモニウム（１０％、２０ｍＬ）を加え、そして１時間かき混ぜながら放置する。その内容物を３０分間かき混ぜ、次に０°に冷却し、そして濾過する。その固体を冷水（２０ｍＬ）で洗浄し、減圧下に乾燥して表題の化合物を得る。
【０１９３】
例１５
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ^-ブチル（ＩＩＩ）
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸（Ｉ）をＴＨＦに溶解し、２０〜２５°でかき混ぜる。塩化オキサリル（１当量）を加え、その混合物を約１５分間かき混ぜて（１Ｓ）−２−クロロ−１−〔３，５−ジフルオロベンジル〕−２−オキソエチルカルバミン酸ｔ−ブチル（ＸＩ）を得る。その混合物を＜０°に冷却し、そして（２当量より多い）ＬｉＣＨＩＣｌを加える。その混合物を反応が完了するまでかき混ぜる。
【０１９４】
水を用いて反応をクエンチし、生成物を酢酸エチル中に抽出する。合併した有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして減圧下に濃縮して表題の化合物を得る。
【０１９５】
例１６
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＩＩ）
ＩＣＨ₂Ｃｌ（３．５４ｇ、１．４ｍＬ、１９．８２ミリモル、１．２５当量）及びＴＨＦ（５ｍＬ）を（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル（ＩＩ、例１、５ｇ、１５．５６ミリモル、１当量）に加える。その混合物を−７８°に冷却し、そして−６０°以下に内部温度を維持しながら、ＬＤＡ（２２．３ｍＬ、４４．６０ミリモル、２．２５当量、２．０Ｍ）を滴下して加える。
【０１９６】
いったん添加が完了したならば、その内容物を−７８°で３０分間かき混ぜ、その３０分間が経った時点で約−６０°以下に内部温度を維持しながら、ｎ−ブチルリチウム（１５．３ｍＬ、１９．８２ミリモル、１．２５当量、ヘキサン中の１．３Ｍ）を滴下して加える。３０分間反応混合物をかき混ぜ、次に０°の塩酸（１Ｎ）中にクエンチする。酢酸エチルを加え、相を分離し、そして水性相を酢酸エチルで抽出する。
【０１９７】
合併した有機相を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして減圧下に濃縮して表題の化合物を得る。

【０１９８】
例１７
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オール
【化３６】

【０１９９】
（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル（ＩＶ、例３、１．０ｇ、２．９８ミリモル）及びＤｏｗｅｘ５０ＷＸ２−４００樹脂（４．６ｇ、２３．８ミリモル）及びメタノール（２５ｍＬ）を混合する。次に、その混合物を２時間、５０°で加熱しながら、Ｊ−ＫＩＭ振とう機上に置いておく。ＥＳＭＳ分析は混合物中に残っている出発物質がないことを示している。焼結漏斗に通過させて反応内容物を濾過し、樹脂をメタノール（２５ｍＬ）及びメタノール／塩化メチレン（１／１、２５ｍＬ）で洗浄する。得られた混合物を、メタノール中アンモニア（２Ｎ、２ｘ２５ｍＬ）で溶離する。溶離液を減圧下に濃縮して表題の化合物を得る。ＥＳＭＳ＝２３６．１
【０２００】
例１８
（１Ｓ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−１−〔（２Ｓ）−オキシラン−２−イル〕エチルアミン
【化３７】

【０２０１】
（１Ｓ，２Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−ヒドロキシプロピルアミン（例１７、３３ｍｇ、０．１４ミリモル）及び無水エタノール（１．５ｍＬ）を混合する。無水エタノール（０．５ｍＬ）中の水酸化カリウム（９．８ｍｇ、０．１７５ミリモル）をこの混合物に加え、得られた混合物を３０分間２０〜２５°でかき混ぜる。この時点で、ＥＳＭＳは生成物（ＭＨ⁺＝２００．１）の形成を示す。
【０２０２】
水（２ｍＬ）を加え、混合物を減圧下に半分の体積に濃縮し、次に酢酸エチル（１５ｍＬ）で希釈する。有機相を分離し、水性相を酢酸エチル（２ｘ１０ｍＬ）で抽出する。有機相を合併し、塩水で洗浄し、そして無水硫酸マグネシウム上で乾燥する。溶媒を減圧下に除去して、表題の化合物を得る。
ＭＨ⁺＝２００．１
【０２０３】
本発明、そして本発明を実施し且つ使用する様式及び方法が、それらを実施し且つ使用することを、本発明が関連する当業者に可能にするように十分な、明確な、簡潔な且つ正確な用語で、今や記載されている。上記記載は本発明の好ましい態様を記載していること、そして変更は特許請求の範囲に記載されたとおりの本発明の精神又は範囲から離れることなしに本発明内において行われることができることが理解されるべきである。本発明としてみなされる主題を特定的に指摘し且つ明瞭に特許請求するために、特許請求の範囲はこの明細を結論づける。

Claims

式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれ；そして
Ｒ₃₀は水素又はＰＲＯＴ（但し、ＰＲＯＴは窒素保護基である）を表す）の化合物。
式（ＩＩ）

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれ、そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）のエステル。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニルである、請求項１に記載のエステル。
ＰＲＯＴがベンジルオキシカルボニルである、請求項１に記載のエステル。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項１に記載のエステル。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項５に記載のエステル。
（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステル、及び
（２Ｓ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチル、
からなる群から選ばれる、請求項１に記載のエステル。
式

（式中、Ｒ₂は、
クロロ、ブロモ、又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニル、であり、但し、Ｒ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
である）の化合物。
Ｒ₂が−Ｃｌである、請求項８に記載の化合物。
Ｒ₂が−Ｂｒである、請求項８に記載の化合物。
（２Ｓ，３Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−（３，５−ジフルオロフェニル）ブタン−２−オールである、請求項８に記載の化合物。
式

の化合物。
式

（式中、Ｘ₁は、−Ｃｌ、−Ｂｒ又はイミダゾリルであり、そしてＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１３に記載の化合物。
Ｘ₁が−Ｃｌである、請求項１３に記載の化合物。
化合物がｔ−ブチル（１Ｓ）−２−クロロ−１−〔３，５−ジフルオロベンジル〕−２−オキソエチルカルバメートである、請求項１３に記載の化合物（ＸＩ）。
式

（式中、ＰＲＯＴは窒素保護基であり；そして
Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のクロロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル；及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル；
から選ばれる）の化合物。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項１７に記載の化合物。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項１９に記載の化合物。
メチル（２Ｚ）−２−〔〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）−２−プロペノネートである、請求項１７に記載の化合物。
式

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のクロロで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル；及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル；
から選ばれる）の化合物。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項２２に記載の化合物。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項２３に記載の化合物。
（２Ｓ）−２−アミノ−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルである、請求項２２に記載の化合物。
式

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個の−Ｃｌで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；及び
（ＩＩＩ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル；からなる群から選ばれ、そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）のエステルの製造方法において、その方法が、
（ａ）式（Ｉ）

（式中、ＰＲＯＴは上に定義したとおりである）の保護されたアミノ酸を塩基と接触させ；そして
（ｂ）（ａ）の混合物を以下：
（ａ）ヨード、ブロモ又はクロロの１個で随意的に置換されたＸ₄−Ｃ₁−Ｃ₄アルキル；
（ａ’）硫酸ジメチル；
（ｂ）Ｘ₄−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ｃ）Ｘ₄−ベンジル（但し、そのフェニル環はニトロ、ハロゲン、シアノで随意的に置換されている）、（上記において、Ｘ₄はヨード、ブロモ、クロロ、−Ｏ−トシラート、−Ｏ−メシラート又は−Ｏ−トリフラートである）の１種のアルキル化剤と接触させる；
ことからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項２６に記載の方法。
塩基が水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩、ＬＤＡ、ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳである、請求項２６に記載の方法。
塩基が水酸化物、炭酸塩又は重炭酸塩である、請求項２８に記載の方法。
塩基が炭酸塩である、請求項２９に記載の方法。
アルキル化剤が硫酸ジメチル、沃化メチル又はメチルトリフラートである、請求項２６に記載の方法。
アルキル化剤が硫酸ジメチルである、請求項３１に記載の方法。
塩基が、ＬＤＡ、ｎ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、又はＫＨＭＤＳである場合、（ａ）の混合物は塩基の添加の前に、約−７８°から約２５°の範囲に冷却される、請求項２６に記載の方法。
（ａ）の混合物が塩基の添加の前に、約−２０°〜約２５°の範囲に冷却される、請求項３３に記載の方法。
（ｂ）の混合物が、約２０°〜約５０°に加熱される、請求項２６に記載の方法。
エステル（ＩＩ）が（２Ｓ）−２−〔（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ〕−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルエステルである、請求項２６に記載の方法。
式

（式中、Ｒ₁はニトロ、ハロゲン又はシアノの１個で随意的に置換されたフェニルであり；
ＰＲＯＴは窒素保護基である）のエステルの製造方法おいて、その方法が
（１）式（Ｉ）

（式中、ＰＲＯＴは上に定義したとおりである）の保護されたアミノ酸を活性化剤と接触させ；
（２）（１）の混合物を、式（ｄ）ＨＯ−φ（式中、−φは、
（Ａ）−ＮＯ₂、
（Ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（Ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
の１個で随意的に置換されている）
のフェノキシ化合物と接触させる、
ことからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項３７に記載の方法。
活性化剤がＣＤＩである、請求項３７に記載の方法。
活性化剤がＤＣＣである、請求項３７に記載の方法。
式ＩＩＩ

（式中、ＰＲＯＴは窒素保護基であり、そして
Ｒ₂は
クロロ、ブロモ、又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニルであり、但し、Ｒ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
である）のケトンの製造方法において、その方法が
（ａ）下記式ＩＩのエステルとジハロゲン化メタン，Ｒ₂ＣＨ₂Ｘ²（但しＲ₂は上に定義したとおりであり、Ｘ²は−Ｂｒ又は−Ｉである）との混合物を形成し：

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個の−Ｃｌで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル；及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル；
からなる群から選ばれ；そして
ＰＲＯＴは上に定義したとおりである）；
（ｂ）（ａ）からの混合物に塩基を添加し；
（ｃ）（ｂ）の混合物を酸性化する；
ことからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項４１に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項４１に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項４３に記載の方法。
Ｒ₂がクロロ又はブロモである、請求項４１に記載の方法。
Ｒ₂がクロロである、請求項４５に記載の方法。
ＣＨ₂Ｒ₂Ｘ²がエステルＩＩの量に基づいて約１〜約１．５当量の量で存在する、請求項４１に記載の方法。
Ｘ²がヨードである、請求項４１に記載の方法。
強塩基がＬＤＡ、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳである、請求項４１に記載の方法。
強塩基がＬＤＡである、請求項４９に記載の方法。
強塩基がエステルＩＩの量に基づいて約２〜約２．５当量で存在する、請求項４１に記載の方法。
塩基の第２部分が加えられ、塩基のその第２部分が（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキルリチウム、フェニルリチウム、（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル−グリニャール又はフェニル−グリニャールである、請求項４１に記載の方法。
第２塩基がフェニルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、メチルリチウム、臭化メチルマグネシウム、塩化メチルマグネシウム、臭化フェニルマグネウシム又は塩化フェニルマグネシウムである、請求項５２に記載の方法。
第２塩基がｎ−ブチルリチウムである、請求項５３に記載の方法。
第２塩基の量がエステルＩＩの量に基づいて約１〜約１．５当量である、請求項４１に記載の方法。
酸性化が約１０未満のｐＫａを有する酸を用いて行われる、請求項４１に記載の方法。
酸が酢酸、硫酸、塩酸、クエン酸、燐酸、硝酸、パラトルエンスルホン酸、安息香酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項５６に記載の方法。
酸が塩酸又は酢酸である、請求項５７に記載の方法。
ケトン（ＩＩＩ）が（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルである、請求項４１に記載の方法。
式（ＩＩＩ）

（式中、ＰＲＯＴは窒素保護基であり、そしてＲ₂は−Ｃｌ又は−Ｂｒである）のケトンを製造する方法において、その方法が、
（ａ）酸Ｒ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨ（但し、Ｒ₂は上に定義したとおりである）を塩基と接触させ；
（ｂ）（ａ）の混合物を下記式（ＩＩ）のエステルと接触させ：

（式中、Ｒ₁は
（Ｉ）１個の−Ｃｌで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ＩＩＩ）（Ａ）−ＮＯ₂、
（Ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（Ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
の１個で随意的に置換されたフェニル；及び
（ＩＶ）−ＣＨ₂−φ（但し−φ環は、
（Ａ）−ＮＯ₂、
（Ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（Ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
で随意的に置換されている）；
からなる群から選ばれ；そして
ＰＲＯＴは上に定義したとおりである）；そして
（ｃ）（ｂ）の混合物を酸性化する、
ことからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項６０に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項６０に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項６２に記載の方法。
Ｒ₂がクロロ又はブロモである、請求項６０に記載の方法。
Ｒ₂がクロロである、請求項６４に記載の方法。
塩基が強塩基であり、そしてＬＤＡ、（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）リチウム、ＬｉＨＭＤＳ、ＮａＨＭＤＳ又はＫＨＭＤＳである、請求項６０の記載の方法。
強塩基がＬＤＡである、請求項６６に記載の方法。
強塩基がエステルＩＩの量に基づいて約３〜約３．５当量の量で存在する、請求項６０に記載の方法。
酸性化が約１０未満のｐＫａを有する酸を用いて行われる、請求項６０に記載の方法。
酸が酢酸、硫酸、塩酸、クエン酸、燐酸、安息香酸及びそれらの混合物からなる群から選ばれる、請求項６９に記載の方法。
酸が塩酸又は酢酸である、請求項７０に記載の方法。
式（ＸＩ）

（式中、Ｘ₁は−Ｃｌ、−Ｂｒ又はイミダゾリルであり；
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が
（１）式（Ｉ）

（式中、ＰＲＯＴは上に定義したとおりである）の保護されたアミノ酸を、塩化チオニル、ＳＯ₂Ｃｌ₂、三塩化燐、塩化オキサリル、三臭化燐、二臭化トリフェニル燐、臭化オキサリル、１，２−フェニレントリクロロホスフェート、２，４，６−トリクロロ−１，３，５−トリアジン又はＣＤＩと接触させる、ことからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項７２に記載の方法。
Ｘ₁がクロロである、請求項７２に記載の方法。
式ＸＩの化合物が塩化チオニル又は塩化オキサリルと接触される、請求項７２に記載の方法。
方法がｔ−ブチル（１Ｓ）−２−クロロ−１−〔３，５−ジフルオロベンジル〕−２−オキソエチルカルバメートを生成する、請求項７２に記載の方法。
式（ＩＩＩ）

（式中、Ｒ₂は−Ｃｌ又は−Ｂｒであり；そしてＰＲＯＴは窒素保護基である）のケトンの製造方法において、その方法が、
（１）式（ＸＩ）

（式中、Ｘ₁は−Ｃｌ、−Ｂｒ又はイミダゾリルであり；そしてＰＲＯＴは上に定義したとおりである）の化合物を、ＬｉＣＨ₂Ｃｌ又はＬｉＣＨ₂Ｂｒと接触させることからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項７７に記載の方法。
Ｘ₁がクロロである、請求項７７に記載の方法。
Ｒ₂がクロロである、請求項７７に記載の方法。
（１Ｓ）−３−クロロ−１−（３，５−ジフルオロベンジル）−２−オキソプロピルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルを生成する、請求項７７に記載の方法。
式（ＩＩ）

（式中、Ｒ₁は
（Ｉ）１個の−Ｃｌで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル；
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂；
（ＩＩＩ）（Ａ）−ＮＯ₂、
（Ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（Ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
の１個で随意的に置換されたフェニル；
（ＩＶ）−ＣＨ₂−φ（但し、−φ環は、
（Ａ）−ＮＯ₂、
（Ｂ）−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、
（Ｃ）−Ｃ≡Ｎ、
で随意的に置換されている）；
からなる群から選ばれ；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）のエステルの製造方法において、その方法が
（ｂ）１気圧から約１００ｐｓｉの圧力で水素化触媒の存在下に溶媒中で
式ＸＩＶ

（式中、Ｒ₁及びＰＲＯＴは上に定義したとおりである）の化合物を、水素で処理することからなる、上記方法。
ＰＲＯＴがｔ−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニルである、請求項８２に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁−Ｃ₂アルキルである、請求項８２に記載の方法。
Ｒ₁がＣ₁アルキルである、請求項８４に記載の方法。
工程（ａ）の溶媒が脱ガスされている、請求項８２に記載の方法。
工程（１）の後であって、工程（２）の前に、反応容器が酸素のパージが行われている、請求項８２に記載の方法。
水素化触媒が式
〔Ｒｈ（ジエン）Ｌ〕⁺Ｘ^-
（式中、Ｒｈはロジウムであり；
ジエンはシクロオクタジエン及びノルボルナジエンであり；
ＬはＤＩＰＭＡＰ、ＭｅＤｕＰｈｏｓ、ＥｔＤｕＰｈｏｓ、ビナフェン（Ｂｉｎａｐｈａｎｅ）、ｆ−ビナフェン、Ｍｅ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、Ｍｅ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、Ｅｔ−ｆ−ＫｅｔａｌＰｈｏｓ、ＢＩＮＡＰ、ＤＩＯＰ、ＢＰＰＦＡ、ＢＰＰＭ、ＣＨＩＲＡＰＨＯＳ、ＰＲＯＰＨＯＳ、ＮＯＲＰＨＯＳ、ＣＹＣＬＯＰＨＯＳ、ＢＤＰＰ、ＤＥＧＰＨＯＳ、ＰＮＮＰであり；そして
Ｘ^-はＣｌＯ₄ ^-、ＢＦ₄ ^-、ＣＦ₃−ＳＯ₃ ^-、Ｃｌ^-、Ｂｒ^-、ＰＦ₆ ^-及びＳｂＦ₆ ^-である）の化合物である、請求項６９に記載の方法。
水素化触媒がＤＩＰＭＡＰである、請求項８８に記載の方法。
水素化触媒がＥｔＤｕＰｈｏｓである、請求項８８に記載の方法。
反応温度が約０°から約還流点までである、請求項８２に記載の方法。
反応温度が約０°〜約２５°である、請求項９１に記載の方法。
反応圧力が、約１気圧から約７０ｐｓｉｇまでである、請求項８２に記載の方法。
反応圧力が、約１０ｐｓｉｇ〜約４０ｐｓｉｇである、請求項９３に記載の方法。
エステル（ＩＩ）が９０％より大きい鏡像異性体純度で得られる、請求項８２に記載の方法。
エステル（ＩＩ）が９５％より大きい鏡像異性体純度で得られる、請求項９５に記載の方法。
エステル（ＩＩ）が、（２Ｓ）−２−｛〔（ベンジルオキシ）カルボニル〕アミノ｝−３−（３，５−ジフルオロフェニル）プロパン酸メチルである、請求項８２に記載の方法。
（ａ）式（ＩＩ）のエステルを式（ＩＩＩ）のケトンに変換し；
（ｂ）該ケトンを式ＩＶの対応するアルコールに還元し；そして
（ｃ）該アルコールを塩基で処理してエポキシドを生成する；
ことからなる、式Ｖ−Ｒ

のエポキシドを製造する方法。
式（０）の酸をエステル化して式（ＩＩ）のエステルを生成することをさらに含む、請求項９８に記載の方法。
（ａ）式ＩＩＩのケトンを還元して式ＩＶのアルコールを生成し；そして
（ｂ）その式ＩＶのアルコールを塩基で処理してエポキシドを生成する；
ことからなる、下記式（ＸＸ）の化合物を製造する方法：

（式中、
Ｒ₅₇はＨ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はベンジルであり；
Ｒ₁は、−（ＣＨ₂）_1-2−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、又はハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｎ（Ｒ）Ｃ（Ｏ）Ｒ’−、−ＯＣ（＝Ｏ）−アミノ、−ＯＣ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ及び−ＯＣ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノアルキルアミノ及びジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で各々が随意的に置換されているＣ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルキニル、又は
各々の環部分が、ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＮＲ₇Ｒ’₇（但し、Ｒ₇及びＲ’₇は独立してＨ又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである）、−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＳＯ₂−アミノ、−ＳＯ₂−モノアルキルアミノ、−ＳＯ₂−ジアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−モノアルキルアミノ、−Ｃ（＝Ｏ）−ジアルキルアミノ、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄）アルキル、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｎ（Ｒ）ＣＯＲ’又は−Ｎ（Ｒ）ＳＯ₂Ｒ’又は
ハロゲンから独立して選ばれている１、２又は３個の基で随的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、又はハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びモノ−又はジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル、又はハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、−Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ及び−Ｃ₁−Ｃ₃アルキルから独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル、又は
ハロゲン、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、及びモノ−又はジアルキルアミノから独立して選ばれた１、２又は３個の基で、各々が随意的に置換されているＣ₂−Ｃ₆アルケニル若しくはＣ₂−Ｃ₆アルキニル、から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されている、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−アリール、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヘテロアリール、又は−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル−ヘテロサイクリル、
であり、そしてヘテロサイクリル基はさらにオキソで随意的に置換されている；
Ｒ₂及びＲ₃は、Ｈ；Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、それぞれの存在する位置でのＲ₃₀及びＲ₃₁は独立してＨ又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）からなる群から独立して選ばれた、１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；−（ＣＨ₂）_0-4−アリール；−（ＣＨ₂）_0-4ヘテロアリール；−（ＣＨ₂）_0-4−複素環；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；及び
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル（このシクロアルキル基は−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及び−ＮＲ₃₀Ｒ₃₁（但し、Ｒ₃₀及びＲ₃₁は上に定義したとおりである）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されている）からなる群から独立して選ばれるか、又は
Ｒ₂、Ｒ₃及びそれらが結合している炭素原子は３、４、５、６又は７個の炭素原子の炭素環を形成し；それらにおいて１、２又は３個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−及び−ＮＲ₂₂−からなる群から独立して選ばれたヘテロ原子により随意的に置き換えられており；それらにおいて
Ｒ₂₂は、−Ｈ、−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル、アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル、ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル；−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロシクロアルキルからなる群から選ばれ；
Ｒ_cは、Ｒ₂₀₅、−ＯＣ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀、−Ｓ（＝Ｏ）_0-2Ｒ₂₃₅、−ＮＲ₂₃₅Ｃ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀、−Ｃ＝ＯＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀及び
−Ｓ（＝Ｏ）₂ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキル；
−（ＣＨ₂）_0-3−（Ｃ₃−Ｃ₈）シクロアルキル（但し、シクロアルキルは、Ｒ₂₀₅、−ＣＯ₂Ｈ、及び−ＣＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）からなる群から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されている）；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−アリール−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−アリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロアリール−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロアリール；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＲ₂₄₅Ｒ₂₅₀）_0-4−ヘテロシクロアルキル−アリール；
−〔Ｃ（Ｒ₂₅₅）（Ｒ₂₆₀）〕_1-3−ＣＯ−Ｎ−（Ｒ₂₅₅）₂；
−ＣＨ（アリール）₂；
−ＣＨ（ヘテロアリール）₂；
−ＣＨ（ヘテロシクロアルキル）₂；
−ＣＨ（アリール）（ヘテロアリール）；
アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルに融合された、シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル環（これらにおいて、該シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル、の１つの炭素はＮＨ、ＮＲ₂₁₅、Ｏ又はＳ（＝Ｏ）_0-2で随意的に置き換えられており、そして該シクロペンチル、シクロヘキシル又はシクロヘプチル基は独立してＲ₂₀₅又は＝Ｏである１又は２個の基で随意的に置換されていることができる）；
−ＣＯ−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；
−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルケニル；
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₁₀アルキニル；
−（ＣＨ₂）_0-1−ＣＨ（（ＣＨ₂）_0-6−ＯＨ）−（ＣＨ₂）_0-1−アリール；
−（ＣＨ₂）_0-1−ＣＨＲ_C-6−（ＣＨ₂）_0-1ヘテロアリール；
−ＣＨ（−アリール又は−ヘテロアリール）−ＣＯ−Ｏ（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；
−ＣＨ（ＣＨ₂−ＯＨ）−ＣＨ（ＯＨ）−フェニル−ＮＯ₂；
−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＯＨ；
−ＣＨ₂−ＮＨ−ＣＨ₂−ＣＨ（−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₃）₂；
−Ｈ；及び
−（ＣＨ₂）_0-6−Ｃ（＝ＮＲ₂₃₅）（ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀）；
からなる群から選ばれ、それらにおいて、各々のアリールは１、２又は３個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており、各々のヘテロアリールは１、２、３又は４個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており、各々のヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
各々存在する位置でのＲ₂₀₀は、
１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；
−ＯＨ；−ＮＯ₂；ハロゲン；−ＣＯ₂Ｈ；−Ｃ≡Ｎ；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−アリール；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ヘテロアリール；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ヘテロシクロアルキル；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂₁₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₂₁₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＣＯ−Ｒ₂₂₀；
−（ＣＨ₂）_0-4−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（ＯＲ₂₄₀）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₂₁₅）₂−ＣＯＯＨ；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｓ−（Ｒ₂₁₅）₂；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（１、２、３又は５個の−Ｆで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル）；
Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；
１又は２個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；
１又は２個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₂₁₅）−ＳＯ₂−Ｒ₂₂₀；及び
−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；
からなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、それぞれ存在する位置での各々のアリール基は、独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀あるいは（独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換されている）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、１、２又は３個の基で随意的に置換されており；それぞれ存在する位置での各々のヘテロシクロアルキル基は独立してＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；それぞれ存在する位置での各々のヘテロアリール基は、独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀あるいは（独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換されている）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである１、２又は３個の基で随意的に置換されており；
各々存在する位置でのＲ₂₀₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−Ｏ−フェニル、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ＮＨ₂、ＮＨ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）及びＮ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）（Ｃ₁−Ｃ₆アルキルからなる群から、独立して選ばれ；
各々存在する位置でのＲ₂₁₀は、１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；ハロゲン；Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ；Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ；−ＮＲ₂₂₀Ｒ₂₂₅；ＯＨ；Ｃ≡Ｎ；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；−ＳＯ₂−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；−ＣＯ−ＮＲ₂₃₅Ｒ₂₄₀；−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）；及び＝Ｏからなる群からなる群から独立して選ばれ；それらにおいて、
各々存在する位置でのＲ₂₁₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル；−（ＣＨ₂）_0-2−（アリール）；Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロアリール）；及び−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロシクロアルキル）からなる群から独立して選ばれ；それらにおいて、
各々存在する位置でのアリール基は、独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々存在する位置でのヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；各々の存在する位置での各々のヘテロアリール基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
各々の存在する位置でのＲ₂₂₀及びＲ₂₂₅は−Ｈ；−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ヒドロキシＣ₁−Ｃ₆アルキル；アミノＣ₁−Ｃ₆アルキル；ハロＣ₁−Ｃ₆アルキル；−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）；−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合及び１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖；−アリール；−ヘテロアリール；及び−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、各々の存在する位置でのアリール基は独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々の存在する位置でのヘテロシクロアルキル基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；各々の存在する位置での各々のヘテロアリール基は１、２又は３個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
各々の存在する位置でのＲ₂₃₅及びＲ₂₄₀は独立してＨ、又はＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
各々の存在する位置でのＲ₂₄₅及びＲ₂₅₀は、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄ヒドロキシアルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、Ｃ₁−Ｃ₄ハロアルコキシ、−（ＣＨ₂）_O-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル及びフェニルからなる群から独立して選ばれ；あるいは
Ｒ₂₄₅及びＲ₂₅₀は、それらが結合している炭素と一緒になって、３、４、５、６又は７個の炭素原子の炭素環を形成し、随意的にそれらにおいて１個の炭素原子は−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ₂−及び−ＮＲ₂₂₀−からなる群から選ばれたヘテロ原子により置き換えられており；
各々の存在する位置でのＲ₂₅₅及びＲ₂₆₀は、Ｈ；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルケニル；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換されたＣ₂−Ｃ₆アルキニル；−（ＣＨ₂）_1-2−Ｓ（Ｏ）_0-2−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；１、２又は３個のＲ₂₀₅基で随意的に置換された−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）アリール；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ヘテロアリール；−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）ヘテロシクロアルキル；アリール；ヘテロアリール；ヘテロシクロアルキル；−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−アリール；−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−ヘテロアリール；及び−（ＣＨ₂）_1-4−Ｒ₂₆₅−（ＣＨ₂）_0-4−ヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選ばれ、それらにおいて、
各々の存在する位置でのＲ₂₆₅は、独立して、−Ｏ−、−Ｓ−又は−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−であり；各々のアリール又はフェニルは、独立してＲ₂₀₅、Ｒ₂₁₀、あるいは（独立してＲ₂₀₅又はＲ₂₁₀である１、２又は３個の基で置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルキルである、１、２又は３個の基で随意的に置換されており；各々のヘテロアリールは１、２、３又は４個のＲ₂₀₀で随意的に置換されており；各々のヘテロシクロアルキルは１、２、３又は４個のＲ₂₁₀で随意的に置換されており；
Ｒ_Nは、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）_0-6Ｒ₁₀₀、Ｒ’₁₀₀、−ＳＯ₂Ｒ’₁₀₀、−（ＣＲＲ’）_1-6Ｒ’₁₀₀、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−Ｏ−Ｒ’₁₀₀、−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−Ｓ−Ｒ’₁₀₀又は−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＲＲ’）−ＮＲ₁₀₀−Ｒ’₁₀₀であり；
Ｒ₁₀₀及びＲ’₁₀₀は独立して、アリール、ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−アリール、アリール−Ｗ−ヘテロアリール、−アリール−Ｗ−ヘテロサイクリル、−ヘテロアリール−Ｗ−アリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｗ−ヘテロサイクリル、−ヘテロサイクリル−Ｗ−アリール、ヘテロサイクリル−Ｗ−ヘテロアリール、−ヘテロサイクリル−Ｗ−ヘテロサイクリル、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−アリール、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−ヘテロサイクリル、又は−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ〔（ＣＨ₂）_0-2−Ｏ−Ｒ₇〕−（ＣＨ₂）_0-2−ヘテロアリールであり、それらにおいて、各々の環部分は、−ＯＲ；−ＮＯ₂；ハロゲン；−Ｃ≡Ｎ；−ＳＲ；−ＳＯ₂Ｒ₁₄₅；−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−ＯＣＦ₃；−ＣＦ₃；−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＲ）（ＯＲ’）；−Ｎ（Ｒ）（ＣＯＲ’）；−Ｎ（Ｒ）（ＳＯ₂Ｒ₁₄₅）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯＮＲＲ’；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルケニル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₂−Ｃ₁₂アルキニル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₁₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₂₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₃₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₁₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₂₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₃₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｒ₁₄₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₅₀；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₁₂アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−ＳＯ₂−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｏ−Ｒ₁₅₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＣＯ−Ｒ₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｒ₁₄₀；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−Ｐ（Ｏ）−（Ｏ−Ｒ₁₁₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＯ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−ＣＳ−Ｎ（Ｒ₁₅₀）₂；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₁₅₀）；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｏ−（Ｒ₁₅₅）−ＣＯＯＨ；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｓ−（Ｒ₁₅₀）；Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｎ（−Ｈ又はＲ₁₅₀）−ＳＯ₂−Ｒ₇；−（ＣＨ₂）_0-4−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル；Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル；Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル；から独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されており；又は
Ｒ₁₀₀は、１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₁₀アルキルであり、それらにおいて、各々の存在する位置でのＲ₁₁₅は独立して、ハロゲン、−ＯＨ、−ＣＯ₂Ｒ、−Ｃ₁−Ｃ₆チオアルコキシ、−ＣＯ₂−フェニル、−ＮＲ₁₀₅Ｒ’₇、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₈アルキル）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ₁₈₀、
Ｒ₁₈₀、−ＣＯＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀₅Ｒ’₁₀₅、−ＮＨ−ＣＯ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＲ、−ＮＨ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｏ−フェニル、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−アミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−モノ−又はジアルキルアミノ、−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）フェニル、−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−ＣＯ₂Ｈ、−ＮＨ−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ又はＣ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ；であり；又は
Ｒ₁₀₀は、各々が１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されている、
−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）又は−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｓ−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）であり；又は
Ｒ₁₀₀は、１、２又は３個のＲ₁₁₅基で随意的に置換されている−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）であり；
Ｒ及びＲ’は、独立して水素；独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩである１、２又は３個の基で随意的に置換されているＣ₁〜Ｃ₆アルキル；又は−（Ｃ₁−Ｃ₆）−Ｒ₁₁₀であり；
Ｗは、−（ＣＨ₂）_0-4−、−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ）_0-2−、−Ｎ（Ｒ₁₃₅）−又は−Ｃ（Ｏ）−であり；
Ｒ₇及びＲ’₇は独立して、Ｈ、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びヘテロサイクリルからなる群から選ばれ；
Ｒ₁₀₅及びＲ’₁₀₅は同じであるか又は異なり、そして−Ｈ、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、又は１個の二重結合と１個の三重結合を有する−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル鎖、又は−ＯＨもしくは−ＮＨ₂で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は独立してハロゲンから選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₆アルキルを表し；
Ｒ₁₃₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（ＣＨ₂）_0-2−（アリール）、−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロアリール）又は−（ＣＨ₂）_0-2−（ヘテロサイクリル）であり；
Ｒ₁₄₀は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び＝Ｏから、独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に選ばれたヘテロサイクリルであり；
Ｒ₁₄₅は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル又はＣＦ₃であり；
Ｒ₁₅₀は、水素、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、あるいは−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、Ｒ₁₁₀及びハロゲンから独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₁₅₅は、Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル）、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、１個の二重結合と１個の三重結合を有するＣ₁−Ｃ₆アルキル鎖、−Ｒ₁₁₀、−Ｒ₁₂₀、又は−ＯＨ、−ＮＨ₂、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ及びハロゲンから独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキルであり；
Ｒ₁₈₀は、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ホモモルホリニル、ホモチオモルホリニル、ホモチオモルホリニルＳ−オキシド、ホモチオモルホリニルＳ，Ｓ−ジオキシド、ピロリニル、及びピロリジニルから選ばれ、それらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキルＣ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、アミノ、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルキル、Ｃ₁−Ｃ₆ハロアルコキシ、アミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、モノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル、ジ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキルアミノ（Ｃ₁−Ｃ₆）アルキル及び＝Ｏから、独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されており；
Ｒ₁₁₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたアリールであり、それらにおいて、各々の存在する位置での
Ｒ₁₂₅は独立してハロゲン、アミノ、モノ−又はジアルキルアミノ、−ＯＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＳＯ₂−ＮＨ₂、−ＳＯ₂−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、−ＳＯ₂−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂、−ＳＯ₂−（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＣＯ−ＮＨ₂、−ＣＯ−ＮＨ−Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、又は−ＣＯ−Ｎ（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）₂であるか、あるいはＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル（これらの各々は、Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、−ＯＨ、−ＳＨ、−Ｃ≡Ｎ、−ＣＦ₃、Ｃ₁−Ｃ₃アルコキシ、アミノ、及びモノ−及びジアルキルアミノから、独立して選ばれた１、２又は３個の基で随意的に置換されている）であるか、又は１、２又は３個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルコキシであり；
Ｒ₁₂₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたヘテロアリールであり；そして
Ｒ₁₃₀は、１又は２個のＲ₁₂₅基で随意的に置換されたヘテロサイクリルである）。
該エポキシドを式Ｒ_CＮＨ（Ｒ₅₇）のアミンと接触させて、式ＶＩＩ−１の保護されたアミンを生成することをさらに含む、請求項１００に記載の方法。
式ＶＩＩＩ−１の脱保護されたアミンを形成し、そして式ＶＩＩＩ−１のそのアミン及びＲ_NＣＯＺ（但し、ＺはＯＨ、Ｃｌ又はイミダゾリルである）の化合物を用いてアミドを形成することをさらに含む、請求項１０１に記載の方法。
式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₂は、
クロロ、ブロモ又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニル、
であり、但しＲ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
である）のアミノアルコール。
式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル、
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルである）の化合物。
式

（式中、Ｘ₁はクロロ、ブロモ又はイミダゾリルであるか、又は
Ｘ₁は、−ＣＨ₂−Ｒ₂（但し、Ｒ₂は、クロロ、ブロモ、又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニルであり、但し、Ｒ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）である）
であり、
Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物。
式

（式中、
Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれ、
Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物。
式

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれる）の化合物を製造する方法において、その方法が、
（１）式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり、そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の保護されたアミノ酸を、塩基の存在下にアルキル化剤でエステル化することからなる、上記方法。
式

（式中、Ｒ₁は随意的に置換されたフェニルであり、
Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が
（ａ）活性化剤及び式

の保護されたアミノ酸の混合物を形成し、
（ｂ）（ａ）の混合物を、フェニル環上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェノールと接触させる、
ことからなる、上記方法。
式

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれ；
Ｒは
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が、
（Ａ）式

の化合物を、還元剤で還元することからなる、上記方法。
還元剤がＮａＢＨ₄、ＮａＣＮＢＨ₃、又は水素と触媒である、請求項１０９に記載の方法。
還元剤が水素と触媒である、請求項１１０に記載の方法。
水素化が１気圧から約１００ｐｓｉまでの圧力で行われる、請求項１１１に記載の方法。
式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₂は、クロロ；ブロモ又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニルであり、但し、Ｒ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
であり；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が
（ａ）式

（式中、Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたベンジル、
から選ばれる）のエステルとＲ₂ＣＨ₂Ｘ²（但し、Ｒ₂は上に定義したとおりであり、そしてＸ²は−Ｂｒ又は−Ｉである）との混合物を形成し；
（ｂ）（ａ）からの混合物に、約３０より大きいｐＫ_bを有する強塩基を加え；そして
（ｃ）（ｂ）の混合物を酸性化する、
ことからなる、上記方法。
式

（式中、Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ，チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₂は、クロロ、ブロモ又は
−Ｓｉ（Ｒ₂₁）₃（但し、各々のＲ₂₁は独立して
Ｃ₁−Ｃ₅アルキル、
−Ｎ（Ｒ₂₃）（Ｒ₂₄）〔但し、Ｒ₂₃及びＲ₂₄は同じであるか又は異なり、そしてＣ₁−Ｃ₅アルキルを表し、又はこのＮＲ₂₃Ｒ₂₄はピペリジニル、ピペラジニル又はモルホリニルを表す〕又は
１、２又は３個のＣ₁−Ｃ₂アルキルで随意的に置換されたフェニルであり、但しＲ₂₁基の少なくとも１つは随意的に置換されたフェニルであることを条件とする）
であり、そして
ＰＲＯＴは窒素置換基である）の化合物の製造方法において、その方法が
（ａ）酸Ｒ₂−ＣＨ₂−ＣＯＯＨと塩基との混合物を形成し；
（ｂ）その混合物を、式

（式中、Ｒ及びＰＲＯＴは上に定義したとおりであり、そして
Ｒ₁は、
（Ｉ）１個のハロゲンで随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₄アルキル、
（ＩＩ）−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ₂、
（ＩＩＩ）１個のニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたフェニル、及び
（ＩＶ）フェニル上でニトロ、ハロゲン又はシアノで随意的に置換されたペンジル、から選ばれる）のエステルで処理し；そして
（ｃ）（ｂ）からの混合物を酸性化する；
ことからなる、上記方法。
塩基が３０又はそれ以上のｐＫ_bを有する、請求項１１４に記載の方法。
式

（式中、Ｒは
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂
（ｉｉｉ）フェニル
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；
Ｒ₂はＣｌ又はＢｒであり、そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が
式

（式中、Ｘ₁はクロロ、ブロモ又はイミダゾリルである）の化合物を、
ＬｉＣＨ₂Ｃｌ又はＬｉＣＨ₂Ｂｒと接触させることからなる、上記方法。
式

（式中、Ｘ₁はクロロ、ブロモ又はイミダゾリルであり；
Ｒは、
（Ａ）Ｃ₁−Ｃ₃アルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、チオ、−ＮＲ₁₀Ｒ₁₁（但し、Ｒ₁₀及びＲ₁₁は独立して水素又はＣ₁−Ｃ₆アルキルである）、シアノ、トリフルオロメチル及びＣ₁−Ｃ₃アルコキシから独立して選ばれた１、２又は３個の置換基で随意的に置換されたＣ₁−Ｃ₆アルキル、
（Ｂ）Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル又はＣ₂−Ｃ₆アルキニル、
（Ｃ）ハロゲン、ヒドロキシ，シアノ、（１、２又は３個のフッ素で随意的に置換された）Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、
（Ｄ）−ＮＲ₁₂Ｒ₁₃（但し各々存在する位置でのＲ₁₂及びＲ₁₃は同じであるか又は異なり、そして
（ａ）−Ｈ、
（ｂ）（ｉ）−ＯＨ、
（ｉｉ）−ＮＨ₂、
（ｉｉｉ）フェニル、
の１個で随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｃ）１、２又は３個の、独立して選ばれたハロゲンで随意的に置換された−Ｃ₁−Ｃ₈アルキル、
（ｄ）−Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル、−（Ｃ₁−Ｃ₂アルキル）−（Ｃ₃−Ｃ₈シクロアルキル）、−（Ｃ₁−Ｃ₆アルキル）−Ｏ−（Ｃ₁−Ｃ₃アルキル）、−Ｃ₂−Ｃ₆アルケニル、−Ｃ₂−Ｃ₆アルキニル、を表す）、及び
（Ｅ）−Ｃ₃−Ｃ₇シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、−ＳＯ₂ＮＲ₁₀Ｒ₁₁、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ₁₀Ｒ₁₁又は−ＳＯ₂（Ｃ₁−Ｃ₄アルキル）、
から独立して選ばれた１、２、３又は４個の基で随意的に置換されたフェニルであり；そして
ＰＲＯＴは窒素保護基である）の化合物の製造方法において、その方法が
式

の化合物を、塩化チオニル、三塩化燐、塩化オキサリル、三臭化燐、二臭化トリフェニル燐、臭化オキサリル、１，２−フェニレントリクロロホスフェート、２，４，６−トリクロロ−１，３、５−トリアジン又はカルボニルジイミダゾールと接触させることからなる、上記方法。